Цистанх, часть 2, облегчает вызванную севофлураном когнитивную дисфункцию, регулируя PPAR- -зависимую антиоксидантную и противовоспалительную активность у крыс

НАЖМИТЕ ЗДЕСЬ, ЧАСТЬ 1

Больше информации обращайтесь:Joanna.jia@wecistanche.com

4|ОБСУЖДЕНИЕ

В этом исследовании результаты показали, что 2,6-процентная концентрация севофлюрана в течение 4 часов оказала заметное негативное влияние на способности к обучению и памяти старых крыс. Примечательно, что разовая дозацистанхе(50 мг/кг) может оказыватьанти-воспалительный, антиоксидант, анти-апоптоз, анти-активациямикроглии инейропротекцияэффекты на старых крыс, индуцированных севофлураном, путем активации PPAR-сигнализации.

Севофлуран, летучий анестетик, чаще всего используется у пациентов всех возрастов в современной анестезиологии. Однако в нескольких исследованиях сообщалось, что севофлуран может приводить к когнитивной дисфункции, и эти негативные эффекты могут зависеть от концентрации севофлурана, продолжительности и количества воздействий анестетика. Например, Xu и соавт. [10] описали кратковременное воздействие севофлурана на поврежденную рабочую память у старых крыс. В их исследовании ухудшение памяти у старых крыс уменьшалось на 1-й день после воздействия 1 минимальной альвеолярной концентрации (МАК) севофлурана и на 1, 3 и 7-й день после воздействия 1,5 МАЦ севофлюрана, что свидетельствует о том, что степень нарушения когнитивной функции была меньше. связанные с его концентрацией. Несмотря на то, что пожилые люди более чувствительны к когнитивным нарушениям, вызванным севофлураном, из-за снижения физической функции, необходимой для преодоления стресса, когнитивная дисфункция также возникает у взрослых. В настоящем исследовании мы продемонстрировали, что 24-, но не 3-месячные крысы имеют когнитивные нарушения на 3-й день после индукции анестезии 2,6-процентным севофлураном в 100-процентном кислороде в течение 4 часов, что указывает на то, что негативное влияние севофлурана на когнитивную функцию при этом состоянии связано с возрастом.

Цистанхе пустынная имеет много эффектов, нажмите здесь, чтобы узнать больше

Многочисленные исследования показали, что хирургическое вмешательство и анестезия связаны с преходящим или необратимым нарушением когнитивной функции, тогда как этиология нарушений в значительной степени неизвестна.25 Нейровоспалительный и окислительный стрессы являются ключевыми факторами когнитивных нарушений после операции. С одной стороны, нейровоспаление является основным источником активных форм кислорода (АФК), свободных радикалов и активных форм азота в активированной центральной нервной системе.26 В свою очередь, избыток образующихся АФК может повреждать биомолекулы, изменять клеточные функции и, следовательно, способствовать воспалению. .27 Предполагается, что нейровоспаление является краеугольным камнем многих нейродегенеративных и когнитивных заболеваний, включая POCD.2,28 Гонг описал, что воздействие севофлурана нарушало пространственную память у старых крыс за счет усиления воспаления.29 {6}} , IL-6 и TNF-) и активацию передачи сигналов NF-κB в гиппокампе взрослых крыс.30 С другой стороны, повышенная антиоксидантная защита и статус апоптоза также наблюдались в образцах крови крыс. детям, получавшим севофлуран.31 Напротив, исследования показали, что широко используемый препарат (дексаметазон) в периоперационном периоде может ингибировать воспалительные явления, предотвращать на ИЛ -6 и вносить изменения в процессы обучения и памяти.8,32 Йе и его коллеги сообщили, что хонокиол может облегчить хирургическое вмешательство.

индуцированная анестезией когнитивная дисфункция у мышей посредством регуляции нейровоспалительного и окислительного стресса в гиппокампе.23

Цистанхиявляется широко используемой традиционной китайской медициной (ТКМ). Хотя несколько фармакологических исследований показали, что цистанхи проявляют противовоспалительное, иммуномодулирующее, противоусталостное, антиоксидантное, противоопухолевое гепатозащитное действие инейропротекторный последствия13 остается неизвестным, влияют ли цистанхи на эффект вызванного севофлураном воспалительного и окислительного стресса. Здесь мы продемонстрировали, чтоЦистанхиЭкстракт трав снижает экспрессию IL-1, IL-6, TNF- и NF-kB у крыс, индуцированных гиппокампом. АдминистрацияЦистанхиЭкстракт трав непосредственно снижает концентрацию нитритов/нитратов и МДА и повышает активность СОД и КАТ. Эти данные свидетельствуют о том, что лечениеЦистанхиЭкстракт трав значительно уменьшал нейровоспаление и окислительный стресс, вызванные воздействием севофлурана, что указывает на стратегию вмешательства для анестезии севофлураном. Кроме того, считается, что нейровоспаление регулируется микроглией, резидентными иммунными клетками в головном мозге.33 При стимуляции микроглия постепенно активируется и вырабатывает многочисленные провоспалительные цитокины, которые могут вызывать нейродегенерацию.34 Более того, BDNF играет важную роль в способствуя синтезу и консолидации новых воспоминаний,35 а нейровоспаление и окислительный стресс могут ингибировать экспрессию мозгового нейротрофического фактора (BDNF).36 Здесь наши данные показали, что введение экстракта Cistanches Herba ингибирует активацию микроглии в результате индукции севофлюраном, о чем свидетельствует снижение экспрессии GFAP и Iba-1 и повышение уровня BDNF в гиппокампе, что свидетельствует о том, что ингибирование активации микроглии является механизмом уменьшения воспаления в гиппокампе.

Цистанхеимеетнейропротекторныйпоследствия

Повышенный окислительный стресс ивоспалениек нескольким тканям/органам приводит к гибели клеток и длительному повреждению. Исследования показали, что анестезия севофлураном может снижать скорость нейрогенеза и уменьшать выживаемость нейронов в гиппокампе, вызывая нейротоксичность и когнитивные нарушения у старых крыс. активация и апоптоз, которые в конечном итоге могут способствовать прогрессированию болезни Альцгеймера. 39 Кроме того, также было обнаружено, что воздействие севофлурана на старых крыс приводило к дефициту обучения и памяти из-за стресса эндоплазматического ретикулума (ERS), индуцированного апоптозом нейронов. 40 Мы обнаружил, что лечение сЦистанхиЭкстракты Herba снижают экспрессию связанных с апоптозом белков, а именно расщепленной каспазы 3 и Bax. Тем временем,ЦистанхиЭкстракт трав способствовал экспрессии антиапоптотического белка Bcl-2 в области гиппокампа у старых крыс, индуцированных севофлураном. Таким образом, наши выводы показывают функциюЦистанхиЭкстракт травы как нейропротектор для выживания нейронов.

ЦистанхеизвлекатьМожнобыть противовоспалительным

Примечательно, что известно, что PPAR- (лиганд-индуцируемый фактор транскрипции суперсемейства ядерных гормональных рецепторов) играет важную роль в воспалительной реакции. Способность PPAR- оказывать противовоспалительное действие широко изучалась, {{5 }} Кроме того, активация PPAR- оказывает противовоспалительное действие посредством ингибирования факторов транскрипции, таких как белок-активатор -1 и ядерный фактор-kB.41 Кроме того, ингибирование PPAR- его антагонистами оказывает защитное действие при ишемии. /реперфузионное повреждение на модели крыс путем предотвращения окислительного стресса и чрезмерной воспалительной реакции.45 Chen et al. продемонстрировали, что тимохинон ингибирует повреждение спинного мозга, предотвращая воспалительную реакцию, апоптоз и окислительный стресс посредством путей PPAR- и PI3K/Akt.46 Более того, PPAR - экспрессируется в различных типах клеток, включая астроциты, микроглию и нейроны головного мозга, а активация PPAR в микроглии приводит к снижению продукции провоспалительных цитокинов s этими клетками. 47 Примечательно, что севофлуран усугубляет когнитивную дисфункцию, усиливая опосредованное микроглией нейровоспаление посредством ингибирования PPAR- в гиппокампе в модели хронической прерывистой гипоксии у крыс. 1 Кроме того, Xiang et al. }}a-3p может ослаблять нейротоксичность, вызванную севофлураном, и улучшать способности к обучению и памяти, опосредуя сигнальный путь PPAR.48 Ранее было показано, что цистанх проявляет противовоспалительное, антиоксидантное, антиактивирующее действие на микроглию и нейропротекторное действие. эффекты, но всестороннее исследование механизма этого до сих пор отсутствует. Кроме того, предыдущие исследования показали, что цистанхи проявляют противовоспалительную функцию, регулируя передачу сигналов NF-kB и TGF13, но остается неизвестным, воздействуют ли цистанхи на передачу сигналов PPAR для регулирования воспалительного и окислительного стресса и защиты когнитивной функции. В этом исследовании мы обнаружили, что экстракт Cistanches Herba предотвращает воспалительный, окислительный стресс, активацию глии, апоптоз и когнитивную дисфункцию, по крайней мере, частично через сигнальный путь PPAR. В подтверждение его функциональной значимости антагонист PPAR-GW9662 использовали в сочетании с экстрактом Cistanches Herba in vivo. Результаты показали, что ингибирование PPAR- заметно снижало эффективность экстракта Cistanches Herba при лечении крыс in vivo, что указывает на потенциал терапевтического подхода, активируемого PPAR- - (рис. S2). Хотя было обнаружено, что экстракт Cistanches Herba облегчает когнитивные нарушения, вызванные анестезией севофлураном, у старых самцов крыс in vivo путем активации передачи сигналов PPAR, взаимосвязь между экстрактом Cistanches Herba и другими сигнальными путями нуждается в дополнительной проверке. Более того, влияние экстракта Cistanches Herba на самок крыс того же возраста или на более молодых самцов все еще заслуживает дальнейшего изучения.

Цистанхеимеетанти-воспалительныйхарактеристики

5|ВЫВОДЫ

Наши исследования показали, что экстракт Cistanches Herba, активируя передачу сигналов PPAR, облегчал когнитивные нарушения, вызванные анестезией севофлураном, у старых крыс. Наши результаты предоставили потенциальную стратегию для предотвращения ПОКД, вызванного анестезией севофлураном, клинически.

БЛАГОДАРНОСТИ

Эта работа была поддержана грантом от Проекта строительства важных слабых объектов Шанхайской комиссии по здравоохранению и планированию семьи Пудун (№ гранта: PWZbr2017-19).

КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ

Авторы подтверждают отсутствие конфликта интересов.

ВКЛАД АВТОРОВ

Существенный вклад в концепцию и оформление работы: SP, PYL, PRL, JW; Анализ и интерпретация данных: SP, HZY, WHL, CLL, YXZ; Составление рукописи: SP, PYL, HY, YXZ; Критический пересмотр работы на предмет важного интеллектуального содержания: YXZ; Коллекция грантов: YXZ; Окончательное утверждение работы: все авторы.

ЭТИЧЕСКОЕ УТВЕРЖДЕНИЕ И СОГЛАСИЕ НА УЧАСТИЕ

Все процедуры, проведенные в исследованиях с участием животных, соответствовали этическим стандартам Седьмой народной больницы Шанхайского университета традиционной китайской медицины.

СОГЛАСИЕ НА ПУБЛИКАЦИЯ

Эта рукопись была одобрена всеми авторами для публикации.

ОРХИДЕЯ

Исинь Чжоу https://orcid.org/0000-0002-7565-0329

ЗАЯВЛЕНИЕ О НАЛИЧИИ ДАННЫХ

Наборы данных, использованные и проанализированные в ходе текущего исследования, можно получить у соответствующего автора по обоснованному запросу.

ИСПОЛЬЗОВАННАЯ ЛИТЕРАТУРА

1. Донг П., Чжао Дж., Ли Н. и др. Севофлуран усугубляет снижение когнитивных функций в крысиной модели хронической перемежающейся гипоксии, усугубляя опосредованное микроглией нейровоспаление посредством подавления PPAR-гамма в гиппокампе. Поведение мозга Res. 2018;347:325-331.

2. Ли Д., Лю Л., Ли Л. и др. Севофлуран вызывает преувеличенное и стойкое снижение когнитивных функций на модели крыс с диабетом II типа за счет агрегации воспаления гиппокампа. Фронт Фармакол. 2017; 8:886.

3. Скварц Д.Р., Берк М., Бирн Л.К. и соавт. Послеоперационная когнитивная дисфункция: исследование воспалительной гипотезы и новых методов лечения. Neurosci Biobehav Rev. 2018; 84: 116-133.

4. Нетто М.Б., де Оливейра Джуниор А.Н., Голдим М. и соавт. Окислительный стресс

митохондриальная дисфункция способствует послеоперационной когнитивной дисфункции у пожилых крыс. Мозг Behav Immun. 2018;73:661-669.

5. Чжан З., Юань Х., Чжао Х. и др. Активация PPARgamma улучшает послеоперационное снижение когнитивных функций, вероятно, за счет подавления нейровоспаления гиппокампа у старых мышей. Int Immunopharmacol. 2017;43:53-61.

6. Ян Зи, Юань СХ. IL-17A способствует нейровоспалению и когнитивной функции у старых крыс, анестезированных севофлураном, посредством активации сигнального пути NF-kappaB. БМС Анестезиол. 2018;18:147.

7. Янг К., Евтович-Тодорович В., Цинь Ю.К. и др. Потенциал кетамина и мидазолама, по отдельности или в комбинации, вызывать апоптозную нейродегенерацию в мозге новорожденных мышей. Бр Дж. Фармакол. 2005;146:189-197.

8. Караман Т., Караман С., Догру С. и др. Краткосрочные и долгосрочные эффекты дексаметазона на когнитивную дисфункцию, вызванную севофлураном у взрослых крыс. Терк Дж Анаэстезиол Реаним. 2017;45:158-163.

9. Макарюс Р., Ли Х., Фэн Т. и др. Созреванию мозга у новорожденных грызунов препятствует анестезия севофлураном. Анестезиология. 2015;123:557-568.

10. Xu X, Tian X, Wang G. Севофлуран снижает функциональную связность возбуждающих нейронов в префронтальной коре во время работы памяти у старых крыс. Биомед Фармаколог. 2018;106:1258-1266.

11. Gu C, Yang X, Huang L. Cistanches Herba: обзор нейрофармакологии. Фронт Фармакол. 2016;7:289.

12. Чжан Х., Сян З., Дуань Х. и др. Противоопухолевое и противовоспалительное действие олигосахаридов из экстракта Cistanche Deserticola на повреждение спинного мозга. Int J Биол Макромоль. 2019;124:360-367.

13. Fu Z, Fan X, Wang X и др. Cistanches Herba: обзор его химических, фармакологических и фармакокинетических свойств. J Этнофармакол. 2018;219:233-247.

14. Дэн М., Чжао Ю.Ю., Ту П.Ф. и др. Эхинакозид спасает нейронные клетки SHSY5Y от апоптоза, индуцированного TNF-альфа. Евр Дж Фармакол. 2004;505:11-18.

15. Ко К.М., Леунг Х.И. Усиление способности генерировать АТФ, антиоксидантной активности и иммуномодулирующей активности китайских тонизирующих трав Ян и Инь. Чин Мед. 2007; 2:3.

16. Цзя С.Дж., Ян С.С., Цай З.П. и др. Влияние фенилэтаноидных гликозидов, полученных из Herba cistanche, на когнитивный дефицит и антиоксидантную активность у самцов мышей SAMP8. J Toxicol Environ Health A. 2017;80:1180-1186.

17. Чжан К., Ма X, Хе В. и др. Экстракты цистанхе пустынного могут препятствовать иммунологическому старению и увеличивать продолжительность жизни у мышей, склонных к ускоренному старению 8 (SAM-P8). Комплемент на основе Evid Alternat Med. 2014;2014:601383.

18. Чой Дж.Г., Мун М., Чон ХУ и др. Cistanches Herba улучшает обучение и память, индуцируя факторы роста нервов. Поведение мозга Res. 2011;216:652-658.

19. Сюн К., Кадота С., Тани Т. и др. Антиоксидантные эффекты фенилэтаноидов из Cistanche Deserticola. Биол Фарм Бык. 1996;19:1580-1585.

20. Mehla J, Lacoursiere SG, Lapointe V, et al. Зависимая от возраста поведенческая и биохимическая характеристика модели болезни Альцгеймера на мышах с одним нок-ин АРР (APP(NL-GF/NL-GF)). Нейробиол Старение. 2019;75:25-37.

21. Фрикано-Куглер С., Гордон А., Шин Г. и др. Сверхэкспрессия CYFIP1 увеличивает реакцию страха у мышей, но не влияет на социальные или повторяющиеся поведенческие фенотипы. Мол Аутизм. 2019;10:25.

22. Чжао З., Яо М., Вэй Л. и др. Ожирение, вызванное диетой с высоким содержанием жиров, регулирует путь Sirt1/PGC-1альфа/FNDC5/BDNF, усугубляя вызванную изофлураном послеоперационную когнитивную дисфункцию у старых мышей. Нутр Невроски. 2019;1–12.

23. Ye JS, Chen L, Lu YY и др. Активатор SIRT3 хонокиол улучшает вызванное операцией/анестезией снижение когнитивных функций у мышей за счет антиоксидантного стресса и противовоспалительного действия в гиппокампе. ЦНС Neurosci Ther. 2019;25:355-366.

24. Hartholt KA, van der Cammen TJ, Klimek M. Послеоперационная когнитивная дисфункция у гериатрических больных. Z Gerontol Geriatr. 2012;45:411-416.

25. Zhang X, Zhou Y, Xu M, et al. Аутофагия участвует в когнитивной дисфункции, вызванной анестезией севофлураном, у старых крыс. ПЛОС ОДИН. 2016;11:e0153505.

26. Рейнольдс А., Лори С., Мосли Р.Л. и соавт. Окислительный стресс и патогенез нейродегенеративных заболеваний. Int Rev Neurobiol. 2007;82:297-325.

27. Лави Л., Лави П. Молекулярные механизмы сердечно-сосудистых заболеваний при СОАГС: связь окислительного стресса. Eur Respir J. 2009; 33: 1467-1484.

28. Тянь Ю, Го С, Чжан Ю и др. Влияние богатого водородом физиологического раствора на послеоперационную когнитивную дисфункцию, вызванную гепатэктомией, у старых мышей. Мол Нейробиол. 2017;54:2579-2584.

29. Гонг М., Чен Г., Чжан Х.М. и др. Парекоксиб смягчает нарушения пространственной памяти, вызванные анестезией севофлураном, у старых крыс. Acta Anaesthesiol Scand. 2012;56:601-607.

30. Zhu Y, Wang Y, Yao R, et al. Усиленное нейровоспаление, опосредованное метилированием ДНК глюкокортикоидного рецептора, вызывает когнитивную дисфункцию после анестезии севофлураном у взрослых крыс, подвергшихся отделению от матери в неонатальном периоде. J Нейровоспаление. 2017;14:6.

31. Чжоу С., Лу Д., Ли В. Д. и др. Севофлуран воздействует на окислительный стресс и изменяет статус апоптоза у детей и культивируемых нейральных стволовых клеток. Нейротокс Рез. 2018;33:790-800.

32. Яо Ю.Ю., Лю Д.М., Сюй Д.Ф. и соавт. Нарушение памяти и обучения, вызванное дексаметазоном у стареющих, но не у молодых мышей. Евр Дж Фармакол. 2007;574:20-28.

33. Чжан С., Донг Х., Ли Н. и др. Активированные тучные клетки головного мозга способствуют послеоперационной когнитивной дисфункции, вызывая активацию микроглии и апоптоз нейронов. J Нейровоспаление. 2016;13:127.

34. Битцер-Кинтеро О.К., Гонсалес-Бургос И. Иммунная система в головном мозге: модулирующая роль в морфофизиологии дендритных шипов? Нейропласт. 2012; 2012:348642.

35. Аллен С.Дж., Уотсон Дж.Дж., Шумарк Д.К. и др. GDNF, NGF и BDNF как варианты лечения нейродегенерации. Фармакол Тер. 2013;138:155-175.

36. Гардинер Дж., Бартон Д., Общий Р. и соавт. Нейротрофическая поддержка и окислительный стресс: конвергентные эффекты в нормальной и больной нервной системе. Нейробиолог. 2009;15:47-61.

37. Zhang Y, Li Y, Han X и др. Повышенная экспрессия DJ-1 (кодируемого геном PARK7 человека) защищает нервные клетки от нейротоксичности, вызванной севофлураном. Шапероны клеточного стресса. 2018;23:967-974.

38. Xiong WX, Zhou GX, Wang B, et al. Нарушение пространственного обучения и памяти после анестезии севофлураном и закисью азота у старых крыс связано с подавлением передачи сигналов цАМФ/CREB. ПЛОС ОДИН. 2013;8:e79408.

39. Лю Ю, Пан Н, Ма Ю и др. Ингаляционный севофлуран может способствовать прогрессированию амнестических легких когнитивных нарушений: проспективное рандомизированное исследование в параллельных группах. Am J Med Sci. 2013;345:355-360.

40. Чен Г., Гонг М., Ян М. и др. Севофлуран индуцирует стресс-опосредованный апоптоз эндоплазматического ретикулума в нейронах гиппокампа стареющих крыс. ПЛОС ОДИН. 2013;8:e57870.

41. Виллапол С. Роль гамма-рецептора, активируемого пролифератором пероксисом, в мозге и периферическом воспалении. Селл Мол Нейробиол. 2018;38:121-132.

42. Руис-Миязава К.В., Стауренго-Феррари Л., Пиньо-Рибейро Ф.А. и другие. Нанокапсулы, содержащие 15d-PGJ2-, облегчают экспериментальный подагрический артрит, уменьшая боль и воспаление у мышей, чувствительно к PPAR-гамма. Научный доклад 2018; 8: 13979.

43. Сан Б., Руи Р., Пан Х. и др. Влияние комбинированного применения астрагалозида IV (AsIV) и аторвастатина (AV) на экспрессию PPAR-гамма и связанных с воспалением цитокинов у крыс с атеросклерозом. Медицинский научный монит. 2018;24:6229-6236.

44. Чжан Л., Гао Дж., Тан П. и др. Нуциферин ингибирует индуцированный ЛПС воспалительный ответ в клетках BV2 путем активации PPAR-гамма. Int Immunopharmacol. 2018;63:9-13.

45. Коллино М., Араньо М., Мастрокола Р. и соавт. Модуляция окислительного стресса и воспалительной реакции агонистами PPAR-гамма в гиппокампе крыс, подвергшихся церебральной ишемии/реперфузии. Евр Дж Фармакол. 2006;530:70-80.

46. ​​Chen Y, Wang B, Zhao H. Тимохинон уменьшает повреждение спинного мозга, подавляя воспалительную реакцию, окислительный стресс и апоптоз через пути PPAR-гамма и PI3K/Akt. Эксперт Тер Мед. 2018;15:4987-4994.

47. Бернардо А., Мингетти Л. Регуляция функций глиальных клеток природными и синтетическими агонистами PPAR-гамма. ППАР рез. 2008; 2008: 864140.

48. Lv X, Yan J, Jiang J и др. Подавление микроРНК -27a-3p гамма-рецептора, активируемого пролифератором пероксисом, способствует когнитивным нарушениям, возникающим в результате лечения севофлураном. Дж. Нейрохим. 2017;143:306-319.