Часть 1: Гуперзин А и его нейропротекторная молекулярная передача сигналов при болезни Альцгеймера

Контакт:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы перейти к части 2

Мария Джесис Фридли 1 и Нибальдо К. Инестроса1,2,*

1Centro de Excelencia en Biomedicina de Magallanes (CEBIMA), Universidad de Magallanes,

Punta Arenas 6210427, Chile; mariajesusfriedli@gmail.com

2Отдел клеточной и молекулярной биологии, Центр исследований и регенерации (CARE-UC),

Facultad de Ciencias Biológicas, Папский католический университет Чили, Сантьяго 8331150, Чили

*Переписка: ninestrosa@bio.puc.cl

Резюме: Гуперзин А (HupA), алкалоид, обнаруженный в плауне Huperzia Serrata, веками использовался в китайской народной медицине для лечения деменции. Действие этого алкалоида объясняется его способностью ингибировать холинергический фермент ацетилхолинэстеразу (АХЭ), действуя как ингибитор ацетилхолинэстеразы (АХЭ). Биологические функции HupA изучались как in vitro, так и in vivo, и его роль внейропротекцияпредставляется хорошим терапевтическим кандидатом дляБолезнь Альцгеймера(ОБЪЯВЛЕНИЕ). Здесь мы подытожимнейропротекторныйвлияние HupA на БА с акцентом на его взаимодействие с различными молекулярными сигнальными путями, такими как передача сигналов Wnt, механизмы пре- и постсинаптической области (синаптотагмин, нейролигины), процессинг белка-предшественника амилоида (APP), амилоид - накопление пептида (А) и защита митохондрий. Наша цель — предоставить комплексный обзор молекулярных механизмов, с помощью которых HupA влияет на болезнь Альцгеймера.

Ключевые слова: нейродегенеративные заболевания; гиперзин; АЧЭИ; Болезнь Альцгеймера; терапевтический потенциал; нейровоспаление

cistanches herba может помочь при болезни Альцгеймера

1. Введение

1. Введение На протяжении веков Huperzia Serrata использовалась в традиционной китайской медицине под названием «Qian Ceng Ta» для лечения шизофрении, воспаления, отека, отравления, боли и потери памяти [1–3]. Все свойства H. serrata интенсивно изучались в Китае, и большая часть биологической активности H. Serrata, по-видимому, обусловлена ​​молекулой гуперзина А (HupA). HupA — ненасыщенное сесквитерпеновое алкалоидное соединение, эффективно проникающее через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ), действуя как смешанно-конкурентный, обратимый и селективный ингибитор АХЭ [4–7] с периодом полувыведения 5 ч в кровотоке, достигая пик концентрации у людей приходится примерно на 60 мин, а его t 12 , по расчетам, составляет примерно 4–5 ч [8]. Его название IUPAC: (1R,9S,13E)-1-амино-13-этилиден-11-метил-6-азатрицикло[7.3.1.02,7] Tribeca-2(7 ),3,10-попробовал-5-один. Имея молекулярную массу 242,32 г/моль [9,10], HupA представляет собой сложный набор структурных компонентов: компактную трициклическую структуру с бицикло[3.1.1] скелетом, слитым с -пиридоновым кольцом, экзоциклическим этилиденовым фрагментом и 3-углеродный мостик с группой -NH2. Эта сложная и уникальная молекулярная структура объясняет интересные биологические функции и высокую стабильность HupA [11], а также приводит к представлению правильного электростатического поля Fi для связывания с AChE [12,13]. Трехмерная структура комплекса АХЭ с ноотропным алкалоидом [-]-HupA была решена в Институте науки Вейцмана, Израиль [14]. Примечательно, что химически синтезированный [-]-HupA ингибирует АХЭ с такой же эффективностью, как и природная молекула [10], а активность [плюс]-Hupa в качестве ингибитора АХЭ (AChEI) как минимум в 50- раз менее эффективна, чем у естественной молекулы. встречающийся стереоизомер [15].

Фермент АХЭ катализирует гидролиз нейротрансмиттера ацетилхолина на холин и уксусную кислоту, регулируя возврат холинергических нейронов в состояние покоя [16]. Известно, что большая часть кортикальной активности АХЭ, присутствующей в мозге пациентов с БА, преимущественно связана с амилоидным ядром сенильных бляшек [17,18]. Глобулярный тетрамер (G4) АХЭ, присутствующий в центральной нервной системе (ЦНС) [19] (см. рис. 1), образует устойчивый токсический комплекс с амилоид-(А)-пептидом при его сборке в А-филаменты и увеличивает агрегацию и нейротоксичность амилоидных фибрилл [20–22].

Рисунок 1. HupA — ингибитор ацетилхолинэстеразы (ACChEI). HupA имеет молекулярную массу 242,32 г/моль и действует путем ингибирования АХЭ. В ЦНС АХЭ присутствует в тетрамерной форме, закрепленной на мембране, или в «глобулярном тетрамере G4» (G4). HupA является основным биологическим соединением H. Serrata, которое веками использовалось в лечебных целях в Китае. (АХЭ: ацетилхолинэстераза; ЦНС: центральная нервная система).

Колокализация активности АХЭ с амилоидными бляшками в головном мозге представлена ​​в двойной трансгенной модели БА (мыши APPswe/PS1, см. ниже) (см. рис. 2). Интересно отметить, что HupA обладает более высокой активностью и селективностью ингибирования, чем обычно назначаемые АХЭ галантамин, донепезил, такрин и ривастигмин как in vitro, так и in vivo [9,23].

Из-за своей мощной активности AChEI HupA используется для лечения БА. По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), к 2050 году 135,5 млн человек во всем мире будут жить с деменцией. На БА приходится 65% всех случаев деменции [24]. Это прогрессирующее неврологическое дегенеративное расстройство, влияющее, помимо других когнитивных функций, на память [25–27]. Сосудисто-ассоциированная деменция (ССД), с другой стороны, вызывается различными цереброваскулярными заболеваниями, такими как инфаркт головного мозга и кровоизлияние [28]. Эти условия налагают большие денежные и эмоциональные затраты на пациентов и их опекунов. HupA одобрен в качестве препарата выбора дляБолезнь Альцгеймера(AD) в Китае и в качестве пищевой добавки в Соединенных Штатах [29,30], поскольку прием внутрь может улучшить патогенез AD [31].

Рисунок 2. АХЭ взаимодействует с А в амилоидных бляшках. Тиофлавин-S используется для окрашивания амилоидных бляшек. Объединение обнаружения амилоидных бляшек и активности AChE подтверждает колокализацию в головном мозге модели AD у мышей APP/PS1 (AChE: ацетилхолинэстераза; APP: белок-предшественник амилоида; PS1: пресенилин 1).

Биологические функции HupA изучались как in vitro, так и in vivo. Настоящий обзор направлен на то, чтобы представить комплексную перспективунейропротекторныймолекулярная передача сигналов HupA при деменции, особенно при БА.

цистанхе на продажу об эффектах улучшения памяти

2. HupA в ЦНС: модулирование критических патологических состояний.

2.1. Опосредованная HupA модуляция токсичности амилоидных -8 пептидов

Одним из признаков БА является накопление пептидов А (как олигомеров, так и фибрилл), которые связываются с АХЭ с образованием амилоидных бляшек, вызывая гибель нейронов [20, 21].нейропротекторныйэффект HupA частично опосредован дозозависимым снижением субклеточного накопления амилоида в коре головного мозга и гиппокампе, как показано на модели двойных трансгенных мышей, несущих шведско-мутантный белок-предшественник амилоида (APP) и делецию в экзоне 9 пресенилина 1. (PS1) (известные как мыши APPswe/PS1) [32], хотя следует отметить, что этот эффект, как сообщается, отсутствует у мышей TgCRND8 [33]. Это снижение происходит на уровне белка за счет дозозависимой модуляции активности β-сайта фермента, расщепляющего АРР (BACE1), снижения экспрессии PS1 и заметного увеличения расщепления а-секретазы, способствуя не- амилоидогенный процессинг АРР [32,34]. Улучшение спонтанной рабочей памяти на 68% наблюдалось у мышей APPswe/PS1 после лечения HupA, хотя HupA, по-видимому, не улучшает когнитивные функции у мышей дикого типа (WT) [35]. В культурах первичных корковых нейронов HupA ослабляет нейротоксичность, индуцированную олигомерным A 42-, путем снижения внутриклеточного накопления A 42 [36].

HupA модулирует активность киназы гликогенсинтазы-3 (GSK-3), центральной молекулы сигнальных каскадов, связанных с бескрылым сайтом интеграции (Wnt) [32]. GSK-3 модулируется посредством ингибирующего фосфорилирования [37], таким образом стабилизируя уровни -катенина в головном мозге [26,34]. Лечение HupA одновременно снижает уровни гиперфосфорилированного тау-белка как в коре головного мозга, так и в гиппокампе, что указывает на то, что HupA оказывает влияние, выходящее за рамки холинергической модуляции.

В то же время лечение HupA ослабляет нагрузку A в гомогенатах митохондрий головного мозга и уменьшает набухание митохондрий, наблюдаемое у мышей APPswe/PS1, хотя не оказывает влияния на мышей дикого типа [35]. Сообщалось, что накопление A вызывает митохондриальную дисфункцию, что приводит к нейротоксичности. Лечение HupA восстанавливает уровни аденозинтрифосфата (АТФ) и снижает уровни активных форм кислорода (АФК), повышенные A 42 в нейронах, и предотвращает опосредованную A 42- дестабилизацию митохондриальной мембраны [36]. Примечательно, что обработка HupA снижает накопление A 42 в обогащенных митохондриями клеточных фракциях, но не оказывает значительного влияния на уровни A 42 в мембранах или цитозоле, указывая на то, что он оказывает специфическое митохондриальное действие [36].

HupA также улучшает апоптоз, индуцированный A 25–35-. Протеомный анализ показал, что HupA подавляет 29 белков, в том числе белок-супрессор опухоли р53, имеющий прямую связь с апоптозом [37]. В системе совместного культивирования нейральных стволовых клеток и микроглии, подвергшихся воздействию A 1–42, обработка HupA частично снижала секрецию воспалительных факторов интерлейкина -6 (IL-6), фактора некроза опухоли- (TNF- ) и воспалительный белок макрофагов -1 (MIP-1) [37]. HupA также значительно увеличивает соотношение между B-клеточной лимфомой-2 (Bcl-2) и Bcl-2-подобным белком 4 (Bax), что приводит к повышению жизнеспособности клеток. Точно так же HupA непосредственно действует на клетки микроглии, снижая экспрессию цитокинов и хемокинов [38]. В первичных культурах астроцитов предварительная инкубация HupA снижает индуцированное А 1-42- повреждение клеток, предотвращая пики высвобождения субъединицы р65 ядерного фактора каппа-легкой цепи активированных В-клеток (NF-kB) [39].

мака женьшень цистанхе

2.2. HupA при деменции

В нескольких исследованиях оценивались потенциальные преимущества HupA у пациентов. Лечение HupA у людей, страдающих деменцией (AD или VaD), свидетельствует об улучшении когнитивных функций [4,28,40,41]. Также сообщалось, что восемь недель лечения HupA у пациентов с БА улучшали переключение между задачами и облегчали когнитивные нарушения [42]. Преимущества лечения HupA очевидны при использовании инструментов измерения, таких как мини-экзамен психического состояния (MMSE), когнитивная подшкала ADAS Assessment Scale (ADAS-Cog)) или ADAS-некогнитивная подшкала (не COG). Измерение с помощью таких тестов, как шкала деменции Хасэгавы (HDS) или шкала памяти Векслера (WMS), не показало значительного улучшения от лечения HupA [24, 25]. Эти результаты были подтверждены в рандомизированном клиническом исследовании, в котором лечение HupA у пациентов с СД значительно улучшило когнитивную функцию в соответствии с тестами MMSE и Activity of Daily Living (ADL), но не в соответствии с показателями клинического рейтинга деменции (CDR) [24,28]. . Однако другие исследования пришли к выводу, что лечение HupA может быть более полезным, чем психотерапия и традиционная медицина для пациентов с СД [4]. Небольшое исследование, в котором изучалось влияние таблеток HupA на пациентов с БА, показало, что прием 0,2 мг HupA улучшал когнитивные функции и память у 58 процентов пациентов без серьезных побочных эффектов [43], а многоцентровое исследование фазы II , 3-рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование, качество которого было оценено как имеющее высокое методологическое качество в более поздних обзорах [4], показало значительное улучшение когнитивных функций у пациентов, получавших 0,4 мг HupA два раза в день. Примечательно, что эта доза хорошо переносилась в течение 24 недель, даже несмотря на то, что большинство пациентов с БА сообщали о неспособности переносить продаваемые в настоящее время АХЭ в течение длительного периода времени [40,44]. В более позднем анализе делается вывод, что HupA улучшает когнитивные функции у пациентов с БА и что его эффекты зависят от дозы и продолжительности [45].

Некоторые побочные эффекты, выявленные в ходе клинических испытаний, включают тахикардию, брадикардию, головную боль, интенсивные сновидения, мышечные спазмы и артралгию при приеме высоких доз. Это хорошо известные побочные эффекты, связанные с холинергической системой [8,23]. Тем не менее, они были оценены как редкие и легкие, поэтому HupA остается хорошо переносимым препаратом даже у субъектов, которые сообщают о непереносимости других AChEI [4,41]. Некоторые из описанных побочных эффектов могут быть смягчены препаратами с медленным высвобождением или синтетическим стереоизомером HupA, который обладает более слабой активностью AChEI [11, 46].

cistanche bienfaits на память