Часть 2: Аторвастатин оказывает дозозависимое благотворное влияние на функцию почек и связанные с ним сердечно-сосудистые исходы: постфактум анализ 6 двойных слепых рандомизированных контролируемых исследований

Контакт:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

Обсуждение

Этот крупномасштабный апостериорный анализ, включающий индивидуальные данные из 6 долгосрочных исследований сердечно-сосудистых исходов, демонстрирует, что у пациентов с риском или с сердечно-сосудистыми заболеваниями аторвастатин незначительно улучшает состояние.почкадействуют с течением времени дозозависимым образом. Кроме того, этот анализ показывает, чтопочкаулучшение функции тесно связано с более низким сердечно-сосудистым риском независимо от лечения, тогда как снижение функции почек связано с худшими сердечно-сосудистыми исходами. Для каждого SD приращения наклона функции почек мы наблюдали снижение основных сердечно-сосудистых событий и смертности от сердечно-сосудистых заболеваний на 13-14% при лечении аторвастатином (10 или 80 мг в день).

Таким образом, наши данные указывают на то, что эффективность защиты сердечно-сосудистой системы в течение длительного времени, достигаемая с помощью аторвастатина, отражается на влиянии на течение болезни.почкафункционировать с течением времени. Кроме того, наши результаты подчеркивают двунаправленную связь между сердечно-сосудистой системой ипочки(т. е. кардиоренальной оси) при лечении сердечно-сосудистых заболеваний. Это означает, что как уменьшение сердечно-сосудистых заболеваний, так и ренопротекция достигаются путем лечения пациентов из группы риска или с сердечно-сосудистыми заболеваниями аторвастатином. Наоборот, ренопротекторная стратегия, представленная лечением аторвастатином, согласно нашим данным, приводит к лучшему управлению сердечно-сосудистыми рисками. Поэтому в повседневной клинической практике можно рассматривать включение траекторий функции почек в качестве индикатора успешности схем управления риском сердечно-сосудистых заболеваний в дополнение к контролю традиционных факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний, таких как целевые значения АД и липидов. До сих пор ни одно РКИ с адекватной мощностью не проверяло гипотезу о том, что нацеливание напочкаизменение функции с течением времени может представлять собой фактор сердечно-сосудистого риска, подлежащий лечению.

Наши результаты подтверждают наблюдения в других когортах, гдепочкаТакже было обнаружено, что функция показывает линейную зависимость во времени. Несколько неожиданно наклоны во всех трех когортах имели положительное направление. Из других кардиозащитных средств, таких как ингибиторы РААС, известно, что эти препараты защищают отпочкаснижение функции, но эти агенты обычно не улучшаютпочкафункция.6 Предыдущий пост

Рисунок 3. Влияниепочканаклон функции на сердечно-сосудистые (СС) исходы и смертность от всех причин (скорректированный анализ). ИМТ указывает индекс массы тела; ДАД, диастолическое артериальное давление; ЧСС, коэффициент опасности; ЛПНП, липопротеины низкой плотности; РААС, ренин-ангиотензин-альдостероновая система; САД, систолическое артериальное давление.

горячий анализ 2 РКИ (TNT и SPARCL, которые также были включены в текущий анализ) продемонстрировал, что средняя рСКФ увеличивалась во время последующего наблюдения при лечении аторвастатином как у пациентов с ХБП, так и у пациентов без ХБП.14,15 Ограничение этих 2 заключалось в том, что во время последующего наблюдения число субъектов снижалось, особенно в SPARCL.14 Таким образом, неслучайные эффекты могли объяснить общее увеличение рСКФ, а это означает, что только пациенты с лучшим исходом — те, которые были рандомизированы для наиболее эффективных группа лечения — осталась в исследовании, а пациенты с худшей рСКФ выбыли из исследования. В соответствии с этим более пристальный взгляд на данные апостериорного анализа SPARCL показал, что изменение рСКФ по сравнению с исходным уровнем было менее преувеличенным, когда анализ «последнее наблюдение было перенесено вперед», включая всех субъектов (т. е. всего 4393 вместо 2169 пациентов с полными данными рСКФ после 60-месячного наблюдения)14. Согласно этому анализу, рСКФ оставалась стабильной в группе высоких доз аторвастатина, в то время как рСКФ снижалась в группе плацебо. 14 В нашем исследовании удалось проверить надежность результатов двух предыдущих постфактум анализов почек путем объединения всех 6 РКИ, в которых пациенты были рандомизированы в группу аторвастатина или контрольного лечения, а также путем анализа наклоновпочкафункции (используя как реципрокные значения креатинина сыворотки, так и значения рСКФ) вместо средних значений рСКФ при контрольных посещениях.

Из-за предполагаемой линейности кривой при использовании достаточного количества значений креатинина влияние аторвастатина напочкаснижение функции подвержено различиям в длительности наблюдения и выбытии пациентов в гораздо меньшей степени. Тем не менее, в нашем анализе неслучайные эффекты, связанные с защитным эффектом аторвастатина, могли объяснить улучшение рСКФ. Поэтому мы провели дополнительный анализ чувствительности, включив только данные о креатинине в сыворотке, когда пациенты все еще получали исследуемый препарат, что дало результаты, очень похожие на результаты основного анализа. Таким образом, вероятность того, что неслучайные эффекты могли существенно повлиять на наши результаты, кажется маловероятной, особенно в отношении сравнения трех групп. Однако неслучайные эффекты могли быть причиной положительных наклонов, наблюдаемых в группе пациентов, рандомизированных в группу плацебо.

Еще одно объяснение улучшенияпочкафункция с течением времени может быть связана с изменениями мышечной массы, поскольку креатинин сыворотки и рСКФ (рассчитанные с использованием креатинина сыворотки) зависят от мышечной массы. Снижение мышечной массы, отражающее потерю белка, приведет к более высоким значениям реципрокного креатинина и более высокой рСКФ. Тем не менее, потеря мышечной массы обычно связана с худшими исходами, что противоречит нашему наблюдению, согласно которому положительный наклон был связан с положительным влиянием на сердечно-сосудистые исходы.

Наконец, дозозависимое увеличение наклона во время терапии аторвастатином может быть связано с повышением активности креатинкиназы, связанным с применением статинов. Высокая активность креатинкиназы может привести к снижению уровня креатинина в сыворотке, повышению рСКФ и повышению экскреции креатинина с мочой — параметры, которые обычно отражают повышенную мышечную атрофию. Тем не менее, недавнее когортное исследование с участием 1801 пациента с ХБП показало, что высокий уровень креатинкиназы в сыворотке не был связан с более быстрым прогрессированием до терминальной стадии почечной недостаточности. влиять на результаты. Таким образом, как это исследование, так и наш вывод о том, что положительный наклон также присутствовал в группе плацебо, указывают на то, что атрофия мышц, по-видимому, не является причиной неожиданных изменений реципрокных наклонов креатинина в сыворотке.

Если изменения в метаболизме креатинина не объясняют наши результаты, возникает вопрос, что представляет собой приращение наклона? ХБП связана с ремоделированием желудочков и сосудов. Эффекты ремоделирования можно обратить вспять с помощью статинов, что, в свою очередь, может привести к улучшениюпочкафункция. прогрессивныйпочкаснижение функции было связано с субклиническим атеросклерозом, а также с повышенным артериальным воспалением.28 Было показано, что аторвастатин устраняет эти сосудистые изменения, которые способствуют повышенному сердечно-сосудистому риску.29 Как следствие, дальнейшее снижениепочкафункция может быть заблокирована. Другими возможными медиаторами являются оксидативный стресс и микрососудистые изменения в почках, которые способствуют почечной недостаточности, но на которые положительно влияет лечение статинами.30 Следует отметить, что эти прямые эффекты, помимо гиполипидемической эффективности, на сосудистую сеть и почки, могут отсутствовать после лечения. лечение всеми статинами. Исследования PLANET показали отчетливый эффект аторвастатина по сравнению с лечением розувастатином. 11 В то время как аторвастатин в дозе 80 мг вызывал снижение альбуминурии и стабилизацию рСКФ, розувастатин приводил к повышению альбуминурии и снижению рСКФ.

Ограничения

Необходимо устранить ряд ограничений нашего исследования. Во-первых, в идеале присутствие всех 3-х групп в РКИ уменьшило бы большую неоднородность исходных характеристик, которая наблюдалась в нашем исследовании из-за использования разных наборов исследований. Неоднородные эффекты в исследованияхпочканаклон функции наблюдался, но все наклоны были в одном направлении, что указывает на то, что влияние на функцию почек было устойчивым. Несмотря на поправки на исходные характеристики в наших анализах, различия в характеристиках пациентов между испытаниями все еще могут в некоторой степени объяснить, почему величина влияния на наклон отличалась. Во-вторых, в исследования этого анализа были включены пациенты с сохраненной функцией почек и низким риском развития терминальной почечной недостаточности. Поэтому изменения впочкафункции с течением времени были очень малы и, таким образом, имели ограниченное значение в повседневной клинической практике. В-третьих, альбуминурия является важным маркером риска прогрессирующего снижения функции почек, но в нашем анализе мы не смогли оценить эффекты альбуминурии с течением времени, поскольку во включенных исследованиях это не оценивалось систематически. Наконец, по той же причине мы не смогли обработать изменяющиеся во времени ковариаты, влияющие на наклоны, такие как улучшение контроля АД или введение ингибиторов РАС при последующем наблюдении за 6 РКИ. В заключение, наш анализ показывает, что аторвастатин улучшаетпочкадействуют с течением времени дозозависимым образом (т. е. 80- мг против дозы 10- мг). В каждой из групп лечения было показано, что улучшение функции почек тесно связано с более низким сердечно-сосудистым риском. Эти данные подтверждают представление о том, что как кардио-, так и сосудопротекторная эффективность фармакологического агента отражаются на почечной функции с течением времени. Хотя изменения были небольшими, наши данные также свидетельствуют о том, что этот параметр, связанный с почками, и не только

Снижение уровня холестерина ЛПНП может представлять собой суррогатную конечную точку для долгосрочных результатов у пациентов с сердечно-сосудистым риском.

Благодарности

Никакой помощи в разработке содержания или написании не оказывалось, но помощь в подготовке рисунков оказывала Джон Эдвардс из Engage Scientific Solutions при финансовой поддержке Pfizer. Соответствующий автор имел полный доступ ко всем данным исследования и нес окончательную ответственность за решение о подаче на публикацию. Ни один из академических авторов не получил никакого вознаграждения за работу над этой статьей.

Источники финансирования

Эта работа включает 6 клинических испытаний (CARDS [ClinicalTrials.gov [NCT00327418]; SPARCL [NCT00147602]; TNT [NCT003 27691]; ASCOT; ASPEN; и SAGE), спонсируемых Pfizer.

Раскрытие информации

Д-р Fayyad, Laskey и DeMicco являются сотрудниками Pfizer Inc (Нью-Йорк, штат Нью-Йорк). Доктор Уотерс получил гонорары за лекции и вознаграждение за участие в комитетах по клиническим испытаниям от Merck Schering-Plough (Whitehouse Station, NJ) и Pfizer Inc. Остальные авторы не раскрывают информацию.

использованная литература

1. Го А.С., Чертоу Г.М., Фан Д., МакКаллох К.Э., Хсу К.Ю. Хроническийпочказаболевания и риски смерти, сердечно-сосудистых событий и госпитализации. N Engl J Med. 2004; 351:1296–1305.

2. Mitch WE, Walser M, Buffington GA, Lemann Jr. Простой метод оценки прогрессирования хронической почечной недостаточности. Ланцет. 1976; 2:1326–1328.

3. Matsushita K, Selvin E, Bash LD, Franceschini N, Astor BC, Coresh J. Изменение расчетной СКФ связано с ишемической болезнью сердца и смертностью. J Am Soc Нефрол. 2009;20:2617–2624.Аторвастатин иПочкаФункция Vogt и др.

4. Coresh J, Turin TC, Matsushita K, Sang Y, Ballew SH, Appel LJ, Arima H, Chadban SJ, Cirillo M, Djurdjev O, Green JA, Heine GH, Inker LA, Irie F, Ishani A, Ix JH, Kovesdy CP, Marks A, Ohkubo T, Shalev V, Shankar A, Wen CP, de Jong PE, Iseki K, Stengel B, Gansevoort RT, Levey AS; Для Консорциума по прогнозированию ХБП. Снижение предполагаемой скорости клубочковой фильтрации и последующий риск терминальной стадии почечной недостаточности и смертности. ДЖАМА. 2014; 311:2518–2531.

5. Флэк Дж. М., Нитон Дж. Д., Дэниелс Б., Эсунг П. Этническая принадлежность и почечная недостаточность: уроки исследования по вмешательству с множественными факторами риска и исследования лечения легкой гипертензии. Am J почек Dis. 1993; 21:31–40.

6. Холткамп Ф.А., де Зеев Д., Томас М.С., Купер М.Е., де Графф П.А., Хиллеге Х.Дж., Парвинг Х.Х., Бреннер Б.М., Шахинфар С., Ламберс Хирспинк Х.Дж. Резкое снижение расчетной скорости клубочковой фильтрации во время лечения лозартаном свидетельствует о более медленном снижении функции почек в долгосрочной перспективе. почки инт. 2011; 80: 282–287.

7. Бейджент С., Лэндрей М.Дж., Рейт С., Эмберсон Дж., Уилер Д.С., Томсон С., Ваннер С., Крейн В., Касс А., Крейг Дж., Нил Б., Цзян Л., Хуи Л.С., Левин А., Агодоа Л., Газиано М., Касиске Б., Уокер Р., Масси З.А., Фельдт-Расмуссен Б., Крайриттичай Ю., Офашароэнсук В., Фелльстром Б., Холдаас Х., Тесар В., Вичек А., Гробби Д., де Зеув Д., Гронхаген-Риска К., Дасгупта Т., Льюис Д., Херрингтон В., Мафхэм М., Майони В., Валлендзус К., Гримм Р., Педерсен Т., Тоберт Дж., Армитаж Дж., Бакстер А., Брей С., Чен И., Чен З., Хилл М., Нотт С., Пэриш С., Симпсон Д., Слейт П. , Янг А., Коллинз Р.; СКОРЫЕ Следователи. Эффекты снижения холестерина ЛПНП с помощью симвастатина плюс эзетимиба у пациентов с хроническим заболеванием почек (исследование защиты сердца и почек): рандомизированное плацебо-контролируемое исследование. Ланцет. 2011; 377: 2181–2192.

8. Уотерс Д.Д. Снижение уровня холестерина ЛПНП и почечные исходы. Карр Опин Липидол. 2015;26:195–199.

9. Sandhu S, Wiebe N, Fried LF, Tonelli M. Статины для улучшения почечных исходов: метаанализ. J Am Soc Нефрол. 2006;17:2006–2016.

10. Фассет Р.Г., Робертсон И.К., Болл М.Дж., Герати Д.П., Кардинал Дж.В., Кумбс Дж.С. Влияние аторвастатина на NGAL и цистатин С при хроническом заболевании почек: постфактум анализ исследования LORD. Трансплантация нефролового циферблата. 2012;27:182–189.

11. Де Зеев Д., Анзалон Д.А., Каин В.А., Крессман М.Д., Хирспинк Х.Дж., Молиторис Б.А., Моньяк Дж.Т., Парвинг Х.Х., Ремуцци Г., Соуэрс Дж.Р., Видт Д.Г. Почечные эффекты аторвастатина и розувастатина у пациентов с диабетом и прогрессирующим заболеванием почек (PLANET I): рандомизированное клиническое исследование. Ланцет Диабет Эндокринол. 2015;3:181–190.

12. Фассет Р.Г., Робертсон И.К., Болл М.Дж., Герати Д.П., Кумбс Дж.С. Влияние аторвастатина на функцию почек при хроническом заболевании почек: рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование. Атеросклероз. 2010; 213: 218–224.

13. Тонелли М., Айлс С., Крейвен Т., Тонкин А., Пфеффер М.А., Шеперд Дж., Сакс Ф.М., Фурберг С., Коббе С.М., Саймс Дж., Уэст М., Паккард С., Курхан Г.К. Влияние правастатина на скоростьпочкапотеря функции у людей с коронарной болезнью или с риском ее развития. Тираж. 2005; 112:171–178.

14. Амаренко П., Каллахан А. III, Кампезе В.М., Гольдштейн Л.Б., Хеннеричи М.Г., Мессиг М., Силлесен Х., Уэлч К.М., Уилсон Д.Дж., Зивин Дж.А. Влияние высоких доз аторвастатина на функцию почек у пациентов с инсультом или транзиторной ишемической атакой в ​​исследовании SPARCL. Инсульт. 2014;45:2974–2982.

15. Шеперд Дж., Кастелеин Дж.Дж., Биттнер В., Дидвания П., Брезна А., Добсон С., Уилсон Д.Дж., Цукерман А., Венгер Н.К.; Обращение к новым мишеням следователей. Влияние интенсивной гиполипидемической терапии аторвастатином на функцию почек у пациентов с ишемической болезнью сердца: исследование «Лечение к новым целям» (TNT). Clin J Am Soc Нефрол. 2007;2:1131–1139.

16. Colhoun HM, Betteridge DJ, Durrington PN, Hitman GA, Neil HA, Livingstone SJ, Charlton-Menys V, DeMicco DA, Fuller JH; КАРТОЧКИ Следователи. Влияние аторвастатина напочкаИсходы и сердечно-сосудистые заболевания у пациентов с диабетом: анализ Совместного исследования диабета с аторвастатином (CARDS). Ам ДжПочкаДис. 2009; 54:810–819.

17. Амаренко П., Богуславский Дж., Каллахан А. III, Гольдштейн Л.Б., Хеннеричи М., Рудольф А.Е., Силлесен Х., Симунович Л., Шарек М., Уэлч К.М., Зивин Дж.А.; Профилактика инсульта путем агрессивного снижения уровня холестерина (SPARCL) Исследователи. Высокие дозы аторвастатина после инсульта или транзиторной ишемической атаки. N Engl J Med. 2006; 355: 549–559.

18. Кнопп Р.Х., д'Эмден М., Смилде Дж.Г., Покок С.Дж. Эффективность и безопасность аторвастатина в профилактике сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с сахарным диабетом 2 типа: исследование аторвастатина для предотвращения конечных точек ишемической болезни сердца при инсулиннезависимом сахарном диабете (ASPEN). Уход за диабетом. 2006;29:1478–1485.

19. Colhoun HM, Betteridge DJ, Durrington PN, Hitman GA, Neil HA, Livingstone SJ, Thomason MJ, Mackness MI, Charlton-Menys V, Fuller JH; КАРТОЧКИ Следователи. Первичная профилактика сердечно-сосудистых заболеваний с помощью аторвастатина при диабете 2 типа в Совместном исследовании диабета с аторвастатином (CARDS): многоцентровое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование. Ланцет. 2004; 364: 685–696.

20. LaRosa JC, Grundy SM, Waters DD, Shear C, Barter P, Fruchart JC, Gotto AM, Greten H, Kastelein JJ, Shepherd J, Wenger NK; Лечение новых целей (TNT) Следователи. Интенсивное снижение липидов аторвастатином у пациентов со стабильной коронарной болезнью. N Engl J Med. 2005; 352:1425–1435.

21. Педерсен Т.Р., Фаэргеман О., Кастелейн Дж.Дж., Олссон А.Г., Тикканен М.Дж., Холм И., Ларсен М.Л., Бендиксен Ф.С., Линдал С., Шарек М., Цай Дж.; Постепенное снижение конечных точек за счет исследовательской группы агрессивного снижения уровня липидов. Высокие дозы аторвастатина по сравнению с обычными дозами симвастатина для вторичной профилактики после инфаркта миокарда: исследование IDEAL: рандомизированное контролируемое исследование. ДЖАМА. 2005; 294:2437–2445.

22. Север П.С., Дахлоф Б., Поултер Н.Р., Ведель Х., Биверс Г., Колфилд М., Коллинз Р., Кьелдсен С.Е., Кристинссон А., Макиннес Г.Т., Мелсен Дж., Ниеминен М., О'Брайен Э., Остергрен Дж.; Следователи АСКОТ. Профилактика коронарных заболеваний и инсульта с помощью аторвастатина у пациентов с артериальной гипертензией со средней или ниже средней концентрацией холестерина в англо-скандинавском исследовании кардиальных исходов – группа снижения липидов (ASCOT-LLA): многоцентровое рандомизированное контролируемое исследование. Ланцет. 2003; 361:1149–1158.

23. Дедвания П., Стоун П.Х., Бэйри Мерц К.Н., Косин-Агилар Дж., Койлан Н., Луо Д., Оуян П., Пиотровиц Р., Шенк-Густафссон К., Селье П., Штейн Дж.Х., Томпсон П.Л., Цивони Д. Эффекты интенсивного по сравнению с умеренная гиполипидемическая терапия при ишемии миокарда у пожилых пациентов с ишемической болезнью сердца: результаты исследования, оценивающего цели у пожилых людей (SAGE). Тираж. 2007; 115:700–707.

24. Ваннер С., Кран В., Марц В., Ольшевски М., Манн Дж. Ф., Руф Г., Ритц Э.; Немецкие исследователи диабета и диализа. Аторвастатин у больных сахарным диабетом 2 типа, находящихся на гемодиализе. N Engl J Med. 2005; 353: 238–248.

25. Корен М.Дж., Ханнингхейк Д.Б.; АЛЬЯНС Следователи. Клинические исходы у пациентов с ишемической болезнью сердца, получающих управляемую помощь и агрессивно лечившихся в клиниках по лечению заболеваний, снижающих уровень липидов: исследование ALLIANCE. J Am Coll Кардиол. 2004;44:1772–1779.

26. Торрес В.Е., Чепмен А.Б., Девуйст О., Гансевоорт Р.Т., Грэнтэм Дж.Дж., Хигасихара Э., Перроне Р.Д., Краса Х.Б., Оуян Дж., Червец Ф.С.; TEMPO 3:4 Судебные следователи. Толваптан у пациентов с аутосомно-доминантным поликистозомпочкаболезнь. N Engl J Med. 2012; 367: 2407–2418.

27. Flahault A, Metzger M, Chasse JF, Haymann JP, Boffa JJ, Flamant M, Vrtovsnik F, Houllier P, Stengel B, Thervet E, Pallet N. Низкий уровень креатинкиназы в сыворотке предсказывает смертность у пациентов с хроническимпочкаболезнь. ПЛОС Один. 2016;11:e0156433.

28. Бернелот Моэнс С.Дж., Вервей С.Л., ван дер Валк Ф.М., ван Капеллевен Дж.К., Крун Дж., Верслут М., Верберн Х.Дж., Маркеринг Х.А., Дуйвенворден Р., Фогт Л., Строес Э.С. Артериальное и клеточное воспаление у больных с ХБП. J Am Soc Нефрол. 2017;28:1278–1285.

29. Тавакол А., Файад З.А., Могг Р., Алон А., Климас М.Т., Дански Х., Субраманиан С.С., Абдельбаки А., Радд Дж.Х., Фаркух М.Е., Нуньес И.О., Билс Ч.Р., Шанкар С.С. Интенсификация терапии статинами приводит к быстрому уменьшению атеросклеротического воспаления: результаты многоцентровой фтордезоксиглюкозо-позитронно-эмиссионной томографии/компьютерной томографии. J Am Coll Кардиол. 2013;62:909–917.

30. Чейд А.Р., Чжу Х., Мушин О.П., Наполи С., Лерман А., Лерман Л.О. Симвастатин способствует ангиогенезу и предотвращает ремоделирование микрососудов при хронической почечной ишемии. FASEB J. 2006; 20:1706–1708.

ДОПОЛНИТЕЛЬНЫЙ МАТЕРИАЛ