Ядерные сиртуины и старение иммунной системы

Пожалуйста свяжитесьoscar.xiao@wecistanche.comЧтобы получить больше информации

Абстрактный:Иммунная система претерпевает серьезные изменения с возрастом, что приводит к изменению иммунных популяций, стойкому воспалению и снижению способности обеспечивать эффективный иммунный ответ против патогенов и раковых клеток. Связанные со старением изменения в иммунной системе связаны с другими возрастными заболеваниями, что позволяет предположить, что омоложение иммунной системы может обеспечить реальный путь к улучшению общего состояния здоровья пожилых людей. Семейство белков Sir2, также называемых сиртуинами, активно участвует в гомеостазе генома, клеточном метаболизме и старении. Сиртуины являются ключевыми ответчиками на клеточный и экологический стресс, и, в случае с ядерными сиртуинами, они делают это, направляя ответы на хроматин, которые включают регуляцию экспрессии генов, репрессию ретротранспозонов, усиленную репарацию повреждений ДНК и верную сегрегацию хромосом. В иммунной системе сиртуины инструктируют клеточную дифференцировку от гемопоэтических предшественников и способствуют поляризации и активации лейкоцитов. В гемопоэтических стволовых клетках сиртуины защищают покой и стволовость, чтобы предотвратить клеточное истощение. Регуляция продукции цитокинов, которая во многих случаях требует регуляции NF-KB, является наиболее хорошо охарактеризованным механизмом, с помощью которого сиртуины контролируют врожденную иммунную реактивность. В адаптивном иммунитете сиртуины способствуют дифференцировке подмножества Т-клеток, контролируя основные регуляторы, тем самым обеспечивая оптимальный баланс реакций, зависящих от хелперных (Th) Т-клеток. Сиртуины очень важны для иммунной регуляции, но средства, с помощью которых они регулируют иммунологическое старение, изучены недостаточно. В этом обзоре представлен комплексный обзор изменений, связанных со старением иммунной системы, и их потенциальной взаимосвязи с ролью ядерных сиртуинов в иммунных клетках и общим старением организма. Учитывая антивозрастные свойства сиртуинов, понимание того, как они способствуют иммунным реакциям, имеет жизненно важное значение и может помочь нам разработать новые стратегии для улучшения иммунных функций в стареющем организме.

Ключевые слова:сиртуины; эпигенетика; старение; иммунная система; иммунное старение; воспаление

1. Введение

С возрастом неизбежно нарушаются клеточные и организменные функции.биофлавоноидыС увеличением среднего возраста общества наблюдается рост исследовательских усилий, вкладываемых в изучение молекулярных и клеточных основ старения. Конечная цель состоит в том, чтобы увеличить продолжительность жизни или продолжительность здоровья с помощью методов лечения или привычек, которые либо замедляют появление дегенеративных синдромов, либо облегчают их последствия. В 2013 г. Лопес-Отин и соавт. определил девять признаков старения млекопитающих с клеточной точки зрения. К ним относятся изменения в эпигеноме, нестабильность генома, дисфункция митохондрий и стволовых клеток и потеря протеостаза [1]. Потеря клеточной пригодности в результате прогрессивного развития этих патологических дефектов в конечном итоге ухудшает функции организма и, как ожидается, будет терапевтически целенаправленной.

Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы узнать больше

В этом контексте иммунная система в настоящее время признана важной движущей силой процесса старения. Например, специфическая делеция фактора репарации ДНК Excision Repair Cross-Complementation Group 1 (ERCC1) в гемопоэтических стволовых клетках приводит не только к большему повреждению ДНК в подтипах иммунных клеток, но также к преждевременному старению и старению организма. Кроме того, трансплантация старых спленоцитов молодым мышам достаточна для ускорения фенотипа старения, в то время как трансплантация молодых спленоцитов старым мышам снижает маркеры старения в некоторых неиммунных тканях [2].

Цистанхе может омолаживать

Несмотря на эти интригующие недавние данные, механизмы, с помощью которых старение влияет на иммунную функцию, уже давно вызывают интерес. Правильная иммунная функция во многом зависит от согласованного действия ее различных компонентов, и старение иммунных клеток наблюдается практически для всех типов иммунных клеток. Таким образом, кумулятивные нарушения физиологии иммунной системы в конечном итоге снижают ее способность реагировать как на экзогенные, так и на эндогенные повреждения [3]. Практические последствия иммуностарения включают неполный клиренс поврежденных и потенциально вредных клеток; сопутствующее увеличение маркеров старения в неиммунных органах; повышенный риск развития рака, диабета, нейродегенеративных заболеваний, аутоиммунитета и других заболеваний; плохой ответ на инфекции и вакцины[4-6]. Одним из основных проявлений врожденного иммунного старения является кинопроизводство, стойкое слабовыраженное воспаление, которое постепенно приводит, среди прочего, к истощению гемопоэтических стволовых клеток (ГСК) и Т-клеток, что ухудшает иммунную функцию.купить цистанхеКроме того, считается, что воспаление способствует возникновению возрастных заболеваний [7]. Например, повышенная реактивность микроглии (типа макрофагов в головном мозге) связана с нейротоксичностью и нейродегенеративными заболеваниями [8]. Вместе эти дефекты иммунной функции сильно подрывают физиологию организма, подчеркивая центральную роль иммуностарения в общем процессе старения.

Сиртуины представляют собой эволюционно консервативное семейство белков, обладающих ферментативной активностью NADt-зависимой деацетилазы и АДФ-рибозилтрансферазы [9]. У млекопитающих насчитывается семь сиртуинов [10], которые могут быть локализованы либо в ядре, как в случае SIRT1, SIRT6 и SIRT7, либо в митохондриях, как в случае SIRT3, SIRT4 и SIRT5.SIRT2. в основном находится в цитоплазме, но связывается с хромосомами во время митоза. Сиртуины способствуют адаптации клеток к стрессу, регулируя эпигенетику в ядре, клеточный метаболизм в митохондриях и взаимодействие между ними. Ядерные сиртуины регулируют функцию хроматина через сложные регуляторные сети гистоновых и негистоновых субстратов. В этом отношении сиртуин-зависимая регуляция эпигенетической информации тесно связана с лизиновым (K) ацетилированием (ac) гистонов H3 и H4, включая H4K16ac, H3K9ac, H3K56ac, H3, H3K18ac и H3K36ac (рис. 1). Важно отметить, что сиртуин -зависимое деацетилирование гистонов тесно связано с регуляцией метилирования гистонов (me) тех же или близлежащих остатков лизина. Например, SIRT1 управляет образованием гетерохроматина посредством деацетилирования H3K9ac и активации супрессора пестроты 3-9 гомолога 1 (SUV39H1) [11], тем самым увеличивая H3K9me3, архетипическую гетерохроматическую метку. Во время перехода G2/M SIRT2 поддерживает конденсацию хромосом путем деацетилирования H4K16ac и одновременной активации метилтрансферазы белка 7 (PR-SET7), содержащего домен PR/SET, для индукции монометилирования H4K20 (H4K20mel) [12], другой эпигенетической метки с репрессивными функциями. SIRT6 играет важную роль в замалчивании генов [13], восстановлении повреждений ДНК [14] и сегрегации хромосом [15] посредством регуляции H3K9ac, H3K56ac и H3K18ac, соответственно, а SIRT7 функционирует в замалчивании генов [16] и ретротранспозонов [17] и ДНК. восстановление повреждений [18] посредством деацетилирования H3K18ac и H3K36ac. Особо следует отметить, что в условиях клеточного стресса ауторибозилирование SIRT7 приводит к его рекрутированию на хроматин посредством взаимодействия макро-H2Al, что приводит к адаптации транскрипции генов [16]. Сиртуины представляют собой повсеместно экспрессируемые белки, играющие важную роль во многих тканях [19]. На уровне организма ядерные сиртуины играют важную роль в определении начала старения и продолжительности здоровья. SIRT1, SIRT6 и SIRT7 связаны с долголетием человека и грызунов [20-22], а мыши со сверхэкспрессией SIRT6 по всему телу или SIRT1 конкретно в головном мозге продлевают продолжительность жизни [23,24]. Соответственно, у мышей с дефицитом генов Sirt1, Sirt6 и Sirt7 развиваются прогероидоподобные синдромы [18,25,26], а у мышей с дефицитом Sirt2- повышен риск рака[12,27]. Сиртуины в высокой степени экспрессируются в иммунных клетках и играют множество ролей в продукции цитокинов, воспалении и развитии врожденных и адаптивных реакций. Здесь мы рассмотрим роль ядерных сиртуинов в иммунных клетках и обсудим их связь со старением иммунной системы.

2.ГСК

HSCs ответственны за долгосрочное образование типов клеток крови и могут быть классифицированы как долгосрочные и краткосрочные HSCs. Долгосрочные HSC (LT-HSC) представляют собой покоящуюся популяцию, которая поддерживает пожизненное образование типов клеток крови. Сначала они дифференцируются в краткосрочные HSC (ST-HSC), которые способны восстанавливать миелоидный и лимфоидный компартменты в течение нескольких недель (рис. 2). В процессе старения ГСК претерпевают существенное возрастное ухудшение. Внутренние и внешние клеточные изменения прогрессивно стареют HSCs с образованием фенотипа, который напоминает фенотип активированных молодых HSCs [28]. В стационарном состоянии молодые HSC находятся в состоянии покоя, если только не возникают проблемы с организмом, особенно инфекции, и в этом случае они резко переключают свой метаболизм, чтобы поддерживать массовое производство предшественников иммунных клеток de novo. Таким образом, увеличение частоты этих проблем с возрастом, наряду с хроническим воспалением и стрессорами организма, постепенно нарушает покой ГСК. Аномальная активность HSC в конечном итоге приводит к истощению HSC, снижению способности к регенерации и миелоидному смещению [29]. Кроме того, клональный гемопоэз помогает иерархически ослабить приспособленность иммунной системы по мере ее старения. В старых HSC дефектная репарация ДНК, кумулятивное повреждение ДНК и стресс репликации все чаще вызывают геномную нестабильность, которая может клонально наследоваться их клеточным потомством [30]. Таким образом, старение ГСК влияет на количество и качество клеток-предшественников и зрелых иммунных клеток.

Рисунок 2. Обзор онтогенеза иммунной системы и его связи с активностью ядерных сиртуинов. Гемопоэз начинается в костном мозге посредством последовательной дифференцировки гемопоэтических стволовых клеток (ГСК) в различные предшественники иммунных клеток (верхняя часть). Врожденные иммунные клетки происходят от общего миелоидного предшественника (MCP) и включают различные типы иммунных клеток, включая моноциты (Mo), макрофаги (Mϕ), эозинофилы (Eos), базофилы (Baso) и нейтрофилы (Neu) (левая нижняя часть). Общие лимфоидные предшественники (CLP) дают В-клетки в костном мозге и Т-клетки в тимусе (thy) (правая нижняя часть). Естественные клетки-киллеры (NK), несмотря на то, что они имеют лимфоидное происхождение, играют важную роль во врожденном иммунитете против опухолей и инфицированных вирусом клеток. Дендритные клетки (ДК) имеют лимфоидное и миелоидное происхождение (на этом рисунке не показаны) и находятся на стыке врожденного и адаптивного иммунитета. Значки сиртуинов обозначают роли сиртуинов, специфичные для типа клеток. ST-HSC: краткосрочный HSC; LT-HSC: гонг-термин; MPP: мультипотентный предшественник. Рисунок создан с помощью BioRender.com.

В то же время метаболическая дерегуляция, эпигенетические изменения и потеря митохондриального гомеостаза являются ключевыми признаками старения HSC [28,29]. Эти дефекты сильно взаимосвязаны, и предполагается, что сиртуины расположены на их перекрестке [29]. Действительно, SIRT1, SIRT2 и SIRT7 подавляются при старении в HSC (рис. 2 и 3), а экспрессия SIRT7 снижается в стареющих iPSC [31-33]. Кроме того, целевая гистоновая метка SIRT1 и SIRT2 H4K16ac снижается в старых HSCs [34].В нескольких исследованиях сообщается, что SIRT1 необходим для целостности HSC и для поддержания их способности к самообновлению и спецификации линии. Sirt1/HSCs повторяют несколько характеристик старых HSCs [39]. Подобно тому, что наблюдается при старении, Sirtl/HSCs избегают состояния покоя и проявляют повышенное повреждение ДНК и накопление АФК. Примечательно, что активность фактора транскрипции Forkhead Box (FOXO3), который поддерживает состояние покоя и способность к самообновлению в HSC, положительно регулируется деацетилированием SIRT1 в HSC и других типах клеток.цистанхДелеция SIRT1 у взрослых мышей делает HSC миелоидными и вызывает анемию и лимфопению. Сходным образом, некоторые гены, обычно активирующиеся в старых HSCs, обнаруживают повышенную экспрессию при делеции Sirt1. Во время старения количество ГСК парадоксальным образом увеличивается вследствие потери состояния покоя, что в конечном итоге приводит к снижению регенеративной способности ГСК. Соответственно, в отсутствие SIRT1 увеличивается частота клеток LSK (Linage-Sca-1 plus Kit plus, гетерогенная клеточная популяция, содержащая HSCs) и LT-HSCs, хотя частота ST-HSCs не изменяется [39]. Напротив, острое фармакологическое ингибирование SIRT1 с помощью сиртинола (таблица 1) в клетках LSK мышиного плода снижает частоту клеток LSK, указывая на то, что временная или хроническая потеря активности SIRTI может иметь различные последствия для биологии HSC. В клетках LSK, культивируемых ex vivo, ингибитор пан-сиртуина никотинамид (NAM) способствует дифференцировке HSC, в то время как агонист сиртуина ресвератрол поддерживает стволовость, подавляя дифференцировку HSC. Сходным образом, культивируемые in vitro клетки LSK от мышей Sirtl/ обнаруживают более низкую способность к самообновлению вследствие механизма, включающего подавление FOXO, активацию p53 и накопление ROS [35].Хотя сообщалось о подавлении SIRT1 в старых HSC, в этом отношении есть некоторые противоречивые данные, поэтому это предмет споров. Rimmele и коллеги сообщили, что у мышей экспрессия SIRT1 была выше в клетках LSK, чем в клетках всего костного мозга (BM), в то время как HSCs старых мышей экспрессировали сниженные уровни SIRT1 [39]. Напротив, Чемберс и соавт. не обнаружили возрастного снижения транскрипции SIRT1 в мышиных HSCs [32]. Исследование, проведенное Xu et al. также не выявили дифференциальной экспрессии SIRT1 в клетках LSK старых мышей. Однако они сообщили об интересном механизме, с помощью которого уровни белка SIRT1 посттранскрипционно снижаются из-за селективной аутофагической деградации белка SIRT1 [49].

Сиртуины также участвуют в сохранении целостности митохондрий в HSCs во время старения. Действительно, SIRT2 был связан с поддержанием гомеостаза HSC у старых мышей посредством подавления пиринового домена семейства NLR, содержащего инфламмасому 3 (NLRP3), мультимерный белковый комплекс, участвующий в восприятии молекулярных паттернов, связанных с повреждением и патогеном. В старых HSCs, митохондриальный стресс может запускать активацию NLRP3, а аберрантная активация инфламмасомы NLRP3, как известно, вызывает гибель клеток и функциональное снижение HSC при старении.цистанчеВ то время как молодые мыши Sirt2/мыши имеют нормальную частоту HSC с полной регенеративной способностью, частота HSC ниже у старых мышей Sirt27. Примечательно, что SIRT2 экспрессируется на сниженных уровнях в старых HSC, что связано с большей активацией воспалительных процессов NLRP3, что представляет собой вероятный механизм снижения HSC у старых Sirt2-/мышей [36].

SIRT6 не был напрямую связан с HSC в контексте старения, но известно, что он необходим для покоя и благополучия HSC. Дефицит SIRT6 приводит к прогероидному фенотипу HSC из-за эпигенетической дисрегуляции передачи сигналов Wnt. На гомеостаз HSC в значительной степени влияют лиганды Wnt и передача сигналов, которые помогают поддерживать целостность HSC [50,51]. SIRT6 взаимодействует с сигнальным транскрипционным фактором Wnt LEF1 (лимфоидный энхансер, связывающий фактор 1), который рекрутирует SIRT6 к генам-мишеням Wnt. На промоторах этих генов SIRT6 деацетилирует свою мишень H3K56ac и тем самым подавляет их экспрессию.преимущества цистанхеВ отсутствие SIRT6 гены-мишени Wnt становятся сверхэкспрессированными, что приводит к аберрантной пролиферации HSC, что в конечном итоге приводит к истощению HSC и снижению способности к самообновлению. Этот дефицитный по Sirt6 фенотип может быть обращен ингибированием передачи сигналов Wnt [37].

SIRT7 высоко экспрессируется во всей системе кроветворения [52]. Мыши с нокаутом SIRT7 проявляют прогероидный фенотип всего тела [18], а Sirt7/HSC демонстрируют несколько характеристик стареющих HSC: потерю состояния покоя, миелоидный уклон и повышенную склонность к вступлению в клеточный цикл при стимуляции цитокинами ex vivo [31]. ]. В HSCs SIRT репрессирует экспрессию нескольких генов, кодирующих митохондриальные рибосомные белки и факторы транскрипции, путем прямого взаимодействия с их промоторами зависимым от ядерного респираторного фактора 1 (NRF1) образом. В старых иммунных клетках наблюдается митохондриальная дисрегуляция, которая включает неэффективную функцию митохондрий и увеличение митохондриальной массы [38]. Митохондриальная дисфункция приводит к накоплению белков с неправильной укладкой и запускает реакцию митохондриальных развернутых белков (mtUPR), адаптивную реакцию, направленную на восстановление нарушенного митохондриального протеостаза. . Sirt7/HSCs демонстрируют повышенную митохондриальную массу и усиленную базальную экспрессию генов mtUPR, в то время как SIRT7-отсутствует. вниз (KD) клетки демонстрируют неэффективный клиренс неправильно свернутых белков. Это говорит о том, что HSC Sirt7-h подвержены конститутивному митохондриальному стрессу, который заставляет их принимать фенотип старых иммунных клеток. В старых HSC транскрипция рибосомной ДНК (рДНК) была связана с репликацией и повышенным повреждением ДНК. SIRT7 является основным регулятором транскрипции рДНК [52], действующим посредством контроля различных компонентов базального аппарата транскрипции, но может ли эта функция играть роль в протеостазе и метаболизме в старых HSCs, неизвестно.

3. Врожденный иммунитет

Врожденный иммунитет включает различные типы клеток, в том числе естественные клетки-киллеры (NK), различные популяции макрофагов, моноциты, дендритные клетки, нейтрофилы, эозинофилы и базофилы (рис. 2). Врожденные иммунные клетки происходят из гемопоэтических стволовых клеток в костном мозге и, в некоторых случаях, путем прямого самообновления [53]. Во взрослом возрасте врожденные иммунные клетки находятся в большинстве наших тканей, где они играют важную роль в реагировании на внешние угрозы и в тканевом гомеостазе. Численность, распределение и функция врожденных иммунных клеток заметно изменяются с возрастом, при этом длительная и конститутивная низкая секреция провоспалительных цитокинов является важной особенностью, способствующей процессу старения. Действительно, это состояние хронического воспаления или воспаления является типичным признаком иммуносенесценции, который активно способствует ухудшению состояния иммунных и неиммунных тканей [54]. Сиртуины регулируют функцию врожденных иммунных клеток на многих уровнях, что имеет важное значение для иммунного старения и старения организма (рис. 2). По большей части подавление сиртуинов в клетках врожденного иммунитета человека связано с провоспалительными процессами, и считается, что их избыточная экспрессия защищает ткани. Точно так же дефицит сиртуина во всем организме или миелоид-специфического сиртуина у мышей приводит к развитию различных воспалительных состояний, включая аутоиммунитет, ожирение и нейродегенерацию [55-58].

Эта статья взята из Genes 2021, 12, 1856. https://doi.org/10.3390/genes12121856 https://www.mdpi.com/journal/genes