Роль параоксоназы в нейродегенеративных заболеваниях человека. Часть 3.

Кластер генов PON является высокополиморфным и может иметь широкую вариабельность и различную частоту между этническими группами, а также при различных заболеваниях. Полиморфизм Q192R был дискриминирующим фактором между AD и VD; однако не было различий в генотипическом распределении между группами [199].

Взаимосвязь между кластером генов PON и памятью была в центре внимания научных исследований. Исследования показывают, что существует неразрывная связь между кластером генов PON и памятью. Кластер генов PON — это группа генов со схожими биохимическими функциями, которые могут влиять на физиологические и биохимические процессы организма человека, включая обмен веществ, антиоксиданты, иммунитет и нейропротекцию.

Недавнее исследование показало, что один из членов кластера генов PON, ген PON1, тесно связан с памятью. Это исследование доказывает, что дефекты белка PON1, вызванные мутациями гена PON1, значительно снижают использование кислорода мозгом, тем самым приводя к снижению когнитивных функций. Другие исследования также показали, что ген PON2 связан с когнитивными способностями мозга и уровнем интеллекта.

Результаты этих исследований дают нам более глубокое понимание того, что мы должны сосредоточиться не только на здоровье нашего тела, но и на здоровье нашего мозга. Поддержание здоровой функции кластера генов PON является одним из важных факторов поддержания здоровья нашего тела и мозга. Поддерживая здоровый образ жизни, такой как правильное питание, регулярные физические упражнения, достаточное количество сна и снижение стресса, мы можем помочь нашему кластеру генов PON поддерживать нормальную функцию, тем самым улучшая память и когнитивные функции. Кроме того, мы можем тренировать свой мозг и улучшать память и когнитивные способности с помощью таких занятий, как когнитивная тренировка, изучение новых навыков и чтение.

В совокупности связь между кластером генов PON и памятью показывает тесную взаимосвязь между здоровьем тела и мозга. Поддерживая здоровый образ жизни и активно тренируя свой мозг, мы можем улучшить нашу память и когнитивные способности, что приведет к более здоровой и полноценной жизни. Видно, что нам необходимо улучшить память, а Cistanche Deserticola может значительно улучшить память, поскольку Cistanche Deserticola также может регулировать баланс нейротрансмиттеров, например, повышая уровень ацетилхолина и факторов роста. Эти вещества очень важны для памяти и обучения. Кроме того, Cistanche Deserticola также может улучшить кровоток и способствовать доставке кислорода, что может гарантировать, что мозг получает достаточное количество питательных веществ и энергии, тем самым повышая жизнеспособность и выносливость мозга.

Нажмите «Знать», чтобы улучшить кратковременную память.

С другой стороны, связь между Q192R, болезнью Альцгеймера и ишемической болезнью сердца (ИБС) является спорной. Scacchi et al. [200] наблюдали низкую частоту аллеля R у лиц с AD; поправка на возраст, пол и полиморфизм Apo-Eε4 показала, что генотип PON1 RR является защитным фактором для AD, тогда как для молодых людей с ИБС этот генотип был связан с фактором риска [200].

Аналогичные результаты для аллеля R были зарегистрированы среди населения Китая. Наличие аллеля R указывало на наличие защитного фактора против развития БА [201]. Однако у пожилых сингапурско-китайских пациентов аллель R был связан с худшим функциональным состоянием, наличием нервно-психических симптомов и тяжелой прогрессирующей деменцией у пациентов со смешанной деменцией [202].

Спорно, что во французской популяции аллель R, по-видимому, представлял риск развития деменции вместе с аллелем T (C-107T), независимо от аллели Apo-Eε4 [203]. Однако SNP Q192R из PON1 ген не был связан с риском развития БА в итальянских и польских популяциях [204,205]. PON1 является экзогенным ингибитором ацетилхолинэстеразы (ChEI) [206].

Влияние SNP Q192R в ответ на лечение ХЭИ было оценено на небольшой группе пациентов с БА [207]. Лица с AD и аллелем R имели лучший ответ на терапию по сравнению с гомозиготными лицами QQ [207]. Авторы указали, что этот аллель связан с большей способностью фермента к гидролизу; по этой причине может наблюдаться синергизм в метаболизме таких препаратов, как донепезил, галантамин и ривастигмин, что может повысить их эффективность [207].

С другой стороны, другое исследование с тремя SNP PON1 (Q192R, L55M и A-162G) не выявило изменений в ответе на лечение ингибиторами ацетилхолинэстеразы у пациентов с БА [208]. Несколько факторов могут изменить терапевтический ответ на ингибиторы ацетилхолинэстеразы. Однако исследования связи ферментативной активности PON1 и полиморфизмов с воздействием окружающей среды, привычками питания, генетическими факторами предрасположенности к БА и полиморфизмом, связанным с метаболизмом лекарств, отсутствуют [209–211].

У пациентов с болезнью Альцгеймера гомозиготный генотип ТТ (PON1 C-107T) ассоциировался с изменением распределения холестерина липопротеинов с более высокой распространенностью более мелких и плотных ЛПНП [212]. Это также было связано с увеличением уровней ЛПНП, окисленных в плазме [212]. Окислительный стресс при болезни Альцгеймера способствует окислению липопротеинов, усилению нейровоспаления, гибели нейронов и повреждению эндотелия [213,214].

Однако это многофакторные механизмы, которые нельзя объяснить наличием единственного полиморфизма. Кроме того, в итальянском исследовании «случай-контроль» не было обнаружено связи между аллелем Т (C-107T) и развитием AD. Действительно, не было обнаружено ассоциации генотипа Apo-Eε4 [215]. Другой полиморфизм в гене промоторной области PON-1, SNP C-108T, связан с развитием БА.

Аллель Т чаще встречался у пациентов с БА, а гомозиготный генотип (ТТ) ассоциировался с низкой арилэстеразной активностью PON1 [216,217]. Однако взаимосвязь между AD и SNP PON1 C-107T и C-108T все еще требует выяснения. Erlich et al. [58] генотипировали 29 SNP в области гена PON в большой когорте, состоящей из потомков африканского происхождения и европеоидов с AD.

Было замечено, что расположение положительных ассоциаций развития AD было обнаружено в отдельных регионах гена PON у представителей обеих этнических групп. Анализ гаплотипов со скользящим окном показал, что SNP C-161T был связан с AD; однако SNP C-161T не был связан с AD во французской популяции AD [218].

Кроме того, авторы установили паттерн ассоциации, при котором наличие аллели Т оказывало вредное воздействие независимо или в сочетании с другими генотипами [58]. Более того, в этом исследовании было показано, что эти SNP, A-107G,Q192R, L55M в PON1 и C311S в PON2, ранее ассоциированные с риском AD, могут действовать не независимо, а скорее в неравновесии по сцеплению с другими полиморфизмами, которые связаны с патофизиологией АД.

Эти результаты могут частично объяснить противоречия между исследованиями, изучающими полиморфизмы PON1 Q192R и L55M, связанные с развитием болезни Альцгеймера. В ткани головного мозга больных БА наблюдалась высокая частота гомозиготного генотипа ММ PON1 L55M [219]. Кроме того, у пациентов с гомозиготной ММ наблюдалось увеличение в 2,5- раза доли А42/А40 во лобной коре по сравнению с контрольной группой и лицами с БА, несущими генотип LL [219]. Более того, пациенты с AD с аллелем R (Q192R) имели значительно более низкое соотношение A 42 / A 40 по сравнению с гомозиготными пациентами с Q192Q AD [219].

Кроме того, у лиц с аллелем М (L55M PON1) наблюдалось снижение общего количества никотиновых рецепторов и активности холин-ацетилтрансферазы (ХАТ) в височной коре [219]. Большая группа клинических случаев подтвердила это исследование аутопсией БА (n=1.066) [220]. Аллель M SNP L55M был связан с риском развития ADin у мужчин. Мужчины и женщины с генотипом MM-QQ имеют более высокую выживаемость (около 2,5 лет) и более поздний возраст начала заболевания (около 1,5 лет).

Кроме того, у людей с AD с Раллелем наблюдалось снижение как уровней A 42, так и соотношения A 42/A 40. В гиппокампе и лобной коре у пациентов с генотипом ММ наблюдалось снижение концентрации А 40 и увеличение соотношения А 42/А 40 по сравнению с генотипами LM и LL. У мужчин с генотипом ММ в веретенообразной извилине и лобной коре наблюдалось больше нейритных сенильных бляшек, чем у мужчин с генотипом LL [220].

С другой стороны, согласно данным мета-анализа, лица с полиморфизмами PON1 Q192R и L55M не были восприимчивы к БА [221]. Активность PON1 низкая при различных формах деменции [40,199,222–226]. Снижение активности PON1 было связано с увеличением атеросклеротического процесса у больных БА [227]. Снижение активности параоксоназы у пациентов с АД было связано с изоформами Apo-Eε4, а также с повышенным уровнем общего холестерина и холестерина ЛПНП [228].

Действительно, соотношение между активностью PON1 и ацетилгидролазы фактора активации тромбоцитов (PAF-AH) коррелировало с увеличением окисленных ЛПНП [229]. Более того, 8-гидрокси-2'-дезоксигуанозин (8-OHdG), окисленный продукт, полученный из дезоксигуанозина, образующегося после процесса окисления в ДНК, отрицательно коррелирует с активностью PON1 у пациентов с AD [230] ].

Однако пропорция между активностью арилэстеразы PON1 и ApoAI обнаружила обратную зависимость с концентрацией как общих, так и фосфорилированных тау-белков у пациентов с АД в спинномозговой жидкости [231].

3.4. Болезнь Паркинсона

Болезнь Паркинсона (БП) характеризуется резким снижением продукции дофамина в черной субстанции вследствие дегенерации дофаминергических нейронов. Этот процесс протекает медленно, вначале наблюдается нарушение двигательной системы, а в более запущенных случаях наблюдаются немоторные симптомы. В настоящее время около 1% людей в мире в возрасте старше 60 лет заболевают БП.

Клинически у пациентов наблюдаются изменения в двигательной системе, такие как брадикинезия, тремор покоя и скованность — симптомы, известные как паркинсонизм [232]. Однако у пациентов в критическом состоянии наблюдаются немоторные изменения, включая аносмию, запор, боль, тревогу, депрессию и психоз. Первоначально когнитивные расстройства носят легкий характер, перерастают в умеренные, а затем прогрессируют до деменции [233].

Патофизиологические характеристики БП включают медленную и прогрессирующую дегенерацию дофаминергических нейронов, истощение дофамина в полосатом теле, исчезновение нейромеланина и появление внутриклеточных телец Леви, возникающих в результате неправильного сворачивания белка -синуклеина [234, 235]. При прогрессировании БП происходит усиление перекисного окисления липидов (гидро) и изменение функции митохондрий вследствие утечки электронов и последующего образования гидроксильного радикала и перекиси водорода, что связано с истощением окислительно-восстановительной системы.

В совокупности эти факторы способствуют усилению окисления дофамина в синаптической щели, а гибель нейронов приводит к развитию деменции [236–238]. Связь между болезнью Паркинсона и ферментом PON1 обусловлена ​​тем, что токсичные метаболиты, такие как дофаминергический нейротоксин, 1-метил -4-фенил-1,2,3,6-тетрагидропиридин (МФТП) ассоциирован с развитием БП.

МФТП имеет ахимическую структуру, сходную с некоторыми органофосфатами [239,240]. Более того, органофосфаты биоактивируются в ингибиторах холинэстеразы после метаболизации системами цитохрома Р 450, а оксонная (токсическая) форма гидролизуется PON1. Кроме того, Ballele SNP Q192R PON1 был связан с развитием БП у японской популяции [241].

Однако ассоциация между SNP Q192R не была связана с развитием БП в других популяциях, таких как европеоидная и китайская популяции [242–244]. SNP L55M считался независимым фактором риска развития БП индифферентных популяций. Частота аллеля М была выше у пациентов с болезнью Паркинсона, а предполагаемый относительный риск был примерно в два раза выше по сравнению с лицами, гомозиготными по аллелю L [245, 246].

Кроме того, воздействие окружающей среды на диазинон, хлорпирифос и паратион у лиц с гомозиготными генотипами QQ и MM (SNP Q192 и L55M соответственно) было связано с развитием болезни Паркинсона в три раза [247].

Действительно, частое использование фосфорорганических химикатов было связано с болезнью Паркинсона с вероятностью до 71%. Лица с гомозиготными генотипами MM и QQ имели примерно шестикратный шанс развития БП [248]. Наличие этих полиморфизмов характеризует «медленный метаболизм» органофосфатов. Однако в других исследованиях связь между полиморфизмом PON1 и PD не наблюдалась [205,249–251].

Полиморфизм в промоторной области PON1 G-832A был связан с БП. Аллель чаще встречалась среди контрольной группы, чем у пациентов с БП, и могла оказывать защитное действие [252]. Кроме того, SNP G-832A находился в дисбалансе с полиморфизмом PON1 C-909G. [252]. Полиморфизм, присутствующий в промотирующей области PON1-, C-909G, связан с повышенной экспрессией гена PON1 [253].

У больных БП, проживающих в сельской местности, подвергавшихся воздействию пестицидов, снижалась сывороточная активность ацетилхолинэстеразы (АХЭ) и PON1. Между PON1 и локусом AChE наблюдалось неравновесие по сцеплению. Полиморфизм промоторной области C108T PON1 и делеция AChE (∆AChwasere) ассоциировались с развитием болезни Паркинсона примерно в два раза [254]. Авторы предположили, что наследственное взаимодействие в локусе AChE и PON1 может увеличивать частоту возникновения инсектицид-индуцированной болезни Паркинсона [254] Снижение общего холестерина, ЛПНП, PON1 и уратов в сыворотке было связано с прогрессированием БП.

Кроме того, концентрация ферритина в сыворотке обратно коррелировала с активностью PON1 [255]. Связь между ферритином и PON1 может быть связующим звеном между воспалением и ферментативной антиоксидантной системой [43]. Снижение активности сывороточной параоксоназы у пациентов с БП связано с усилением окислительного стресса, перекисного окисления липидов и изменениями маркеров метаболизма железа [256–258].

4. Выводы

Активность и полиморфизм PON1 связаны с нейродегенеративными заболеваниями. Однако, учитывая, что активность PON1 в плазме может не отражать активность ферментов в центральной нервной системе, на сегодняшний день относительно мало известно о реальной роли PON в центральной нервной системе или механизме их действия.

Данные позволяют предположить, что интронные полиморфизмы Q192R и L55M являются факторами риска развития нейродегенеративных заболеваний. Однако несколько других исследований описывают противоречивые результаты. Хотя роль PON как ферментов гидролазы описана при некоторых заболеваниях, до сих пор отсутствуют надежные исследования, чтобы прояснить связь между полиморфизмом генного кластера PON, включая PON2 и PON3, и ферментативной активностью в процессе нейродегенерации. .

Исследования на клеточном уровне необходимы для понимания физиологических функций ПОН в клетках макро- и микроглии и нейронах. Различия в распределении и специфике PON в организме человека указывают на то, что для каждого фермента может существовать специфическая тканевая активность.

Тем не менее, если взять все исследования вместе, параоксоназа, по-видимому, играет роль в уменьшении и/или предотвращении процесса нейродегенерации, связанного с дисбалансом окислительно-восстановительной системы. Дальнейшие исследования в этом направлении могли бы предоставить достаточно информации, которая привела бы к новым клинико-фармакологическим вмешательствам.

Вклад автора: Написание-подготовка оригинального проекта, COR, DL и SPB; написание-рецензирование и редактирование, КОР, ДЛ и СПБ; финансирование приобретения, СПБ. Все авторы прочитали и согласились с опубликованной версией рукописи.

Финансирование: Данная работа поддерживалась грантами Национального совета по научному технологическому развитию (CNPq); Координация подготовки специалистов высшего уровня (CAPES); Национальный институт наук и технологий – комплексных жидкостей (INCT-FCx); Instituto Nacional deCiência e Tecnologia em Regenerative Medicina (INCT-Regenera), все из Бразилии.

Благодарность: Рисунки в этой публикации были созданы на BioRender.com.

Конфликты интересов: Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Рекомендации

1. Всемирная организация здравоохранения. Снижение риска снижения когнитивных функций и деменции: Рекомендации ВОЗ; ВОЗ: Женева, Швейцария, 2019 г.; ISBN 9789241550543.

2. ВОЗ. Глобальный план действий общественного здравоохранения по борьбе с деменцией на 2017–2025 гг.; ВОЗ: Женева, Швейцария, 2017 г.; ISBN 978-92-4-151348-7.

3. Матье, К.; Паппу, Р.В.; Пол Тейлор, Дж. За пределами агрегации: патологические фазовые переходы при нейродегенеративных заболеваниях. Наука2020, 370, 56–60. [Перекрестная ссылка]

4. Райхерт, Колорадо; де Фрейтас, ФА; Сампайо-Сильва, Дж.; Рокита-Роза, Л.; де Баррос, Польша; Леви, Д.; Быдловский С.П. Механизмы ферроптоза, участвующие в нейродегенеративных заболеваниях. Межд. Дж. Мол. наук. 2020, 21, 8765. [CrossRef]

5. Сингх, А.; Кукрети, Р.; Сасо, Л.; Кукрети, С. Окислительный стресс: ключевой модулятор нейродегенеративных заболеваний. Молекулы 2019,24, 1583.

6. Лин, МТ; Бил, М.Ф. Митохондриальная дисфункция и окислительный стресс при нейродегенеративных заболеваниях. Природа 2006, 443, 787–795. [PubMed]

7. Лигуори И.; Руссо, Г.; Курсио, Ф.; Булли, Г.; Аран, Л.; Делла-Морте, Д.; Гарджуло, Дж.; Теста, Г.; Каччиаторе, Ф.; Бонадьюс, Д.; и др. Окислительный стресс, старение и болезни. Клин. Интерв. Старение, 2018, 13, 757. [PubMed]

8. Леви, Д.; Райхерт, Колорадо; Быдловский, С.П. Активность и полиморфизм параоксоназ при заболеваниях пожилого и старческого возраста: обзор. Антиоксиданты 2019, 8, 118. [CrossRef]9. Роза-Фернандес, Л.; Маселли, LMF; Маэда, штат Нью-Йорк; Пальмизано, Г.; Быдловский С.П. Снаружи внутрь, наизнанку: протеомный анализ эндотелиального стресса, опосредованного 7-кетохолестерином. хим. Физ. Липиды 2017, 207, 231–238. [Перекрестная ссылка] [PubMed]

10. Роза Фернандес, Л.; Стерн, ACB; Кавальери, RDC; Ногейра, ФТС; Домонт, Г.; Пальмизано, Г.; Быдловски, С.П. 7-Кетохолестерин преодолевает устойчивость к лекарственным средствам в клеточных линиях хронического миелолейкоза за пределами механизма MDR1. Дж. Протеомика 2017, 151, 12–23. [Перекрестная ссылка]

For more information:1950477648nn@gmail.com