Часть 1: Аторвастатин оказывает дозозависимое благотворное влияние на функцию почек и связанные с ним сердечно-сосудистые исходы: постфактум анализ 6 двойных слепых рандомизированных контролируемых исследований

Контакт:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

Аторвастатин оказывает дозозависимое положительное влияние на функцию почек и связанные с ним сердечно-сосудистые исходы: постфактум анализ 6 двойных слепых рандомизированных контролируемых исследований

Лефферт Фогт, доктор медицины, доктор философии; Шрипал Бангалор, MD, MHA; Рана Файяд, доктор философии; Шари Меламед, доктор медицины; Г. Кис Ховинг, доктор медицины, доктор философии; Дэвид А. ДеМикко, PharmD; Дэвид Д. Уотерс, доктор медицины

Фон--Почкафункция снижается в течение жизни, и это снижение является мощным предиктором какпочкаи сердечно-сосудистые исходы. Статины снижают сердечно-сосудистый риск, что может быть связано с благотворным влиянием напочкафункция. Мы изучали, влияет ли аторвастатин напочкаснижение функции почек и оценили связь между отдельными наклонами функции почек и сердечно-сосудистыми исходами.

Методы и результаты. Данные были собраны из 6 крупных исследований сердечно-сосудистых исходов аторвастатина, проведенных у пациентов, не отобранных поБолезнь почек. Наклоны обратных величин креатинина в сыворотке, отражающие изменение функции почек ([мг/дл] ​​1/год), были проанализированы у 30 621 пациентов. На основании групп лечения пациенты были разделены на 3 группы: плацебо (n= 10 057), аторвастатин 10 мг в день (n= 12 763) и 80 мг в день (n= 12 763). п=7801). Для оценки уклонов анализы смешанной модели были выполнены для каждого лечения отдельно, включая время в годах и поправку на исследование. Эти наклоны демонстрировали линейное улучшение с течением времени во всех 3 группах. Оценки наклона для пациентов, рандомизированных в группу плацебо или аторвастатина 10 мг и 80 мг, составляли {{20}},009 (0,0008), 0,011 (0,0006) и 0,014 (0,0006). ) (мг/дл) 1/год соответственно. Прямое сравнение аторвастатина 10 и 80 мг, основанное на данных 1 исследования (TNT [Treating to New Targets]; n= 10 001), показало статистически значимую разницу в наклоне между 2 дозами (P{{ 32}}.0009). Из модели пропорциональных рисков Кокса, использующей наклон в качестве предиктора, значимое (P<0.0001) negative="" association="" between="" kidney="" function="" and="" cardiovascular="" outcomes="" was="">

Выводы- У пациентов с риском сердечно-сосудистых заболеваний или с сердечно-сосудистыми заболеваниями аторвастатин улучшалпочкадействуют с течением времени дозозависимым образом. В 3 лечебных группахпочкаулучшение функции было тесно связано с более низким сердечно-сосудистым риском.

Регистрация клинических испытаний-- URL: http://www.clinicaltrials.gov. Уникальные идентификаторы: NCT00327418; NCT00147602; NCT00327691. (J Am Heart Assoc. 2019; 8:e010827. DOI: 10.1161/JAHA.118.010827.)

Ключевые слова: сердечно-сосудистые заболевания • почки • липиды • терапия статинами

Пациенты с терминальной стадией почечной недостаточности (ТХПН) подвержены повышенному риску сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), и эта связь междупочкафункции и сердечно-сосудистых исходов также наблюдается у пациентов с относительно нормальнымпочкафункция.1 Сложная взаимосвязь между развитием и прогрессированием хроническогопочкаБолезнь (ХБП) и ССЗ являются результатом того факта, что оба имеют общие факторы риска, такие как возраст, артериальная гипертензия, сахарный диабет и дислипидемия. Снижение функции почек, обусловленное этими факторами, обычно имеет линейное течение с годами, а степеньпочкаНедавно было продемонстрировано, что снижение функции полезно в качестве независимого фактора риска смертности, сердечно-сосудистых заболеваний и/или терминальной почечной недостаточности как в популяции с ХБП, так и в популяции без ХБП.2-4 Из-за своей линейности наклон, отображающий течение

Цистанхе может помочь при заболеваниях почек

Клиническая перспектива Что нового?

Что нового?

· В этом ретроспективном анализе 6 двойных слепых рандомизированных контролируемых исследований сердечно-сосудистых исходов, включающих 30 621 пациентов с риском сердечно-сосудистых заболеваний или имеющих сердечно-сосудистые заболевания, мы продемонстрировали, что лечение аторвастатином улучшаетпочкадействуют с течением времени дозозависимым образом.

·Почкаулучшение функции, независимо от группы лечения, было связано с более низким сердечно-сосудистым риском.

Каковы клинические последствия?

·Наши данные свидетельствуют о том, что как кардио-, так и сосудопротекторная эффективность фармакологического средства, такого как аторвастатин, отражается на течениипочкафункции с течением времени, что указывает на то, что этот параметр, связанный с почками, может представлять собой суррогатную конечную точку для долгосрочных результатов у пациентов с сердечно-сосудистым риском.

почкафункционировать в течение заданного промежутка времени — вместо одногопочкафункциональные измерения — предоставляет дополнительную информацию. Кроме того, отдельные склоны содержат информацию о предшествующем ходепочкафункции и, следовательно, не может полностью зависеть от тяжестипочканарушение функции при исходном измерении исследования. Таким образом, индивидуальные наклоны с течением времени потенциально являются важным предиктором как сердечно-сосудистых заболеваний, так ипочкарезультаты в долгосрочной перспективе. Таким образом, вмешательства, которые благотворно влияют на наклон с течением времени, могут также отражать сердечно-сосудистую и почечную защиту на ранней стадии, как это уже было продемонстрировано с другими средствами защиты почек, такими как ингибиторы ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС). У пациентов с ХБП, как и у других пациентов с высоким риском, статины оказывают существенное положительное влияние на сердечно-сосудистую систему.почкафункция неизвестна.

Текущие данные указывают на то, чтопочка-защитные эффекты статинов проявляют неоднородную картину. Статины снижают, например, биомаркеры повреждения почек, включая альбуминурию,10 но не равномерно. исследование 2, 13 и другие исследования показывают, что рСКФ может даже улучшиться.14-16 Гетерогенные эффекты могут зависеть как от дозы, так и от типа используемых статинов, что также продемонстрировано недавними исследованиями PLANET у пациентов с ХБП как с диабетом, так и без него. . В ПЛАНЕТЕ розувастатин отрицательно влиялпочкафункции, что выражается в снижении рСКФ и повышении протеинурии, тогда как аторвастатин улучшал СКФ, не влияя на протеинурию.11

снижение в течение периода наблюдения, превышающего 12 месяцев, и является ли этот эффект дозозависимым. Наконец, мы оценили, предсказывают ли наклоны отдельных пациентов показатели сердечно-сосудистых исходов.

Методы

Заявление об обмене данными

По запросу и при соблюдении определенных критериев, условий и исключений (см. https://www.pfizer.com/science/clinical-trials/trial-data-and-results для получения дополнительной информации) Pfizer предоставит доступ к личным данные об участниках спонсируемых Pfizer глобальных интервенционных клинических исследований, проведенных для лекарственных средств, вакцин и медицинских устройств (1) по показаниям, которые были одобрены в США и/или Европейском Союзе, или (2) в программах, которые были прекращены (т.е. , разработка по всем показаниям прекращена). Pfizer также рассмотрит запросы на протокол, словарь данных и план статистического анализа. Данные могут быть запрошены в исследованиях Pfizer через 24 месяца после завершения исследования. Обезличенные данные участников будут доступны исследователям, чьи предложения соответствуют исследовательским критериям и другим условиям, и для которых не применяется исключение, через безопасный портал. Чтобы получить доступ, лица, запрашивающие данные, должны заключить соглашение о доступе к данным с Pfizer.

Апостериорная оценка наклоновпочкаfunction decline was performed using serum creatinine values collected from randomized patients from long-term cardiovascular outcome randomized controlled trials (RCTs) with atorvastatin in which slope analysis was not a predefined outcome (Table 1).17-25 Studies were eligible for inclusion when they were RCTs with ≥12 months of follow-up; included participants who were older than 18 years; had >Измерены 2 уровня креатинина в сыворотке и случайным образом назначена терапия фиксированными дозами аторвастатина или плацебо. Мы исключили те исследования, которые были разработаны для изучения пациентов с заранее определенным первичнымпочказаболевания и/или ХПН. Поскольку уровни креатинина в плазме регистрировались только в 2-моменты времени в исследовании IDEAL (постепенное снижение конечных точек посредством агрессивного снижения липидов) (у 8888 рандомизированных пациентов, перенесших инфаркт миокарда),21 и 4D (немецкое исследование диабета и диализа). исследование) включало пациентов с сахарным диабетом 2 типа, находящихся на диализе,24 эти исследования были исключены из анализа. Данные ALLIANCE (Агрессивная гиполипидемическая терапия снижает новые кардиальные события) были исключены, поскольку в группе активного лечения применялись различные дозы аторвастатина.25 Были сформированы три группы, и данные по отдельным субъектам были объединены. Для оценки наклона у пациентов, получавших плацебо, группы плацебо из ASCOT (англо-скандинавское исследование исходов сердечно-сосудистых заболеваний), CARDS (совместное исследование диабета с аторвастатином), SPARCL (инсульт

Таблица 1. Обзор РКИ аторвастатина, включенных в этот анализ

ASCOT указывает на исследование англо-скандинавских кардиологических исходов; ASPEN, Исследование аторвастатина для предотвращения конечных точек ишемической болезни сердца при инсулиннезависимом сахарном диабете; CARDS, Совместное исследование диабета с аторвастатином; ИБС, ишемическая болезнь сердца; FU, последующее наблюдение; LDL-C, холестерин ЛПНП плазмы; РКИ, рандомизированное контролируемое исследование; SPARCL, Профилактика инсульта за счет агрессивного снижения уровня холестерина; SAGE, исследование «Оценка целей у пожилых людей»; TNT, Лечение новых целей.

*В объединенный анализ была включена только группа лечения аторвастатином.

Профилактика за счет агрессивного снижения уровня холестерина) и ASPEN (Исследование аторвастатина для предотвращения конечных точек ишемической болезни сердца при инсулиннезависимом сахарном диабете) были объединены.17-19,22 Чтобы оценить наклон аторвастатина в дозе 80 мг, Группы 80-мг из SPARCL, TNT (лечение новых целей) и SAGE (исследование оценки целей у пожилых людей) были объединены.17,20,23 Кроме того, были объединены данные, полученные из исследований ASCOT, CARDS и ASPEN. , и были оценены наклоны в группе 10-мг аторвастатина из этих исследований. } мг по сравнению с дозой 80- мг.20

Все участники дали письменное информированное согласие до регистрации. Все исследования были одобрены соответствующим местным комитетом по этике исследований и проведены в соответствии с

Хельсинкская декларация Всемирной медицинской ассоциации. Все данные обрабатывались анонимно.

Критерии оценки

The primary outcome was the slope of kidney function as measured by the reciprocal of the serum creatinine level.2,26 The reciprocal of the serum creatinine level has a linear relationship with the GFR, unlike the serum creatinine level, which has a curvilinear relationship. These values expressed as (mg/dL) 1, approximate GFR values, with which most clinicians are familiar. In addition, equations from the Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration that are adjusted for the ethnic groups were used to determine the estimated GFR and eGFR slopes over time. Finally, the proportion of patients who reached an eGFR decline of >Было рассчитано 30 процентов — недавно пропагандируемый суррогат для долгосрочных почечных исходов.

Кроме того, оценивалась доля серьезных сердечно-сосудистых событий, сердечно-сосудистой смертности и смертности от всех причин. Серьезное сердечно-сосудистое событие определялось как серьезное коронарное событие (смерть от ишемической болезни сердца, нефатальный инфаркт миокарда или реанимация после остановки сердца), фатальный или нефатальный инсульт, серьезное сердечно-сосудистое событие (инсульт плюс любое серьезное коронарное событие), острое коронарное событие (большое коронарное событие или нестабильная стенокардия), любое коронарное событие (острое коронарное событие, нестабильная стенокардия или стенокардия или ишемия, требующая экстренной госпитализации). Сердечно-сосудистая смертность определялась как смерть от ишемической болезни сердца, фатального инфаркта миокарда, фатального инсульта или другой сердечно-сосудистой смерти.

Статистический анализ

Чтобы определить наклон для 3 объединенных групп, смешанная модель была запущена отдельно для каждой группы лечения со временем оценки как случайным эффектом и с корректировками для исследования; все данные о креатинине для каждого пациента были включены в модель, начиная с исходного уровня. Кроме того, была проверена однородность наклонов в исследованиях в каждом объединении путем добавления времени исследования к смешанной модели. Наклоны также были рассчитаны для каждой из 3 объединенных групп с поправками на исследование, возраст, пол, индекс массы тела, холестерин липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) плазмы, систолическое артериальное давление (АД), диастолическое АД, исходное использование ингибитора РААС, исходное использование аспирина, сахарный диабет, курение, сердечно-сосудистые заболевания в анамнезе, использование диуретиков и артериальная гипертензия. Для сравнения наклона 10- мг с наклоном 80 мг использовались только данные TNT, потому что в этом исследовании испытуемые были рандомизированы в группы 10 мг против 80 мг. Эта смешанная модель включала лечение, время оценки и лечение по временному взаимодействию. В дополнительных моделях поправки на (1) количество измерений креатинина; (2) возраст и пол; и (3) изменение LDL на 3 месяце по сравнению с исходным уровнем было сделано для расчетов наклона. Наклоны смешанной модели представлены как оценки (стандартная ошибка [SE]).

Для оценки влияния индивидуальных наклонов 1/креатинина на сердечно-сосудистые события использовалась модель пропорциональных рисков Кокса: аторвастатин иПочкаФункция Vogt и др.

Таблица 2. Исходные характеристики (среднее значение [SD]) объединенных лечебных групп

ИМТ указывает индекс массы тела; АД артериальное давление; ХБП, хроническая болезнь почек; CKD-EPI, хроническаяПочкаСотрудничество в области эпидемиологии заболеваний; рСКФ — расчетная скорость клубочковой фильтрации (по формуле CKD-EPI); ЛПВП, липопротеины высокой плотности; ЛПНП, липопротеин низкой плотности; Раази, ингибитор ренин-ангиотензин-альдостероновой системы.

* Медиана (минимум-максимум).

†P<0.0001,><0.05,><0.01 vs="">

кП<><0.001,><0.05 vs="" atorvastatin="" 10="">

используется с наклоном 1/креатин в качестве предиктора в модели. Оценивались серьезные сердечно-сосудистые события, смертность от сердечно-сосудистых заболеваний и смертность от всех причин. Субъекты без события подвергались цензуре на дату их последнего клинического визита или на последнюю дату, когда было известно, что они живы, в зависимости от того, что наступило позже. В отношении серьезных сердечно-сосудистых событий и смерти от сердечно-сосудистых заболеваний субъекты, умершие по причинам, не связанным с сердечно-сосудистыми заболеваниями, подвергались цензуре на дату смерти. Модель Кокса включала наклоны с поправками для каждого испытания. Кроме того, была запущена скорректированная модель Кокса с поправками на возраст, пол, индекс массы тела, ЛПНП в плазме, систолическое АД, диастолическое АД, исходное использование ингибиторов РААС, исходное использование аспирина, сахарный диабет, курение, сердечно-сосудистые заболевания в анамнезе, использование диуретиков и гипертония. Эти анализы были выполнены для каждого лечебного пула отдельно. Кроме того, был проведен анализ чувствительности, в котором наклон был включен в качестве квартиля в скорректированное исследованием значение.

Модель Кокса.

Полученные результаты

Пациенты

В объединенном анализе индивидуальные данные 30 621 пациентов из 6 РКИ, которые были случайным образом распределены либо в группу плацебо (10 057), либо в группу аторвастатина 10 мг (12 763), либо в группу аторвастатина 80 мг (7801). , были проанализированы. Средняя продолжительность лечения составила 3,9 (диапазон: 1-4,9) лет. Сводные демографические и исходные характеристики 6 РКИ приведены в таблице 2 (демографические данные 6 включенных отдельных исследований см. в таблицах с S1 по S6). Из-за различий в условиях заболевания и

Аторвастатин иПочкаФункция Vogt и др.

дизайн исследования, почти все исходные характеристики 3 групп, включая пол, индекс массы тела, систолическое и диастолическое АД, реципрокный креатинин сыворотки, общий уровень плазмы, липопротеидов высокой плотности и холестерина ЛПНП, артериальную гипертензию, сердечно-сосудистые заболевания в анамнезе и диуретики, РААС ингибиторы и/или использование аспирина существенно различались. Кроме того, в группе аторвастатина 10-мг возраст был значительно ниже по сравнению с группами плацебо и аторвастатина 80-мг. Группа аторвастатина 80- мг включала немного, но значительно меньшее число субъектов африканского происхождения по сравнению с группой аторвастатина 10- мг и большее количество субъектов белого происхождения по сравнению с плацебо. Наличие ХБП на исходном уровне было выше, а рСКФ была ниже в группе аторвастатина 80-мг по сравнению с группами плацебо и аторвастатина 10-мг (таблица 2).

Результаты

НаклонПочкаФункция

Среднегодовое изменениепочкаФункция (оцененная по оценке обратной величины уровня креатинина в сыворотке на основе среднего числа [SD] 4,7 [1,4] измерений) из смешанной модели, отображающей линейный характер во времени, показана на рисунке 1 и рисунке S1. . Пациенты, рандомизированные в группу плацебо и 10 мг и 8{{10}} мг аторвастатина, имели наклоны (оценка [SE]) 0.0{{18} }9 (0,0008), 0,011 (0,0006) и 0,014 (0,0006) (мг/дл) 1/год соответственно (P<0.0001 for="" each="" group).="" in="" the="" adjusted="" models="" with="" adjustments="" for="" (1)="" number="" of="" serum="" creatinine="" measures,="" (2)="" age="" and="" sex,="" and="" (3)="" change="" in="" ldl="" at="" month="" 3="" from="" baseline,="" the="" slopes="" did="" not="" change.="" additionally,="" slope9study="" interaction="" was="" tested="" to="" assess="" the="" homogeneity="" of="" slopes="" across="" the="" studies.="" the="" study9slope="" interactions="" assessed="" in="" each="" of="" the="" 3="" pooled="" groups="" (atorvastatin="" 10="" mg="" and="" 80="" mg="" and="" placebo)="" were="" all="" statistically="" significant,="" indicating="" differences="" in="" slopes="">

Рисунок 1. Смоделированные наклоны обратной зависимости креатинина сыворотки в 3 группах (плацебо (зеленый), аторвастатин 10 мг (черный) и 80 мг (красный)).

разные исследования (п.<0.0005 in="" all="" groups).="" overall,="" the="" slopes="" were,="" however,="" all="" in="" the="" same="" direction.="" the="" fully="" adjusted="" model="" had="" minimal="" impact="" on="" the="" values="" of="" the="" slopes,="" where="" slopes="" (se)="" for="" placebo,="" atorvastatin="" 10="" mg,="" and="" atorvastatin="" 80="" mg="" were="" 0.008="" (0.0007),="" 0.011="" (0.0005),="" and="" 0.014="" (0.0006),="">

Для проведения формального сравнения доз аторвастатина был проанализирован набор данных TNT, который показал значительное влияние дозы аторвастатина на среднегодовое изменениепочкафункция. У пациентов, рандомизированных для приема аторвастатина в дозе 10 мг, наклон был значительно ниже (оценка [SE] 0,012 [0,0007] (мг/дл). ) 1) по сравнению с наклоном, наблюдаемым в группе 80-мг (0,015 [0,0007] (мг/дл) 1, P=0,0009).

Наклоны рСКФ показали аналогичную картину. Плацебо и 10 мг и 80 мг аторвастатина имели наклон (оценка [SE]) 0,25 (0.{{10}. }68), 0,51 (0,054) и 0,78 (0,056) мл/(мин 1,73 м2) в год соответственно (P=0,0002 для плацебо и P<0.0001 for="" atorvastatin="" 10="" mg="" and="" atorvastatin="" 80="" mg).="" again,="" the="" adjusted="" models="" affected="" the="" slopes="" negligibly="" (data="" not="" shown).="" these="" findings="" would="" roughly="" translate="" to="" an="" egfr="" increase="" of="" 1.3,="" 2.6,="" and="" 3.9="" ml/(min="" 1.73="" m2)="" over="" a="" 5-year="" period="" for="" placebo,="" atorvastatin="" 10="" mg,="" and="" atorvastatin="" 80="" mg,="" respectively.="" in="" the="" formal="" comparison="" using="" tnt="" data,="" once="" again="" a="" dose-effect="" could="" be="" observed="" (0.58="" [0.065]="" and="" 0.86="" [0.065]="" ml/(min.1.73="" m2)="" in="" the="" atorvastatin="" 10-="" and="" 80-mg="" groups,="" respectively="" [p="">

Для учета влияния различий в частоте отсева (т. е. неслучайных эффектов) между группами лечения в рамках 6 РКИ был проведен анализ чувствительности, включающий только измерения креатинина во время лечения. Этот анализ не повлиял на результаты.

Finally, the proportion of patients with a decrease of >30% in eGFR from baseline to the last visit was calculated. The percentage of patients with a decrease >30 процентов составляли 2,5 процента (95-процентный ДИ от 2,2 до 2,9 процента), 2,1 процента (95-процентный ДИ от 1,9 до 2,4 процента) и 2,0 процента (от 1,7 до 2,4 процента) для плацебо, аторвастатина { группа {21}}мг и группа аторвастатина 80-мг соответственно.

Эффект индивидуальногоПочкаФункциональные наклоны частоты сердечно-сосудистых событий и смертности

На рисунках 2 и 3 представлены коэффициенты опасности модели пропорциональной опасности Кокса для оценки влияния среднегодового измененияпочкавоздействуют на основные сердечно-сосудистые события, смертность от сердечно-сосудистых заболеваний и смертность от всех причин. Модель, скорректированная в соответствии с исследованием, показала, что для этих исходов среднегодовое изменение функции почек было очень значимым предиктором. В модели с поправкой на возраст, пол, индекс массы тела, ЛПНП в плазме, систолическое АД, диастолическое АД, исходное использование ингибиторов РААС, исходное использование аспирина, сахарный диабет, курение, историю сердечно-сосудистых событий на исходном уровне (т.е. нарушения мозгового кровообращения), использование диуретиков и артериальная гипертензия, среднегодовое изменение функции почек было значимым предиктором серьезных сердечно-сосудистых событий и смерти от сердечно-сосудистых заболеваний в обеих группах аторвастатина. Что касается смертности от всех причин, то группа, получавшая 80 мг аторвастатина, имела самый низкий коэффициент риска для каждого стандартного отклонения наклона почечной функции. Отношения рисков для крупных сердечно-сосудистых событий, когда высший квартиль сравнивали с низшим квартилем, составили 1,82, 2,{6}} и 1,56 для плацебо, аторвастатина 10 мг и аторвастатина 80 мг соответственно (P<0.0001). when="" the="" slope="" of="" egfr="" was="" used="" similar="" findings="" were="" observed="" (data="" not="">

Рисунок 2. Влияние наклона функции почек на сердечно-сосудистые (СС) исходы и смертность от всех причин (нескорректированный анализ). HR указывает коэффициент опасности.