Роль параоксоназы в нейродегенеративных заболеваниях человека. Часть 2.

Аполипопротеины связаны с нейродегенеративными заболеваниями, таблица 1. Низкая активность PON1 также связана с несколькими нейродегенеративными заболеваниями, а также с изменениями липидов и процессами демиелинизации (на животной модели) [38,40,88,89].

В последние годы все больше научных исследований обнаруживает, что с нашей памятью тесно связан особый белок человеческого организма — аполипопротеин. Аполипопротеин – это белок, естественным образом вырабатываемый организмом человека. Его основная функция — помочь организму транспортировать липидные вещества, такие как жирные кислоты и холестерин, к различным органам тела. Однако в то же время аполипопротеины также играют важную роль в нервной системе человека.

В мозге человека аполипопротеины в основном обнаруживаются в клеточных мембранах, синапсах и глиальных клетках. Именно в этих местах в человеческом мозгу передается важная информация и формируются воспоминания. Поэтому исследователи начали задаваться вопросом, могут ли аполипопротеины повлиять на человеческую память.

После серии экспериментов и наблюдений ученые обнаружили, что аполипопротеин не только существует в человеческом мозге, но и может влиять на человеческую память. В ходе исследования пожилых людей исследователи обнаружили, что люди с более высоким уровнем аполипопротеинов в крови имели лучшую память и когнитивные способности по сравнению с их возрастом. Аналогичным образом, другие исследования показали, что физические упражнения, хороший сон и здоровое питание могут повысить уровень аполипопротеинов в организме, тем самым оказывая положительное влияние на память.

Кроме того, некоторые исследования показали, что инъекции аполипопротеинов или модуляция их уровня могут привести к положительным когнитивным эффектам. Это говорит о том, что увеличение количества аполипопротеинов может быть очень безопасным и эффективным способом улучшить память и когнитивные способности людей.

Таким образом, аполипопротеины тесно связаны с человеческой памятью. Мы считаем, что благодаря постоянному развитию научных технологий и медицины, в будущем будет проводиться больше научных исследований, которые изучат эту область и принесут нам лучшее здоровье и жизнь. «Живи, пока не состаришься, и учись, пока не состаришься». Мы должны начать с этого момента, уделяя внимание, исследуя и изучая больше знаний, связанных с нашим телом и здоровьем, чтобы сделать нашу жизнь здоровее и лучше. Видно, что нам необходимо улучшить память, а Cistanche Deserticola может значительно улучшить память, поскольку Cistanche Deserticola обладает антиоксидантным, противовоспалительным и омолаживающим действием, что может помочь уменьшить окислительные и воспалительные реакции в мозге, тем самым защищая здоровье нервной системы. Кроме того, Cistanche Deserticola может также способствовать росту и восстановлению нервных клеток, тем самым улучшая связь и функцию нейронных сетей. Эти эффекты могут помочь улучшить память, скорость обучения и мышления, а также предотвратить развитие когнитивной дисфункции и нейродегенеративных заболеваний.

Нажмите «Знайте добавки для улучшения памяти»

Здесь мы рассматриваем исследования на людях связи между PON1 и четырьмя нейродегенеративными заболеваниями: рассеянным склерозом, боковым амиотрофическим склерозом, болезнью Альцгеймера и болезнью Паркинсона.

3.1. Рассеянный склероз

Рассеянный склероз (РС) характеризуется как хроническое воспалительное аутоиммуннейродегенеративное заболевание, вызывающее демиелинизацию аксонов ЦНС и нарушение способности выполнять движения. Прогрессирование заболевания происходит медленно, а выживаемость пациентов с рассеянным склерозом длительна.

Около двух миллионов человек во всем мире страдают рассеянным склерозом [117]. Рассеянный склероз представляет собой гетерогенное заболевание, которое включает несколько иммуноопосредованных метаболических путей, связанных с генетическими, эпигенетическими факторами и факторами окружающей среды. Мозжечок – это часть мозга, в которой происходят патологические изменения вследствие рассеянного склероза. Однако симптоматические изменения трудно обнаружить на ранней стадии рассеянного склероза. Выраженные симптомы рассеянного склероза начинаются при прогрессировании процесса нейродегенерации, связанного с чрезмерным воспалением в ЦНС [118–121]. Процесс нейродегенерации характеризуется патологическим наличием очаговых участков демиелинизации или бляшек.

В пораженной области ГЭБ разрушается, обеспечивая инфильтрацию клеток, главным образом В-лимфоцитов, клеток моноцитарной фагоцитарной системы и дендритных клеток. Затем эти клетки активируют сигнальные каскады, индуцирующие дифференцировку Т-лимфоцитов памяти в провоспалительные вспомогательные Т-лимфоциты, главным образом в клетки Т-хелпер 1 и Т-хелпер 17. За этим следует интенсивный воспалительный процесс с увеличением эффекторных клеток в паренхиме ЦНС, связанных с увеличение количества медиаторов воспаления, рекрутирование лейкоцитов и повышенная экспрессия молекул эндотелиальной адгезии.

Провоспалительная стимуляция клеток микроглии приводит к разрушению миелиновой оболочки нейронов, присутствующих в белом и сером веществе, что связано с изменениями липидного обмена ЦНС [120, 122–127]. Связь между окислительным повреждением и активностью PON1 была впервые оценена при рассеянном склерозе Ferretti et al. [128]. Авторы наблюдали связь между повышенным уровнем гидропероксидов эфиров холестерина (CE-OOH), продукта окисления липопротеинсодержащего холестерина, и снижением активности параоксоназы в плазме у 24 человек с рассеянным склерозом.

Действительно, Ямроз-Вишневска и др. [129] наблюдали, что активность PON1 была значительно ниже у пациентов с рецидивирующим ремиттирующим рассеянным склерозом (РРС) при рецидиве по сравнению с другими типами РС (пациенты с RRMS в стадии ремиссии и прогрессирующие пациенты с RRMS), и что у пациентов с рассеянным склерозом наблюдалась гиперхолестеринемия. Мохтадериет др. [130] показали, что сывороточная параоксоназная и арилэстеразная активность PON1 не различалась между пациентами с рецидивирующим RRMS и здоровыми людьми, а также не было различий в распределении SNP Q192R.

 Нажмите «Узнай 10 способов улучшить память»

Окислительный стресс способствует патогенезу рассеянного склероза и связан с повышенной демиелинизацией двигательных нейронов [131–133]. У пациентов с RRMS наблюдалось, что сывороточная активность PON1 и общий антиоксидантный статус были низкими, тогда как общий оксидантный статус был высоким [134].Palavra et al. [135] оценили наличие сердечно-сосудистых факторов риска у 30 лиц с РРС с клинической активностью заболевания (оценивали по расширенной шкале статуса инвалидности (EDSS)). У лиц с RRMS наблюдалось повышение уровня триглицеридов в сыворотке крови, соотношения ох-ЛПНП и ох-ЛПНП/ЛПНП, а также снижение уровня ЛПВП.

Концентрация ox-LDL коррелировала с EDSS и фактором роста эндотелия сосудов (VEGF). Активность PON1 не изменилась и не была связана с каким-либо липидным маркером [135]. Гомоцистеинхиолактон (HTL) представляет собой циклический тиоэфир гомоцистеина (Hcy). HTL спонтанно реагирует с остатками белка лизина, модифицируя физиологические и структурные функции белков. PON1 может гидролизовать лактонное кольцо тиолактона гомоцистеина до тиоэфира гомоцистеина [8,36]. Ямроз-Вишневска и др. [136] оценили уровень плазменного Hcy, HTL и аутоантител к N-гомоцистеиновым белкам, а также активность PON1 у 61 пациента с рассеянным склерозом в фазе вспышки-ремиссии (n=25) и вторично-прогрессивном типе (n {{13}) }).

Результаты сравнивались со здоровой группой из 44 человек. Уровень гомоцистеина был выше в обеих группах с РС. Концентрация HTL имела тенденцию к повышению у пациентов со вспышкой-ремиссией. Однако титр анти-N-гомоцистеиновых антител был одинаковым среди групп. Активность PON1 была ниже у больных вторично-прогрессирующим рассеянным склерозом по сравнению с другими группами. Кладрибин — это аналог пурина, используемый для лечения рецидивирующей формы рассеянного склероза. Лечение кладрибином уменьшает количество В- и Т-лимфоцитов, особенно Т-CD4 + и Т-CD8 +, уменьшая воспаление и инфильтрация лимфоидными клетками в ЦНС [137].

Ямроз-Вишневска и др. [138] показали, что лечение подкожным кладрибином не изменяло ни одной из активностей PON1 (параоксоназы, арилэстеразы и лактоназы) даже при снижении уровня Hcy [139]. В небольшом исследовании с участием 27 человек с рассеянным склерозом, получавших изокалориканд на кетогенной средиземноморской диете в течение 4 месяцев наблюдалось увеличение активности PON1 [140].

Кроме того, в обсервационном исследовании (n=57) было продемонстрировано, что потребление питательных веществ пациентами с рассеянным склерозом имеет неравновесие макронутриентов, что способствует абдоминальному ожирению, связанному с повышенной концентрацией провоспалительного интерлейкина 6 [141]. Активность PON1 была снижена, но это не коррелировало с высокими провоспалительными показателями [141]. Sidoti et al. [142] исследовали связь полиморфизмов ферментов PON1 (Q192R и L55M) и глиоксалазы I (GI) (GI A111E) с восприимчивостью к РС у 209 лиц с РРРС в паре с 213 клинически здоровыми людьми. Частота гетерозиготного генотипа LM (SNP L55M PON1) была высокой (около 50%) у лиц с RRMS [142].

Более того, наличие гомозиготного генотипа ММ (SNP L55M PON1) приводило к повышению риска РС примерно в 2,8 раза. Ассоциация между полиморфизмами L55M и A11E показала, что Glo1EE/PON1 55MM и Glo1AE/PON1 55LM могут способствовать восприимчивости к рассеянному склерозу промежуточного и высокого риска в итальянской популяции [142].

Однако исследование, проведенное среди испанской европеоидной популяции, состоящей из 228 человек с рассеянным склерозом и 220 здоровых людей из контрольной группы, не выявило различий в частотном распределении генотипов PON1 (Q192R и L55M) [143]. Аллели PON1-55Land PON1-192R не были связаны с риском развития рассеянного склероза [143]. Кроме того, не наблюдалось различий в частоте L55M, Q192R и A-162G в полиморфизмах гена PON1 и C311S гена PON2 в польской популяции с рассеянным склерозом [144].

3.2. Боковой амиотрофический склероз

Боковой амиотрофический склероз (БАС) — нейродегенеративное заболевание с одним из наихудших медицинских прогнозов из-за дегенерации, потери функции и гибели мотонейронов, присутствующих в коре головного мозга, стволе головного мозга и спинном мозге, которые контролируют движения произвольных мышц. . Прогрессирующая потеря нейронов приводит к изнурительной двигательной слабости и усилению паралича. [145–147].

Время выживания очень короткое, около 2–5 лет после появления двигательных симптомов. В настоящее время БАС в зависимости от этиологии разделяют на две формы: семейную и спорадическую. Семейная форма характеризуется аутосомно-доминантной мутацией гена, кодирующего антиоксидантный фермент СОД1; данное изменение присутствует примерно в 20% случаев диагностированного БАС в мире.

У этих пациентов наблюдается значительное усиление окислительного стресса. Однако причина развития спорадического БАС остается неизвестной [145–147]. Хотя некоторые исследования указывают в качестве факторов риска спорадического БАС воздействие пестицидов на сельскохозяйственные культуры и в сельскую среду; профессиональное воздействие тяжелых металлов, таких как кадмий и токсичные продукты, курение и др., до сих пор нет убедительных доказательств того, какой фактор риска является решающим для развития АСЛ [22,147–151].

Возможно, что сочетание множества факторов, мутаций, эпигенетических изменений и полиморфизмов может привести к ухудшению состояния мотонейронов и дисфункции астроцитов. Действительно, окислительный стресс в ЦНС играет центральную роль в патофизиологии БАС [22,147–150]. Ассоциация полиморфизмов PON1 и развитие БАС началась после наблюдения высокой заболеваемости спорадическим БАС у молодых ветеранов войны в Персидском заливе [152]. .

Фактически, во время войны в Персидском заливе ветераны подвергались воздействию фосфорорганических пестицидов, нервно-паралитических агентов, репеллента от насекомых ДЭТА (N, N'-диэтил-3-метилбензамид) и пиридостигмина. Все эти факторы способствуют увеличению хронических заболеваний [153]. Кроме того, частота R-аллеля (QR или RR) полиморфизма Q192R PON1 оказалась выше у ветеранов, имевших клинические симптомы, связанные с психоневрологической дисфункцией. Таким образом, низкая активность арилэстеразы PON1 типа Q у ветеранов коррелировала с выраженной острой токсичностью после приема пиридостигмина [154].

Тип Q представляет собой аллозим POase-AREase, который легко гидролизует оксонные соединения [154]. Кроме того, полиморфизм Q192R PON1 был изучен у 116 пациентов со спорадическим БАЛС, соответствующего полу, с 437 здоровыми характеристиками. Более высокая частота аллеля R наблюдалась у пациентов со спорадическим БАС; риск развития спорадического БАС был в 1,8 раза выше у лиц с аллелем R. Однако никакой связи между SNP Q192R и другими клиническими переменными БАС не наблюдалось [155]. АЛС представляет собой многофакторное заболевание, характеризующееся дисфункцией церебральных клеток и митохондриальными изменениями.

Это связано с прогрессирующим увеличением нейровоспаления, генерализованным окислительным стрессом и метаболическими изменениями [156,157]. Саид и др. [158] показали существенную связь между полиморфизмами, присутствующими в гене PON, и БАС. Авторы выявили высокую неравновесность по сцеплению в генах PON2 и PON3, а также наличие полиморфизма rs10487132 (INS2 + 3651A > G). в PON3 и rs11981433(T > C/G) в PON2. Аллель G PON3 (INS2 + 3651A > G) ассоциировался со спорадическим БАЛС среди потомков одной семьи [158].

Аллель C полиморфизма C311S PON2 и Раллель полиморфизма Q192R PON1 были связаны со спорадическим БАС. Наличие гаплотипа RC связано с развитием БАС [155]. Кроме того, экспрессия информационной РНК гена PON2 была снижена в тканях спинного мозга и туловища пациентов с БАС, а PON1 не обнаруживалась [159].Morahan et al. [160] исследовали взаимодействие гена и окружающей среды между семью полиморфизмами PON1 у 143 пациентов со спорадическим БАС в паре со 143 контрольными группами.

В данном исследовании оценивались полиморфизмы, кодирующие PON1 L55M, Q192R и I102V, а также полиморфизмы промоторной области, которые могут изменять экспрессию PON1: C909G, G-832A, G-162A, и С-108Т. Интересно, что анализ авторов показал, что воздействие пестицидов создает риск развития БАС. Однако, когда воздействие присутствовало в дополнение к аллелю восприимчивости, вероятность заболевания увеличивалась примерно в два раза для SNP G-832A, G-162A и C-108T, и в низких дозах пестицидов SNP: G-162A.

С другой стороны, Q192R представлял более высокий риск развития БАС только у лиц, подвергшихся воздействию высоких доз гербицидов или пестицидов, связанных с аллелем R. Важно отметить, что это исследование обнаружило связь между аллелем и восприимчивостью к БАС. Взаимодействия между генотипом и/или гаплотипом при спорадическом БАС не наблюдалось. В этом исследовании SNP L55M не был связан с вероятностью развития БАС [160].

Вызывает споры то, что в ирландской популяции была обнаружена связь между SNP L55MPON1 (55M) и PON3 (INS2 + 3651 G) со спорадическим БАС [161]. Более того, Diekstraet al., [162] оценили связь между сельской и городской средой с SNPL55M PON1 у 98 человек с БАС [162]. Они наблюдали связь между средой воздействия и SNP L55M. У жителей сельской местности с БАС наблюдалась более высокая частота аллеля М и более низкая выживаемость по сравнению с жителями городской местности [162].

Кроме того, Уиллс и др. [163] наблюдали высокую частоту аллеля R (Q192R) у лиц с БАС. Однако не было обнаружено различий в уровнях белка PON1 или активности параоксоназы, арилэстеразы или диазоксоназы, а скорость гидролиза фосфорорганических соединений не влияла на выживаемость пациентов с БАС. Ландерс и др. [164] описали полиморфизмы rs987539 (C > T) в гене PON2 и rs2074351 (G > A) в гене PON1, ассоциированные со спорадическим БАС. Кроме того, авторы выявили наличие последовательности гаплотипа GACGT в полиморфизмах (rs854565 (A > C/G/T), rs2299261 (A > G), rs705381 (T > C), rs705382 (C > A/G) и rs4141217. (C > T)) представляют риск развития спорадического БАЛС [164].

Валдманис и др. [165] провели исследование в трех разных странах (Франция, Канада и Швеция), чтобы проверить связь кластера генов PON с AAnS. В C-концевой части PON2 был обнаружен SNP-гаплотип, включающий изменение аминокислот PON2 C311S во французской и канадской популяциях, а также в других объединенных популяциях.

Казуистическая стратификация показала, что это изменение является значимым фактором риска развития БАС независимо от национальности пациента [165]. Кроме того, наблюдалось семь мутаций, обнаруженных в гене PON у пациентов с семейным и спорадическим БАС [166]. Однако в итальянской популяции SNP L55M, Q192R в PON1 и C311S в PON2, как генотип, так и гаплотип, не были связаны с БАС. [167].

Кроме того, в исследовании в кластере генов PON присутствовало девять полиморфизмов: Q192R; Л55М; C-162T;rs705382(C > A/G); rs854548(A > C/G/T) и rs757158 (C > T) в гене PON1, rs7493(G > C) и rs11981433 (T > C, G) в гене PON2 и INS2+3651A > G в Ген PON3, в китайской популяции не было обнаружено связи между этими SNP и спорадическими БАЛС [168].

Аналогичные результаты наблюдались в голландской популяции [169]. Однако два метаанализа [170,171], один из которых был стратифицирован для европейской популяции [171], не подтвердили связь между SNP (PON1 Q192R), (PON1 L55M), (INS2+3651A > G(PON3) ) и БАС. Эти результаты подтверждают необходимость более масштабных и надежных исследований, а также связи генетических детерминант и их взаимодействия с окружающей средой в восприимчивости к БАС [172,173].

Недавно Верде и др. [174] описали, что SNP Q192R PON1 может действовать как модификатор спорадического фенотипа БАС. Лица, имевшие гомозиготный генотип RR и гетерозиготный GQ, имели более низкую выживаемость по сравнению с гомозиготным генотипом QQ. Более того, аллель R был связан с бульбарным началом.

3.3. Болезнь Альцгеймера

Деменция характеризуется прогрессирующим снижением когнитивных функций. Среди деменций, диагностированных у пожилых людей, около 80% соответствуют болезни Альцгеймера (БА).

У лиц с диагнозом БА наблюдаются изменения в гиппокампе и корковых структурах с нарушением регуляции холинергической системы ЦНС [175–177]. В настоящее время выделяют две формы АД: Семейную форму с ранним началом (<65 years) and the form of late-onset, or sporadic. The definitive diagnosis of AD is performed in post-mortem histological examinations [178,179]. In histopathological analysis, the presence of amyloid plaques in the extracellular region and/or throughout the brain tissue is observed due to deposition and aggregation of the β-myeloid peptide (Aβ) (Aβ1–40 and Aβ1–42) [180,181]. 

Во внутриклеточной среде нейронов происходит отложение нейрофибриллярных клубков (NFT) вследствие неправильного сворачивания и гиперфосфорилирования белка Тау [180–182]. Увеличение сенильных бляшек нарушает синаптический сигнал и нейрон-нейронную связь. Клубки тау блокируют транспорт питательных веществ, а также изменяют внутриклеточную передачу сигналов. Оба процесса приводят к потере функции клеток с последующей гибелью нейронов [180–183].

Около 1% диагностированных случаев БА связаны с генетическими мутациями. Таким образом, наиболее частые мутации связаны с геном белка-предшественника амилоида (APP) и генами белков пресенилина 1 и пресенилина 2.

У лиц с мутациями в любом из этих трех генов симптомы болезни Альцгеймера, скорее всего, разовьются до 65 лет. Кроме того, изоформы гена Аро-Е (ε2, ε3 и ε4) связаны с заболеванием, главным образом, с изоформами ε4 [184–187]. Сердечно-сосудистые заболевания и изменения липидного обмена являются предикторами развития болезни Альцгеймера. Связь между ферментом PON1 и развитием БА была описана в конце 1990-х годов [188,189]. Кроме того, было показано, что лечение статинами улучшает когнитивные функции у пациентов с БА [190–193].

Параоксоназы -1 и -2 экспрессируются в лобной коре человека [194]. Уровни мРНК PON2 регулируются положительно при БА по сравнению с контрольной группой без деменции [194]. Кроме того, между SNP PON1 Q192R и L55M и аполипопротеином E (Apo-E) наблюдался синергизм в отношении предрасположенности к БА, а также сосудистой деменции (СД) [195].

Описана интерактивная ассоциация между наличием аллели S (SNP C311S PON2) и аллели ε4 аполипопротеина-E при AD и VD [196]. Однако существуют расхождения между исследованиями, связывающими этот SNP с деменцией [197]. В китайской популяции с AD частота аллеля C PON2 была выше, и не было ассоциации с аллелем Apo-Eε4 аполипопротеина-E [198].

For more information:1950477648nn@gmail.com