Роль параоксоназы в нейродегенеративных заболеваниях человека. Часть 1.

Абстрактный:

В организме человека имеются биологические окислительно-восстановительные системы, способные предотвращать или смягчать повреждения, вызванные повышенным окислительным стрессом на протяжении всей жизни. Одним из них являются ферменты параоксоназа (ПОН).

Биологическое окисление — это химическая реакция, которая играет очень важную роль в нашем организме. Он помогает нам преобразовывать питательные вещества, содержащиеся в пище, в энергию и поддерживает нормальную структуру и функции организма. Однако биологическое окисление не только полезно для организма, но также тесно связано с когнитивными способностями человека.

Исследования окисления показывают, что оно также происходит в нашем мозге. Хотя окисление само по себе не является чем-то хорошим, правильное окисление играет очень важную роль в улучшении человеческой памяти и когнитивных функций. Некоторые исследования показывают, что люди с правильной оксигенацией работают лучше, чем люди с неправильной или чрезмерной оксигенацией.

Итак, как нам обеспечить правильное снабжение организма кислородом? Это не сложно. Во-первых, нам необходимо обеспечить нормальное и здоровое питание и образ жизни. Нам необходимо потреблять достаточно витаминов и минералов, избегать курения и чрезмерного употребления алкоголя. Кроме того, физические упражнения — отличный способ повысить уровень окисления. Правильная физическая активность и упражнения могут помочь нам поддерживать здоровый уровень окисления за счет увеличения использования кислорода организмом.

Короче говоря, биологическое окисление тесно связано с когнитивными способностями и памятью человека. Хотя окисление само по себе не является чем-то хорошим, правильное окисление может помочь нам улучшить память, познавательные способности и интеллект. Мы можем гарантировать, что наш организм получает достаточно кислорода с помощью здорового питания, образа жизни и правильных физических упражнений. Видно, что нам необходимо улучшить память, а цистанхе пустынный может значительно улучшить память, потому что цистанхе пустынный — это традиционное китайское лекарственное средство, обладающее множеством уникальных эффектов, одним из которых является улучшение памяти. Эффективность Cistanche Deserticola обусловлена ​​множеством содержащихся в нем активных ингредиентов, включая дубильную кислоту, полисахариды, флавоноидные гликозиды и т. д. Эти ингредиенты могут способствовать здоровью мозга различными путями.

Нажмите «Знать», чтобы улучшить кратковременную память.

Генетический кластер PON состоит из трех членов (PON1, PON2, PON3), которые имеют структурную гомологию и расположены рядом с седьмой хромосомой. Наиболее изученным ферментом является PON1, который связан с липопротеинами высокой плотности (ЛПВП), обладающими параоксоназной, арилэстеразной и лактоназной активностью.

Благодаря этим характеристикам фермент PON1 связан с развитием нейродегенеративных заболеваний. Здесь мы обновляем знания об ассоциации ферментов PON и их полиморфизмах с развитием рассеянного склероза (РС), амиотрофического латерального склероза (АЛС), болезни Альцгеймера (БА) и болезни Паркинсона (БП).

Ключевые слова: параоксоназы; окислительный стресс; рассеянный склероз; боковой амиотрофический склероз; Болезнь Альцгеймера; Болезнь Паркинсона.

1. Введение

За прошедшие годы биотехнологические изменения и достижения гарантировали населению значительное увеличение продолжительности жизни, что не обязательно влечет за собой повышение качества жизни и/или здоровую старость.

Организм человека представляет собой сложный организм, в котором поддерживается баланс важнейших биохимических и физиологических функций. Когда этот баланс нарушается, организм человека пытается восстановить гомеостаз. Однако в определенных ситуациях это невозможно, и наблюдается биологическая характеристика повреждения ткани, сопровождающаяся потерей функции и гибелью клеток. Подобные явления могут произойти в любой части человеческого тела: кожной, скелетной, мышечной, сердечно-сосудистой, дыхательной, пищеварительной, мочевой, половой и нервной системах.

Когда в нервной системе наблюдаются непоправимые повреждения, устанавливается процесс нейродегенерации. Признаки и симптомы заметны в краткосрочной или долгосрочной перспективе, в зависимости от участка центральной нервной системы (ЦНС), где началось повреждение. Старение считается фактором риска возникновения дегенеративного процесса. Например, в настоящее время около 50 миллионов человек живут с деменцией, и ожидается, что к 2050 году это число утроится (примерно 152 миллиона человек) [1,2]. Этиология ряда нейродегенеративных заболеваний до сих пор неясна, поскольку они являются многофакторными. [3,4].

Во-первых, существуют разные нейродегенеративные заболевания, поскольку ЦНС состоит из разных популяций клеток, расположенных в разных областях, с высокоспециализированными и уникальными функциями. Однако некоторые факторы риска являются общими для этих заболеваний, например, воздействие определенных токсинов; наличие определенных полиморфизмов; изменения метаболизма холестерина; снижение антиоксидантной активности и усиление окислительного стресса.

Все эти факторы в совокупности способствуют потере функции и гибели нервных клеток [5–8]. Необходим транспорт человеческого холестеринового комплекса и совместная интеграция липопротеинов, ферментов и аполипопротеинов (Апо), рисунок 1. Свободный холестерин легко окисляется активными формами кислорода (АФК), что приводит к образованию группы соединений, называемых оксистеринами.

Оксистерины участвуют в нескольких патофизиологических процессах, таких как устойчивость к лекарствам, дифференцировка стволовых клеток, пролиферация клеток и смерть [9–16]. Они также являются индукторами нейровоспаления и играют роль в нейродегенеративных заболеваниях [17,18].

Другим фактором, связанным с нейродегенеративными заболеваниями, является усиление окислительного стресса в ЦНС. Окислительные процессы клеточного метаболизма приводят к образованию активных форм кислорода или азота (РНС) вследствие частичного восстановления молекулярного кислорода (О2) как свободными электронами, так и радикалами [19,20].

Первичными продуктами АФК, образующимися после частичного восстановления O2, являются синглетный кислород (1O2), O2•- и H2O2, тогда как последующие реакции приводят к образованию гидроксильного радикала (OH•) и хлорноватистой кислоты (HOCl) [19,20]. АФК и свободные радикалы вызывают прогрессирующее повреждение макромолекул, таких как ДНК, липиды, углеводы и белки [21,22]. Повышенные АФК мешают передаче сигналов в клетках, что приводит к ряду метаболических изменений, включая изменение проницаемости и текучести фосфолипидных мембран. Кроме того, нарушается активный и пассивный транспорт соединений и субстратов через мембранные клетки [21,22].

В организме человека имеется множество ферментных систем для защиты от генотоксического повреждения, таких как цитохром P450, а также прямо или косвенно через улавливание свободных радикалов, таких как параоксоназа (PON) [21]. Параоксоназы защищают ЛПВП и ЛПНП от окислительного стресса, удаляя АФК, образующиеся в результате метаболизма [23]. Здесь мы представляем основные доказательства, описанные у людей, связывающие ферменты параоксоназы с некоторыми из наиболее частых нейродегенеративных заболеваний, обсуждая возможные механизмы действия.

2. Семейство параоксоназ.

Семейство параоксоназ состоит из трех ферментов: параоксоназа 1 (PON1), параоксоназа 2 (PON2) и параоксоназа 3 (PON3), каждый из которых обладает антиоксидантной и гидролазной активностью. Хотя ферменты PON широко распространены в организме человека, эти ферменты в основном синтезируются. в печени. Они присутствуют в различных тканях и в основном связаны с клеточными мембранами и некоторыми липопротеинами, хотя в крови обнаружен свободный фермент.

Исторически параоксоназа получила свое название из-за ее способности гидролизовать параоксон, соединение класса фосфорорганических инсектицидов, до метаболита п-нитрофенола [24]. In vivo параоксон, наиболее токсичная форма, представляет собой окисленный продукт биотрансформации паратиона [24]. .

Семейство PON может метаболизировать другие соединения, такие как плюкуронидные препараты, лактоновые соединения, арильные эфиры, ароматические карбоновые кислоты и ненасыщенные алифатические эфиры, циклический карбонат, нервно-паралитические газы и некоторые классы карбаматных инсектицидов. Рисунок 2. Кроме того, PON инактивирует производные липоксидации низко- липопротеины плотности (ЛПНП) [25–27].

2.1. Параоксоназа 1 (PON1)

Параоксоназа 1 представляет собой кальций-зависимый гликопротеин, состоящий из 354 аминокислот, с молекулярной массой 43-47 кДа. У человека PON1 кодируется седьмой хромосомой (7q213–221), синтезируется в основном в печени и в небольших количествах в тонком кишечнике и почках [30,31]. PON1 был впервые идентифицирован у млекопитающих в 1950-х годах [32]. Он обнаружен и у других животных, хотя его активность снижена [32–35].

PON1 закреплен во фракции HDL3 липопротеинов высокой плотности (HDL) плазмы [36]. Эстеразная активность PON1 включает активность лактоназы, гомоцистеин-тиолактона (HTase) и арилэстеразы (AREase) [36].

Связывание PON1 с ЛПВП в кровотоке сохраняет стабильность активности всех ферментов PON1, рисунок 3. Хотя большая часть циркулирующего PON1 находится в ЛПВП, его также можно обнаружить в липопротеинах очень низкой плотности (ЛПОНП) и постпрандиальных хиломикронах [37]. PON1 может передаваться от ЛПВП к ЛПОНП и к циркулирующим клеткам, таким как эндотелиальные клетки и макрофаги, которые контактируют с ЛПВП [31].

Этот фермент сохраняет свою сигнальную последовательность на конце N, которая представляет собой гидрофобную часть, которая связывает фермент с ЛПВП. Фермент имеет два сайта связывания кальция: один отвечает за стабильность фермента, а другой необходим для ферментативной гидролитической активности. Селективная химическая модификация остатков аспарагиновой кислоты (D) и глутаминовой кислоты (E) карбодиимидами предотвращает связывание Ca2+ и инактивирует PON1 человека. Он имеет три остаточных цистеина в позициях 353, 42 и 284.

Первый и второй из этих остатков образуют дисульфидный мостик через цистеин 284, участвуют в ориентации PON1 или связывают его с его субстратом (6) и, по-видимому, необходимы для защитного эффекта PON1 против окисления ЛПНП [31,32,38].

PON1 обладает атеропротекторными и противовоспалительными свойствами [39]. PON1 ингибирует образование окисленных ЛПНП посредством гидролиза лактонного кольца в молекуле тиолактона гомоцистеина (HTL). Он также может разрушать некоторые окисленные липиды [39]. Действительно, PON1 модулирует метаболизм RNS, стимулирует выработку оксида азота и уменьшает образование пенистых клеток макрофагов [39].

Активность арилэстеразы и лактоназы PON1 способствует поддержанию физиологических функций ЛПВП как в клетках, так и в тканях. Изменения активности PON1 и функции ЛПВП были связаны с физиологическими состояниями, такими как беременность и старение, а также с патофизиологическими состояниями, такими как атеросклероз, диабет, цереброваскулярные и нейродегенеративные заболевания, перегрузка железом, заболевания почек, метаболизм лекарств и детоксикация фосфорорганических соединений [25,40]. –43].

Диета, богатая фруктами и овощами, оливковыми маслами, полифенолами и флавоноидами, такими как кверцетин, повышает активность фермента PON1, способствуя снижению окислительного стресса в процессе дегенерации [44–49].

2.3. Параоксоназа 3

PON3 представляет собой фермент-антиоксидант гидролазу с молекулярной массой примерно 40- кДа, синтезируемый в печени. В плазме PON3 связан с ЛПВП и аполипопротеином-AI и обладает сильными антиоксидантными свойствами, но его концентрация примерно на два порядка меньше, чем у PON1 [63].

PON3 также экспрессируется на низких уровнях в почках [32]. PON3 был последним ферментом в генетическом кластере семейства параоксоназ, который был описан. В настоящее время очень мало известно о его функции и физиологических характеристиках у человека. Ферменты PON3 и PON1 имеют некоторое сходство по структуре и гидролазной активности. Что касается структуры, оба фермента имеют три высококонсервативных остатка цистеина (Cys) в положениях -41; -283 и -351 в белковой цепи [64]. Что касается активности фермента, PON3 может быстро гидролизовать сложные эфиры циклических карбонатов и лактоны, в основном такие лекарства, как лактоны астатина.

Арилэстеразная активность PON3 практически не обнаруживается по сравнению с PON1 [65]. PON3 участвует в гомеостазе тканей против окислительного стресса таким же образом, как и параоксоназы-1 и -2. Действительно, in vitro PON3 гидролизует некоторые продукты, полученные в результате процесса окисления, такие как как окисленные фосфолипиды, так и (гидро)пероксиды липидов в oxLDL, подавляя каскад распространения окисления в других липидах и фосфолипидах [66].

Действительно, предыдущие исследования показали, что снижение концентрации PON3 связано с ишемической болезнью сердца, ожирением и хроническими заболеваниями печени [67–69]. Кроме того, в частицах ЛПВП от пациентов с системной красной волчанкой и диабетом первого типа наблюдалось истощение содержания PON3, что связано с субклиническим атеросклерозом [70].

Более того, недавние исследования описали повышенную экспрессию PON3 в различных типах опухолевых клеток [56,71]. В настоящее время в промоторной области гена PON3 описано шесть SNP: C-567T, A{{5} }G, C-746T, G-4105A, T-4970G и A-4984G. Эти полиморфизмы практически не влияют на концентрацию PON3 [66].

3. Нейродегенеративные заболевания.

Мозг здорового человека насчитывает около 100 миллиардов нейронов, которые связаны между собой биохимическими механизмами, называемыми синапсами. Таким образом, посредством нейронных цепей мозга создается клеточная база воспоминаний, мыслей, ощущений, эмоций, движений и навыков. Когда в нише головного мозга происходят необратимые изменения, начинается процесс нейродегенерации, приводящий к различным типам нейродегенеративных заболеваний, рисунок 4.

Этот процесс может быть связан с изменениями в нейронах и глиальных клетках, а также с метаболическими изменениями или системными заболеваниями, которые изменяют проницаемость гематоэнцефалического барьера (ГЭБ) и могут изменять когнитивные функции [72,73]. Таким образом, мозг окружающая среда становится восприимчивой к патологическим изменениям, сопровождающимся потерей функции клеток, их гибелью, усилением нейровоспаления, окислительным стрессом и перекисным окислением липидов. В совокупности эти факторы влияют как на биохимические, так и на физиологические свойства миелиновой оболочки [74]. Образование миелина в ЦНС происходит в результате вовлечения плазматической мембраны макроглии вокруг аксона.

Структурный состав мозга состоит из белков (около 15–30 %) и липидов (70–85 %): холестерина (преимущественно неэтерифицированного), фосфолипидов и гликолипидов в соотношении 2:2:1. Кроме того, в мозге содержится около 20–30% общего холестерина в организме [74,75]. Обмен холестерина между центральной нервной системой и кровообращением сильно ограничен; это помогает избежать повреждения тканей и травм [75–77]. Связь между холестерином и нейродегенеративными заболеваниями имеет давнюю историю [78]. Изменения липидного обмена в головном мозге связаны с агрегацией белков и началом образования сенильных бляшек [79].

Кроме того, в нескольких недавних исследованиях содержание холестерина и изменения в гене Аро-Е были связаны с факторами риска ухудшения когнитивных функций и развития деменции [80,81]. Более того, генотип Apo-Eε4 связан с агрегацией белков -амилоида и тау, которые связаны с развитием деменции [82–85].

Интересно, что Торвальдссон и др. [86] наблюдал нелинейную связь между концентрацией общего холестерина (низкими и высокими значениями) и ухудшением когнитивных функций. Кроме того, общий уровень холестерина со временем снижается и связан со скоростью снижения когнитивных функций. С другой стороны, Беннетт и др. [87] не обнаружили связи между общим холестерином и его фракциями, а также триглицеридами плазмы с амилоидной нагрузкой в ​​пожилом возрасте. Однако возможно, что изменения липидного обмена могут происходить в ЦНС без выявления изменений в кровообращении.

Дополнительная информация: 1950477648.