Контакт:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы перейти к части 1

Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы перейти к части 3

Цистанхе обладает очень хорошим нейропротекторным действием.

3.2 Нейрорегенеративные подходы

При поражениях рассеянного склероза ремиелинизация является естественным механизмом репарации, восстанавливающимнейроаксональныйфункции [86]. Благодаря восстановлению скачкообразной проводимости ремиелинизация вызывает устранение клинических симптомов [6]. Следует отметить, что недостаточное восстановление миелина было описано при всех курсах рассеянного склероза, что делает терапию, стимулирующую ремиелинизацию, обнадеживающим подходом как для рецидивирующих, так и для прогрессирующих форм рассеянного склероза [87].

3.2.1 LINGO-1 — Опицинумаб

3.2.1.1 Предыстория

Что касается доклинических данных, то одной из наиболее многообещающих мишеней, влияющих на ремиелинизацию, является богатый лейцином повтор и иммуноглобулин-подобный домен, содержащий белок, взаимодействующий с рецептором Nogo -1 (LINGO- 1). LINGO-1 представляет собой высококонсервативный трансмембранный белок, селективно экспрессируемый нанейроны, олигодендроциты и OPC [88].

Ингибирование LINGO-1 связано с регенерацией аксонов, терминальной дифференцировкой OPC и увеличением выживаемостинейроныа также олигодендроциты [89]. Следовательно, блокада LINGO-1-опосредованных путей привела к клиническому улучшению и ремиелинизации в нескольких животных моделях, которые охватывают различные патофизиологические аспекты РС [90–92]. Среди них AON, EAE, а также невоспалительные модели, такие как демиелинизация, индуцированная купризоном. Помимо процессов репарации миелина, результаты экспериментов по адоптивному переносу ЭАЭ показывают, что анти-LINGO-1-индуцированные положительные эффекты (например, сохранение целостности нейроаксонов) не зависят от иммуномодуляции [92].

Для усиления ремиелинизации было разработано человеческое моноклональное антитело IgG ипилимумаб (BIIB003) для подавления LINGO-1-опосредованных путей посредством прямого связывания [93]. Двухфазное исследование I, оценивающее лечение ипилимумабом у здоровых добровольцев и пациентов с рецидивирующим РС, показало приемлемый профиль безопасности [94].

Цистанхе трубчатая против пустыннойдля рекламы

3.2.1.2 Исследования

Опицинумаб при ООН Начатое в 2012 г. двойное слепое исследование фазы II (RENEW) было проведено у 82 пациентов с первым односторонним ООН [95]. После стандартного лечения высокими дозами внутривенного метилпреднизолона (IVMPS) участники были рандомизированы для получения либо

100 мг/кг ипилимумаба или плацебо в течение 28 дней после появления симптомов. Лечение проводилось каждые четыре недели до 20-й недели, после чего следовал 12-недельный период наблюдения. С помощью pSE оценивали восстановление проводимости пораженного зрительного нерва с точки зрения зрительно вызванных потенциалов (ЗВП) через 24 недели. Хотя лечение ипилимумабом уменьшало латентный период P100, эта разница не была значимой. Значимость была достигнута только в популяции в соответствии с протоколом на 32-й неделе. Более того, лечение ипилимумабом не улучшало вторичные конечные точки, такие как острота зрения или сохранение толщины RNFL, оцененные с помощью оптической когерентной томографии.

Тридцать девять пациентов были дополнительно включены в подисследование, в котором мультифокальные измерения ЗВП использовались для изучения восстановления зрительного нерва [96]. В группе активного лечения наблюдались незначительные тенденции к уменьшению удлинения латентного периода и увеличению восстановления амплитуды ЗВП.

Недавно были объявлены первые данные 2-годичного последующего исследования исследования RENEW (RENEWED) [97]. Из всех участников исследования RENEW, которые получили хотя бы одну дозу ипилимумаба или плацебо и, таким образом, могли присоединиться к этому испытанию, в нем приняли участие 52 человека. Исследование pSE (латентность ЗВП) показало, что наблюдаемая положительная тенденция в группе ипилимумаба сохранялась в течение 2 лет. Однако эта тенденция не была существенной.

Опицинумаб при РРРС и ВПРС Двойное слепое исследование фазы II SYNERGY включало 330 пациентов с РРС и 89 пациентов с ВПРС с рецидивами, которые были рандомизированы в соотношении 1:2:2:2:2 к дозе 3, 10, 30 или 100 мг/сут. кг ипилимумаб или плацебо [98]. Пациенты получали активное лечение или плацебо каждые четыре недели в течение 72 недель в качестве дополнения к интерферону- 1а. pSE включал долю участников с подтвержденным улучшением по шкале EDSS, ходьбе на время (T25FW) [99], тесту с девятью отверстиями (9HPT) [100] или 3-секундному тесту на слуховое последовательное сложение в темпе (PASAT). -3) [101]. Не было продемонстрировано значительного преимущества лечения ипилимумабом в дозах 3, 10 и 100 мг/кг [98]. Значительно более высокая доля участников с улучшением трудоспособности была выявлена ​​только при дозе 30 мг/кг топ-онема по сравнению с плацебо. Однако значительного дозолинейного улучшения не наблюдалось. Оценка вторичной (процент пациентов с подтвержденным ухудшением заболевания, измеренная по тем же критериям) и третичной конечной точки (общая оценка ответа, состоящая из упомянутых критериев) показала несколько легких эффектов в пользу лечения ипилимумабом в дозе 10 или 30 мг/кг.

В 2017 г. 263 пациента с РРС и ВПРС были включены в плацебо-контролируемое рандомизированное двойное слепое исследование фазы II (AFFINITY) [102, 103]. В этом исследовании оценивалось введение 750 мг ипилимумаба, что соответствует дозе 10 мг/кг [104], в качестве дополнения к DMT. pSE включал интегрированную оценку ответа, уже использовавшуюся в исследовании SYNERGY. В октябре 2020 года Biogen объявила, что исследование AFFINITY не соответствует pSE [105].

3.2.1.3 Комментарий

Ингибирование LINGO-1 показало впечатляющие результаты в отношении дифференцировки и ремиелинизации OPC на животных моделях [90–92], но пока не удалось эффективно улучшить клинические параметры у пациентов. Пример ипилимумаба прототипически иллюстрирует проблемы, связанные с переводом подходов, способствующих ремиелинизации, в приложение для человека. Во-первых, подходящее время для начала этих методов лечения все еще не определено. По-видимому, ремиелинизация начинается сразу после начала демиелинизации и заканчивается в течение нескольких недель или месяцев [6]. Таким образом, можно предположить, что стратегии, стимулирующие ремиелинизацию, наиболее эффективны, если их вводить сразу после демиелинизации и, следовательно, при появлении симптомов. Эта гипотеза дополнительно подтверждается апостериорным анализом исследования RENEW, показывающим, что пациенты, начавшие лечение ипилимумабом раньше после начала AON, получили больше пользы [106]. В том же исследовании средняя продолжительность между началом нарушения зрения и первым применением ипилимумаба составила 24 дня [95]. В настоящее время, однако, большая часть истончения сетчатки уже произошла, что ограничивает потенциальные улучшения, вызванные лечением анти-LINGO-1 [95].

Более того, до сих пор неясно, как можно надежно измерить ремиелинизацию как клинически, так и параклинически.

Поэтому в исследовании SYNERGY использовали новый pSE. Поразительно, что эта конечная точка оценивала улучшение инвалидности, а не задержку или остановку прогрессирования заболевания [98]. Таким образом, интегрированная оценка, используемая в качестве третичной цели в исследовании SYNERGY и в качестве pSE в исследовании AFFINITY, представляется более подходящей [102]. Кроме того, в исследовании SYNERGY использовались инновационные методы визуализации, такие как коэффициент передачи намагниченности (MTR) или диффузионно-тензорная визуализация (DTI) для конкретной оценки ремиелинизации в качестве исследовательских целей [98]. Однако достоверность этих методов не была должным образом проверена. В связи с вышеупомянутым отсутствием опыта работы с (пара-)клиническими параметрами ремиелинизации и неопределенностью в отношении размера эффекта неудивительно, что обсуждаемые исследования (SYNERGY и RENEW) также были недостаточно мощными [95, 98].

Наконец, отсутствует опыт надлежащего отбора пациентов, которые могли бы извлечь выгоду из подходов, стимулирующих ремиелинизацию. В исследовании RENEW апостериорный анализ показал, что ипилимумаб эффективен у пожилых пациентов с AON (старше 33 лет и старше) и у пациентов с более тяжелыми нарушениями зрения на исходном уровне [106]. Скорее всего, это связано со сниженным внутренним потенциалом восстановления без лечения в этих субпопуляциях. Способности к ремиелинизации, например, снижаются с возрастом [107]. Это снижение, по-видимому, вызвано нарушением дифференцировки OPCs в образующие оболочку олигодендроциты, а не отсутствием количества OPCs [108]. Таким образом, ипилимумаб потенциально восстанавливает дифференциацию все еще доступных OPC, которые могут стать недостаточными чаще у пожилых пациентов. Однако наблюдение, что лечение ипилимумабом принесло наибольшую пользу пациентам с тяжелыми нарушениями зрения в начале исследования, также может быть результатом регрессии к среднему артефакту.

Что касается рецидивирующего рассеянного склероза, субпопуляционный анализ исследования SYNERGY выявил предикторы эффективности ипилимумаба у пациентов с RRMS и SPMS [98, 109]. Эти анализы показывают, что особенно пациенты с более короткой продолжительностью заболевания (менее или равной 20 годам с момента появления симптомов) и критериями МРТ, указывающими на сохраненную целостность головного мозга на исходном уровне (более низкая радиальная диффузия DTI), получают пользу от ипилимумаба. Упомянутые предикторы согласуются с сообщениями, определяющими функциональные интактные аксоны как предпосылку для ремиелинизации [6]. Кроме того, восстановлениенейронныйфункциональность зависит не только от степени ремиелинизации, но и от региональных факторов, а также от степени необратимогонейронныйповреждение сети [110]. Вероятнее всего, у пациентов с меньшей продолжительностью заболевания целостностьнейронныйсетей по сравнению с таковыми на поздних стадиях заболевания [111], и поэтому могут быть полезны подходы, стимулирующие ремиелинизацию. Однако в случае с ипилимумабом даже длительный период наблюдения и включение пациентов с малой давностью заболевания не привели к положительному исходу в исследовании AFFINITY. В исследование AFFINITY были включены те пациенты, у которых в ходе исследования SYNERGY было продемонстрировано наибольшее улучшение. Таким образом, неудача этого исследования поднимает вопрос о том, могут ли положительные результаты, продемонстрированные в анализе подгрупп, скорее быть связаны со статистическими ошибками с точки зрения множественного тестирования.

Учитывая неудачу ипилимумаба в упомянутых клинических испытаниях, положительный эффект ипилимумаба при рецидивирующем рассеянном склерозе маловероятен. Inline, Biogen объявила о прекращении разработки ипилимумаба при РС в 2020 г. [105].

Польза цистанче сальсыдля рекламы

3.2.2 Рецептор гистамина H3 — GSK239512

3.2.2.1 Предыстория

Рецептор гистамина H3 (H3R) представляет собой ингибиторный рецептор, связанный с G-белком, преимущественно экспрессируемый в ЦНС [112]. Активация H3R ингибирует высвобождение гистамина, а также других нейротрансмиттеров, таких как ацетилхолин, норадреналин, дофамин и серотонин [113]. Благодаря этой функции H3R стал привлекательной мишенью для лечения нервно-психических расстройств [114]. Из-за высокого уровня спонтанной передачи сигналов H3R (до)клинические исследования были сосредоточены на обратных агонистах этого рецептора [115]. Обратные агонисты — это агенты, которые не только ингибируют связывание агонистов, но даже в большей степени вызывают противоположные эффекты, ингибируя конститутивную, т. е. спонтанную, активность рецепторов [116]. Так, селективный обратный агонист H3R GSK239512 вошел в клинические испытания фазы II для лечения когнитивных нарушений при шизофрении [117] и БА [118].

В областинейровоспалительныйисследований H3R привлек внимание, поскольку Chen et al. продемонстрировали, что обратные агонисты этого рецептора способствуют дифференцировке OPC [115]. Более того, они наблюдали повышенную экспрессию H3R на олигодендроцитах в демиелинизированных поражениях рассеянного склероза человека. Интересно, что введение обратного агониста H3R приводило к усилению ремиелинизации, сопровождаемому сохранением целостности аксонов в мышиной модели демиелинизации. Дальнейшая поддержка участия H3R в патогенезе РС связана с ассоциацией между экзоническим однонуклеотидным полиморфизмом (SNP) в гене человека, кодирующем H3R, и повышенной восприимчивостью к РС [115].

3.2.2.2 Исследования

После демонстрации приемлемого профиля безопасности в исследовании фазы I [119] было проведено двойное слепое исследование фазы II GSK239512 в RRMS [120]. В исследование был включен 131 пациент с активностью заболевания в течение предыдущего года (больше или равно 1 лари на МРТ или зарегистрированными рецидивами). GSK239512 был испытан в качестве дополнительной терапии к интерферону- 1a или глатирамера ацетату (ГА). Один раз в день пациенты получали либо плацебо, либо GSK239512 с повышением дозы в течение 4–5 недель до максимально переносимой дозы до 80 мкг/день. Конечная доза соответствовала оккупации H3R в головном мозге более чем на 90 процентов [121]. Co-pSE оценивали средние изменения MTR в недавно разработанных GEL или поражениях, определенных Delta-MTR. Однако через 43–44 недели лечения GSK239512 не достиг целевого размера эффекта 0,5. Более того, не было значимых улучшений вторичных клинических конечных точек (например, оценки по шкале EDSS, производительности батареи CogState [122], ARR). Анализ МРТ даже свидетельствовал в пользу плацебо в отношении развития новых или увеличения поражений Т2. Наконец, в то время как только три пациента, получавшие плацебо, прекратили исследование (ни один из них не был связан с НЯ), 14 из группы лечения выбыли (семь из-за НЯ, двое по усмотрению исследователя).

3.2.2.3 Комментарий

Помимо короткого времени наблюдения, одним из объяснений небольших размеров эффекта может быть небольшое количество участников, завершивших испытание. Одной из основных причин была высокая частота выбывания в группе активного лечения [120]. Кроме того, учитывая, что были включены только пациенты с высокой исходной активностью заболевания, у неожиданно большого числа пациентов не развились новые поражения на МРТ. Только 55 из 114 участников предоставили информацию о поражениях для анализа. Таким образом, активность заболевания в исследуемой когорте была недостаточной для адекватной оценки потенциальных эффектов лечения GSK239512. Принимая во внимание высокий процент отсева и низкий уровень новых поражений на МРТ, исследование, скорее всего, было недостаточно мощным. Кроме того, целевой размер эффекта 0,5 в целом необходимо подвергнуть сомнению. Учитывая сложность лежащих в основе механизмов, уменьшенный размер выборки и неоднородность когорты, величина целевого эффекта могла быть завышена. Таким образом, GSK239512 не следует отбрасывать только из-за того, что он не соответствует этому размеру эффекта.

Более того, патофизиологическая роль H3R внейровоспалениедо сих пор вызывает споры. Вопреки положительной роли обратных агонистов H3R при РС, у мышей с дефицитом H3R заболевание прогрессировало раньше и интенсивнее при активном ЭАЭ [123]. Это усугубление симптомов сопровождалось повышением проницаемости ГЭБ, что приводило к более выраженной воспалительной инфильтрации. Соответственно, данные, полученные на моделях церебральной малярии [124] и повреждения спинного мозга [125], указывают на защитное влияние H3R на целостность ГЭБ. Эти наблюдения могут также объяснить повышенную частоту поражений T2 у пациентов, получавших GSK239512 [120]. В соответствии с этими результатами лечение мышей агентом, активирующим H3R, уменьшало симптомы ЭАЭ и уменьшало инфильтрацию ЦНС [126]. Таким образом, даже агонисты H3R считаются терапевтическими вариантами при РС [127].

Еще одним поразительным моментом является влияние модуляции H3R на глиальные клетки. Например, в микроглии H3R подавляет продукцию провоспалительных цитокинов, хемотаксис, а также фагоцитоз [128]. Что касается влияния на астроциты, H3R способствует индуцированному астроцитами снижению провоспалительных цитокинов и секреции нейротрофических факторов [129]. Кроме того, применение агониста H3R снижало экспрессию костимулирующих молекул дендритных клеток (ДК) и ингибировало ДК-индуцированную дифференцировку патогенных Т-хелперов 1 (TH-1) и 17 (TH-17) клеток [126]. Следовательно, блокада H3R в глиальных клетках и дендритных клетках может усиливать, а не ослаблятьнейровоспаление.

Учитывая недостатки дизайна исследования и противоречивые доклинические результаты, роль GSK239512 в РС остается неясной.

3.3 Другие подходы

3.3.1 АТФ-чувствительные K плюс каналы — диазоксид

3.3.1.1 Предыстория

Калиевые каналы являются многообещающими мишенями для улучшения аутоиммунитета ЦНС [130, 131]. В последние годы все больший интерес вызывают аденозинтрифосфатные (АТФ)-чувствительные калиевые (КАТР) каналы в связи с ихнейропротекторныймощности [132]. КАТФ-каналы расположены как в плазме (sarcKATP), так и в митохондриальной мембране (mitoKATP) [133]. Одним из хорошо известных активаторов КАТФ-каналов является диазоксид, селективный агонист митоКАТР-каналов при введении в малых дозах [133]. Диазоксид является привлекательным средством для лечения неврологических расстройств, поскольку он вызывает противовоспалительное инейропротекторныйпроцессов на животных моделях инсульта [134], БП [135] и БА [136].нейропротекцияпо-видимому, опосредуется поддержанием митохондриального гомеостаза, снижением окислительного стресса, защитой от эксайтотоксичности, а также реализацией благоприятного энергетического профиля [137-139]. Более того, диазоксид также оценивали в ЭАЭ [140, 141]. При этом как профилактическое, так и лечебное применение приводило к уменьшению признаковнейровоспаление. Это улучшение было опосредовано ингибированием провоспалительной активности микроглии, ограничением презентации антигена DCs и снижением астроцитарной активности.

3.3.1.2 Исследования

Многоцентровое двойное слепое исследование фазы IIa оценивало эффективность и безопасность диазоксида у 1{6}}2 пациентов с РРРС [142]. Пациенты были рандомизированы в соотношении 1:1:1 для получения либо плацебо, либо диазоксида в дозе 0,3 или 4 мг/сут. После 24 недель лечения пациенты могли присоединиться к дополнительному 24-недельному периоду наблюдения. Кумулятивное количество новых T1 GEL исследовали как pSE. Вторичные конечные точки включали дополнительную МРТ (например, новые или увеличивающиеся поражения T2 и PBVC) и клинические критерии (например, EDSS и безрецидивный статус). Примечательно, что у пациентов, получавших диазоксид, наблюдалась значительно более высокая частота новых GEL и тенденция к более частым новым или увеличивающимся поражениям T2. Кроме того, в группе, получавшей 4 мг/день, наблюдалась небольшая тенденция к более сильному прогрессированию заболевания, связанная с критериями МРТ, по сравнению с пациентами, получавшими диазоксид в дозе 0,3 мг/день. Однако лечение значительно уменьшило потерю объема мозга и показало тенденцию к уменьшению эволюции поражений T2 в черные дыры. Никаких различий в отношении параметров клинического исхода не наблюдалось.

3.3.1.3 Комментарий

Из-за методологических ограничений выводы, сделанные в ходе этого исследования, следует интерпретировать с осторожностью. Отрицательные результаты могут, по крайней мере частично, быть результатом неоднородных исходных характеристик. В группах, получавших лечение, наблюдалась повышенная активность заболевания, на что указывало большее количество и увеличение поражений Т2 на исходном уровне [142]. С другой стороны, группа плацебо показала больший объем черных дыр. Таким образом, пациенты в группе плацебо могли находиться на более поздних стадиях заболевания, связанных с доминантнымнейродегенеративныйскорее, чемнейровоспалительныйхарактеристики. Однако это может не полностью объяснить более высокую частоту новых поражений и снижение атрофии головного мозга, наблюдаемые в группе активного лечения. Что касается атрофии головного мозга, другие объяснения могут включать сдвиги жидкости и прямое сосудорасширяющее действие диазоксида [142]. Кроме того, диазоксид, возможно, играет более заметную роль внейродегенерациячемнейровоспаление, учитывая его упомянутое влияние в моделях БА и БП наряду с обширными дефектами на сохранение нейронов [135, 136].

Авторы этого исследования также выдвинули гипотезу о модуляции целостности ГЭБ диазоксидом как о механизме действия. Поразительно, но благотворное действие диазоксида на ГЭБ не было доказано доклинически. Более того, лечение диазоксидом не влияло на лимфоцитарную инфильтрацию ЦНС при ЭАЭ [140]. Кроме того, хотя было продемонстрировано ингибирующее влияние диазоксида на сукцинатдегидрогеназу [143], более ранние исследования предполагают защитный эффект последней на функцию ГЭБ [144]. В заключение, особенно учитывая более высокую частоту GEL в группе лечения, благотворное влияние диазоксида на целостность ГЭБ весьма сомнительно.

Кроме того, данные исследований на животных показывают, что эффекты, опосредованные диазоидами, сильно зависят от точной дозировки. В нескольких экспериментах более низкие дозы диазоксида приводили к лучшим результатам, возможно, из-за более селективного связывания с митоКАТР-каналами [137, 141]. Небольшая тенденция к более сильной активности заболевания на МРТ, наблюдаемая у пациентов, получавших 4 мг/день, по сравнению с теми, кто получал 0,3 мг/день [142], дает дополнительный повод пересмотреть выбранную дозировку.

Кроме того, было показано, что диазоксид способствует пролиферации OPC и дифференцировке олигодендроцитов, что приводит к усилению миелинизации in vivo [145, 146]. К сожалению, ремиелинизация не оценивалась в рассматриваемом испытании.

Как упоминалось ранее, другие типы калиевых каналов, такие как потенциалзависимые калиевые (VK) каналы, вызвали интерес как потенциальные медиаторынейровоспалениеа такженейродегенерация[147]. Один хорошо известный блокатор каналов VK, 4-аминопиридин (4-AP), уже одобрен для лечения инвалидности при РС [148]. Последние данные указывают на то, что помимо симптоматического лечения 4-AP также может предотвращать нейроаксональную потерю. Например, введение 4-АП облегчало клинические признаки хронического ЭАЭ и поражения сетчатки.нейродегенерацияпри экспериментальной АОН [149]. В ретроспективном исследовании, включавшем 103 пациента с рассеянным склерозом, те же авторы сообщили об улучшении потери макулярной СНВС после 2 лет приема 4-АП без существенного улучшения с точки зрения толщины перипапиллярной СНВС или полного сохранения сетчатки [149]. Однако, вопреки благотворному влиянию 4-AP на нейроаксональное повреждение, Göbel et al и Moriguchi et al не наблюдали никакого эффекта лечения 4-AP на несравнимых моделях хронического ЭАЭ [150, 151]. Более того, Ruck et al и другие не смогли обнаружить значительного улучшения функционального композита РС (MSFC) [152] у 4-пациентов с РС, получавших AP, что еще больше ставит под сомнение улучшение прогрессирования инвалидности, вызванное 4- АП [153–155]. Эти противоречивые результаты и неоднозначная эффективность диазоксида подчеркивают острую необходимость в продолжающихся исследованиях, чтобы использовать терапевтический потенциал модуляторов калиевых каналов при РС.

Cistanche tubilosa обладает очень хорошим нейропротекторным эффектом.

3.3.2.1 Предыстория

Миноциклин — антибиотик второго поколения класса тетрациклинов. Сначала он вызвал интерес какнейропротекторныйагента в 1998 г., когда было показано, что он оказывает благотворное влияние на ишемическое повреждение головного мозга [156]. С тех пор миноциклин был испытан в различныхнейродегенеративныйзаболевания [157]. При ЭАЭ лечение миноциклином приводило к клиническим и гистологическим улучшениям как при монотерапии [158], так и в комбинации с одобренными ДМТ, такими как интерферон-[159] или ГА [160]. Эти улучшения опосредованы множеством действий. Во-первых, известно, что миноциклин является мощным ингибитором активации микроглии [161] и астроцитов [162]. Во-вторых, он снижает активность ММП [163]. Несмотря на другие пагубные эффекты, ММР разрушают белки внеклеточного матрикса вокруг кровеносных сосудов [158, 163]. Таким образом, активация ММП способствует разрушению ГЭБ и воспалительной инфильтрации ЦНС [158]. В-третьих, было показано, что миноциклин вызывает сдвиг иммунного ответа от клеток TH1 к клеткам TH2 [162]. Помимо упомянутых эффектов, миноциклин также способен уменьшать апоптоз [162], эксайтотоксичность глутамата [164] и окислительный стресс [165].

Дальнейшая поддержканейропротекторныйи иммуномодулирующая роль миноциклина вытекает из клинических исследований. Эти исследования показывают меньшую конверсию клинически изолированного синдрома в РС и уменьшенное количество GEL у пациентов с РРРС [166–168].

3.3.2.2 Исследования

Роль миноциклина в RRMS была дополнительно проверена в двойном слепом рандомизированном исследовании фазы II (RECYCLING) [169]. После вводного периода продолжительностью три месяца 149 и 155 пациентов получали миноциклин или плацебо соответственно в комбинации с интерфероном- 1а в течение 96 недель. В pSE оценивали время до первого квалификационного рецидива, в то время как вторичные конечные точки включали ARR, количество новых или увеличивающихся поражений T2, а также изменения объема головного мозга. Однако испытание не достигло ни одной из этих конечных точек. Наблюдалась только тенденция к снижению ARR в группе миноциклина, в то время как результаты прогрессирования инвалидности и изменения объема мозга имели тенденцию в пользу плацебо. Примечательно, что исследование было прекращено досрочно из-за прекращения производства миноциклина. Однако прекращение исследования коснулось только двух пациентов.

3.3.2.3 Комментарий

Наиболее поразительным в методологии исследования RECYCLING является неожиданно низкая частота рецидивов. Только у 23% всех пациентов возник рецидив в течение 96 недель лечения [169]. Поэтому оценка pSE, а именно времени до первого квалифицирующего рецидива, затруднена.

Несмотря на это ограничение, можно также сомневаться в долгосрочных улучшениях, вызванных миноциклином. Подавление астроцитов и микроглии, а также сниженная активность ММР полезны при остром воспалительном ответе. Однако эти клетки и белки играют решающую роль в разрешении воспаления и восстановлении тканей [6]. Удаление миелина, например, является необходимым условием для ремиелинизации [170]. Более того, микроглия и астроциты поставляют необходимые факторы и создают благоприятную микросреду, критически необходимую для ремиелинизации [171, 172]. То же самое верно и для MMP. MMP9, например, способствует ремиелинизации за счет удаления протеогликанового нейрального/глиального антигена 2 [173]. Таким образом, неселективное ингибирование микроглии, астроцитов и ММП может противодействоватьнейрорегенерация. Нарушение репарации тканей и ремиелинизация также могут частично объяснить тенденцию к усилению прогрессирования инвалидности после лечения миноциклином в исследовании RECYCLINE [169].

Наконец, интерферон- может быть не оптимальным сопутствующим лекарством для лечения миноциклином. Так же, как и миноциклин, положительные эффекты интерферона зависят, по крайней мере частично, от снижения активности MMP [37] и сдвига дифференцировки Т-клеток в сторону ответа TH2 [174]. Комбинация стерапияиндукция других процессов, чем миноциклин, может быть более подходящим для решения множества задач.