Часть 3: Активация оси MEF2 CREB-pCREB-микроРНК гиппокампа модулирует индивидуальные вариации пространственного обучения и возможностей памяти

Контакт:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

Plc нажмите здесь, чтобы перейти к части 2

Уникально то, что miR-466f-3p является положительным регулятором пространственного обучения иПамять(Рисунки 1 и 3). В настоящее время хорошо установлено, что биогенез, активность и деградация специфических миРНК участвуют в регуляции пластичности нейронов, ответственных за обучение и долговременную адаптацию.Памятьформирование (McNeill and Van Vactor, 2012), а также неправильное выражение некоторых из них связаны с неврологическими расстройствами (Issler, Chen, 2015; Salta, De Strooper, 2017). Например, у беспозвоночных Aplysia California miR-124 регулирует опосредованную серотонином синаптическую пластичность посредством регуляции CREB (Rajasethupathy et al., 2009). Роль микроРНК в стресс-ассоциированных, зависимых от миндалины

Цистанхе может улучшить память

Рисунок 6. Стохастическое фосфорилирование CREB гиппокампа и транскрипционная активация кластера miR-466-669

(A) Карты генов mSfmbt2 и кластера miR-466-669. Кодирующие предшественник микроРНК последовательности кластера miR-466-669, расположенного в интроне 10 гена mSfmbt2, показаны серыми прямоугольниками. Первый нуклеотид наиболее 50 предшественников микроРНК (pre-mir-466m) обозначен плюс 1. Расположение различных частей первичного транскрипта кластера miR-466-669 (A–H), демонстрирующих положительные (плюс ) Сигналы RT-qPCR обозначены серыми полосами. Часть I, показывающая отсутствие () сигнала RT-qPCR, обозначена пустой полосой. TSS, предполагаемый сайт начала транскрипции кластера miR-466-669.

(B) Относительные уровни экспрессии мРНК mSfmbt2 в гиппокампе у мышей GLN, которые демонстрируют высокие уровни miR-466f-3p, по сравнению с мышами PLN (n=7 на группу). Значения Ct mSfmbt2 составляют ~29–32.

(C) Относительные уровни экспрессии в гиппокампе первичного транскрипта кластера miR-466-669 (части B и G) мышей GLN по сравнению с мышами PLN (n=10 на группу).

(D) Вестерн-блоттинг анализ экспрессии фосфо-CREB (pCREB), общего CREB (tCREB) и b-актина в гиппокампе мышей GLN, PLN и HC. Показаны репрезентативные пятна (слева), а правая гистограмма показывает относительное соотношение pCREB/tCREB после нормализации по b-актину (n=16 на группу). (E) Диаграммы рассеяния корреляции Пирсона показывают корреляции между уровнями экспрессии в гиппокампе первичного транскрипта кластера miR-466-669 и белка pCREB/tCREB индивидуального GLN (n=18, R=0.52, *p=0.02, точки) и PLN-мыши (n=9, R=0.71, *p=0.03, квадраты соответственно). Средний уровень для мышей HC (n=9) был установлен равным 1.

(F) Вестерн-блоттинг анализ экспрессии pCREB, tCREB и b-актина в первичных нейронах гиппокампа DIV14 при химически индуцированном LTP (форсколином) и химически ингибированном фосфорилировании CREB ({4}}). Нейроны обрабатывали 1 нМ или 2 нМ 666-15 в течение 1 часа, а затем обрабатывали форсколином в течение 2 часов. На гистограмме показаны относительные отношения pCREB/tCREB.

(G и H) Сравнение уровней экспрессии miR-466f-3p (G) и первичного транскрипта кластера miR-466-669 (H) в первичных нейронах гиппокампа DIV14 под {{4} } и лечение форсколином, как описано в (F). мРНК Nurr1 и homer1a представляют собой положительный контроль. Сигналы RT-qPCR частей B и G, указанные в (A) выше, использовались для представления первичного транскрипта кластера miR-466-669.

Данные, показанные в (B)–(D), представлены как среднее значение ± SEM, а данные из трех независимых наборов экспериментов (n {{0}}} на группу), показанные в (F) и (G), представлены как среднее ± стандартное отклонение. Статистическую значимость оценивали с помощью непарного t-критерия (B и C), однократного дисперсионного анализа с апостериорным критерием Тьюки (D, F и G) или двукратного дисперсионного анализа с апостериорным критерием Тьюки (H). Статистические различия: *p < 0.05,="" **p="">< 0.01,="" ***p=""><0,001 и="" ****p=""><>

наглядно продемонстрировано обучение и угасание страха (Ronovsky et al., 2019; Sillivan et al., 2020). Кроме того, тест NOR увеличивает экспрессию miR-183/96/182 в гиппокампе (Woldemichael et al., 2016). Как и miR-124, miR-134, специфичный для мозга, негативно регулирует страх.Памятьобразование и индукция LTP в области CA1 гиппокампа грызунов посредством трансляционной репрессии мРНК LimK1 (Gao et al., 2010). Что касается пространственного и объектного распознаванияПамять, miR-132 индуцируется зависимой от активности нейронов модуляцией CREB (Hansen et al., 2016). Подобно miR-132, мы обнаружили, что активность нейронов индуцирует miR-466f-3p посредством активации транскрипции CREB (рис. 6F–6H). Однако, в отличие от miR-466f-3p, miR-132 индуцируется у мышей с лучшими или плохими показателями в MWMtask (рисунки 1B и S1A), вероятно, из-за miR-132 также индуцируется стрессом (Shaltiel et al., 2013), как это было бы в случае длительной и стрессовой задачи MWM. Другая возможная причина, по которой обнаруженные отношения неразличимы в группах GLN и PLN, - это ограничение используемого нами метода обнаружения, с высокими базальными уровнями miR-132, а также ERK, что препятствует нашей способности обнаруживать кратные изменения в разреженных инграммах лизатов гиппокампа. Хотя микроРНК в кластере miR-466-669 имеют высокую степень сходства последовательностей, только некоторые члены индуцируются во время обучения MWM (рис. 1B), возможно, из-за дифференциальной регуляции транскрипции и/или посттранскрипционной регуляции во время биогенеза miRNA (Michlewski and Ca ´ Церера, 2019; Сиоми и Сиоми, 2010).

В отличие от этих других микроРНК, miR-466f-3p появилась в нашем исследовании как позитивный регулятор пластичности нейронов через CREB-pCREB-miR-466f-3p -ось MEF2A (рис. 5 и 6). Известно, что задача MWM стимулирует фосфорилирование CREB (Porte et al., 2008). pCREB положительно регулирует пластичность нейронов, а такжеПамятьвыделение и консолидация, в основном за счет активации транскрипции различных геномных локусов/генов (Lisman et al., 2018). Наши данные in vitro показывают, что активация CREB посредством фосфорилирования необходима для экспрессии miR-466f-3p (рис. 6F и 6G). Примечательно, что параллельно с повышенными уровнями miR-466f-3p в гиппокампе (рис. 1B) мы обнаружили, что CREB активируется фосфорилированием GLN, но не PLN у мышей (рис. 6D; см. ниже). Кроме того, наш комбинаторный подход с использованием опосредованной лентивирусами сверхэкспрессии и ингибирования губок демонстрирует, что индукция miR466-3p является основной причиной лучшего пространственного обучения иПамятьвозможности (рис. 3C). В соответствии с результатами задачи MWM, мыши со сверхэкспрессией miR-466f- 3p в гиппокампе демонстрировали более сильную LTP, о чем свидетельствует увеличение fEPSP по сравнению с контролем или miR-губчатым вирусом. инфицированных мышей (рис. 4B).

Механически miR-466f-3p подавляет трансляцию мРНК Mef2a, тем самым снижая уровни белка MEF2A, негативного регулятора индуцированного обучением роста дендритных шипов и пространственногоПамятьформирование (Cole et al., 2012; Flavell et al., 2006) в гиппокампе мышей GLN (Рисунки 5D, 5F и 5G). Сообщалось, что MEF2A/2D ингибирует индукцию возбуждающих дендритных синапсов (Flavell et al., 2006). Хотя оба этих предыдущих исследования, отражающие наше исследование в настоящем документе, с использованием подходов сверхэкспрессии miR-466f-3p или ингибирования на основе miR-губки (рис. 2A), изучали разветвление дендритов и не сообщали о различиях между дикими типа и сверхэкспрессии MEF2 или у субъектов с нокдауном, ни одно из исследований не анализировало влияние на длину дендритов. Здесь следует упомянуть, что, хотя 30 UTR мРНК Mef2d также содержит прогностический сайт связывания для miR-466f-3p, сверхэкспрессия miR-466-f-3p не влияют на репортерную активность плазмиды, несущей Mef2d 30 UTR (данные не показаны). Примечательно, что Коул и соавт. (2012) показали, что уровни белков MEF2A/D снижаются в гиппокампе мышей, обученных водному лабиринту. Кроме того, поскольку их обученные мыши с более поздней гиперэкспрессией MEF2 демонстрировали нормальные пространственныеПамятьони пришли к выводу, что сверхэкспрессия MEF2 специфически нарушает формирование, но не существующую, пространственную память. Однако их манипуляции с памятью были временно ограничены, поскольку вектор вируса простого герпеса (ВПГ), используемый для экспрессии трансгена, обычно достигал пика через 2–4 дня после микроинъекции и исчезал через 8–12 дней после микроинъекции (Cole et al., 2012). С другой стороны, мы использовали лентивирус, ДНК которого будет интегрирована в хромосомы хозяина, вызывая перманентную инфекцию, позволяющую длительное время манипулировать обучением.Память(Рисунок 3). Наконец, небольшая часть (25 процентов) мышей GLN не проявляла индукции miR-466f-3p во время задачи MWM (рис. 1C), что позволяет предположить, что другие факторы и/или пути могут способствовать возникновению пространственное обучение иПамятьспособность этих мышей GLN. Мы оценили мРНК miR-335-5p и Sgk, обе из которых по-разному экспрессируются во время пространственного обучения и формирования памяти (Capitano et al., 2017; Tsai et al., 2002). Однако, в отличие от крыс или беспородных мышей CD1, мы не наблюдали каких-либо различий в уровнях мРНК miR-335-5p или Sgk мРНК мышей GLN в гиппокампе по сравнению с мышами PLN (рис. S1A и S5). Таким образом, стохастическая активация оси CREB-pCREB-miR-466f-3p-MEF2A, по-видимому, является основной причиной, лежащей в основе индивидуальных вариаций пространственного обучения иПамятьспособности наших инбредных мышей C57BL/6J.

Стохастическая экспрессия генов среди генетически идентичных клеток, действующая на уровне транскрипции, трансляции или посттрансляционной модификации, интенсивно изучается (Eling et al., 2019; Reinius and Sandberg, 2015). Эта стохастичность лежит в основе межклеточной изменчивости клеточных функций и, как следствие, разнообразия фенотипических характеристик, проявляющихся в одном и том же микроокружении в ответ на стимулы окружающей среды во время дифференцировки/развития (Eling et al., 2019). Двумя хорошо изученными примерами такой стохастичности в экспрессии генов на клеточном уровне являются выбор промотора обонятельного рецептора и специфического промотора Pcdh в кластере обонятельных генов отдельных обонятельных сенсорных нейронов млекопитающих, оба из которых активируются при эпигенетическом переключении (Magklara and Lomvardas, 2013). ). Стохастическое и необратимое решение об использовании промотора Pcdh является результатом комбинации вариаций числа копий, изменений в метилировании ДНК и транскрипции некодирующих РНК (Canzio et al., 2019). Параллельно ранее наблюдалась стохастичность экспрессии генов и ремоделирование передачи сигнала в специфических тканях, включая гиппокамп, среди генетически идентичных грызунов (Alfonso et al., 2002; IGH et al., 2014V). В нашем исследовании представлено одно свидетельство, показывающее, что фенотипическая изменчивость разных людей, в частности, изменчивость их пространственного обучения иПамятьспособность модулируется стохастичностью активации CREB в гиппокампе и последующей активацией транскрипции кластера miR- 466-669, что приводит к повышенным уровням специфической микроРНК (miR-466f-3p) ингибирование экспрессии негативного регулятора памяти (MEF2A). Однако пока неясно, способствуют ли другие миРНК, кодируемые кластером миР-466-669, лучшему обучению иПамятьспособность. Эта фенотипическая гетерогенность может быть связана с клеточной гетерогенностью в гиппокампе, что может привести к вариациям индуцированной активностью экспрессии генов инграмм (Jaeger et al., 2018; Rao-Ruiz et al., 2019).

На данный момент неизвестно, когда и как определяется стохастичность активации CREB гиппокампа при специфических нейрональных стимулах. Вполне вероятно, что существует локус-специфический механизм, позволяющий стохастически фосфорилированному CREB активировать промотор кластера miR-466-669. Однако в настоящее время нет доступной общедоступной базы данных о сайте начала транскрипции (TSS) этого кластера микроРНК, и существует только один потенциальный CREB-связывающий мотив, расположенный на 5 т.п.н. выше предполагаемого TSS кластера miR-466-669. . На данный момент неизвестно, активирует ли pCREB этот кластер miRNA прямо или косвенно, так же как и лежащие в его основе механизмы. Примечательно, что кластер miR-466-669 существует только у грызунов. Однако человеческие миРНК has-miR-466 и hsa-miR-3941 имеют сходные исходные последовательности с mmu-miR-466f-3p мыши и способны к спариванию оснований. с 30 UTR мРНК MEF2A человека, как предсказано miRWalk 2.0 (Sticht et al., 2018). Кроме того, было показано, что другая известная miRNA человека (hsa-miR-1) отрицательно регулирует экспрессию MEF2A (Ikeda et al., 2009). Таким образом, обнаруженная в этом исследовании стохастическая активация оси CREB-pCREB-miR-466f-3p-MEF2A представляет собой общий механизм генерации внутривидовой изменчивости пространственного обучения иПамятьспособности у разных особей, которые могли бы быть эволюционно полезными для естественного отбора.

МЕТОДЫ ЗВЕЗДЫ плюс

Подробные методы представлены в онлайн-версии этого документа и включают следующее:

d ТАБЛИЦА ОСНОВНЫХ РЕСУРСОВ

г НАЛИЧИЕ РЕСУРСОВ

B Ведущий контакт

Б Доступность материалов

B Наличие данных и кода

d ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ МОДЕЛЬ И ДЕТАЛИ ОБЪЕКТА

Б Животные

B Культуры клеток

г ДЕТАЛИ МЕТОДА

Задача Б Морриса в водном лабиринте

B Новый тест на распознавание объектов (NOR)

B лабиринт Барнса (BM) задача

Гибридизация микрочипов B miRNA и анализ RT-qPCR

B Плазмидная конструкция

Трансфекция В-клеток и химическая обработка Гибридизация В-миРНК in situ (ISH)

B Подготовка белкового лизата, вестерн-блоттинг, иммунофлуоресцентное окрашивание и визуализирующий анализ

B Окраска по Гольджи

B Рекомбинантная лентивирусная инфекция первичных нейронов гиппокампа мыши

B Инъекция рекомбинантного лентивируса в гиппокамп мыши

B Запись пэтч-клэмп цельных клеток

Б Электрофизиология

B Репортерный анализ люциферазы d КОЛИЧЕСТВЕННЫЙ И СТАТИСТИЧЕСКИЙ АНАЛИЗ

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Дополнительную информацию можно найти в Интернете по адресу https://doi.org/10.1016/j. целреп.2021.109477.

БЛАГОДАРНОСТИ

Мы благодарим Национальный центр РНК-интерференции в Academia Sinica за препарат рекомбинантного лентивируса, Основной центр неврологии в Academia Sinica (AS-CFII-108-106) за методы регистрации fEPSP и запись целых клеток в культивируемых нейронах, а также Институт молекулярной Biology Imaging Core и Bioinformatics Core за техническую помощь. Мы также благодарим доктора Hsien-Sung Huang (Национальный университет Тайваня) за предоставление лентивирусного вектора pFUGW-dsRed. Это исследование было поддержано Тайбэйским медицинским университетом, премией Frontier of Science Award (MOST 107-2321-B-001-016); гранты Министерства науки и технологий (MOST), Тайбэй, Тайвань (MOST 108- 2320-B-038-066 и MOST 109-2320-B-038-071); и премия старшего исследователя от Academia Sinica, Тайбэй, Тайвань.

АВТОРСКИЙ ВКЛАД

I.-FW, K.-JT и C.-KJS разработали эксперименты. G.-JH выполнил окрашивание по Гольджи. И.-Ф.В. с помощью Ю.В. и Ю.-Х.И. провел все остальные опыты. I.-FW провел анализ данных. I.-FW и C.-KJS написали рукопись.

ДЕКЛАРАЦИЯ ИНТЕРЕСОВ

Авторы заявляют об отсутствии конкурирующих интересов.

ВКЛЮЧЕНИЕ И РАЗНООБРАЗИЕ

Мы работали над обеспечением гендерного баланса при выборе нечеловеческих субъектов. Мы работали над обеспечением разнообразия экспериментальных образцов путем отбора клеточных линий. Цитируя ссылки, имеющие научное значение для этой работы, мы также активно работали над обеспечением гендерного баланса в нашем списке литературы.

Получено: 27 апреля 2020 г.

Пересмотрено: 7 июня 2021 г.

Принято: 13 июля 2021 г.

Опубликовано: 3 августа 2021 г.

ИСПОЛЬЗОВАННАЯ ЛИТЕРАТУРА

Авраам, В.К., Джонс, О.Д., и Гланцман, Д.Л. (2019). Является ли пластичность синапсов механизмом длительногоПамятьхранилище? NPJ Науч. Learn.4, 9. Alfonso, J., Pollevick, GD, Castensson, A., Jazin, E., and Frasch, ACC (2002). Анализ экспрессии генов в гиппокампе крысы с использованием ПЦР в реальном времени выявил высокие межиндивидуальные различия в уровнях экспрессии мРНК. Дж. Нейроски. Рез. 67, 225–234.

Асок А., Лерой Ф., Рэйман Дж. Б. и Кандел Э. Р. (2019). Молекулярные механизмы следа памяти. Тренды Нейроси. 42, 14–22.

Аттар А., Лю Т., Чан В.Т., Хейс Дж., Неджад М., Лей К. и Битан Г. (2013). Укороченный протокол лабиринта Барнса раскрываетПамятьдефицита в 4-месячном возрасте у тройной трансгенной мышиной модели болезни Альцгеймера. PLoS ONE8, e80355. Бэйл, Т.Л. (2015). Эпигенетическое и трансгенерационное перепрограммирование развития мозга. Нац. Преподобный Нейроски. 16, 332–344. Белфилд, Дж. Л., Уиттакер, К., Кадер, М. З., и Чавла, С. (2006). Дифференциальные эффекты Ca2 plus и цАМФ на транскрипцию, опосредованную MEF2D и белком, связывающим элемент ответа цАМФ, в нейронах гиппокампа. Дж. Биол. хим. 281, 27724–27732.

Юмо, Ю., и Шоке, Д. (2019). Новое поколение подходов к исследованию связи между синаптической пластичностью и обучением. Нац. Неврологи.

Бендески, А., и Баргманн, К.И. (2011). Генетический вклад в поведенческое разнообразие на границе ген-окружающая среда. Нац. Преподобный Жене. 12, 809–820.

Бриди, М.С., Хоук, Дж.Д., Чаттерджи, С., Сейф, С., и Абель, Т. (2017). Фармакологические активаторы ядерных рецепторов NR4A усиливают LTP CREB/CBP-зависимым образом. Нейропсихофармакология 42, 1243–1253.

Канцио Д., Нвакезе С.Л., Орта А., Раджкумар С.М., Коффи Э.Л., Даффи Э.Е., Даффи Р., Монахан К., О'Киф С., Саймон М.Д. и др. . (2019). Транскрипция антисмысловой днРНК опосредует деметилирование ДНК для управления стохастическим протокадгерином выбора промотора. Ячейка 177, 639–653.e15.

Капитано Ф., Камон Дж., Ликурси В., Ферретти В., Магги Л., Шианни М., Дель Веккио Г., Ринальди А., Маннирони К., Лиматола, С. и др. (2017). МикроРНК-335- 5p модулирует пространственноеПамятьи синаптическую пластичность гиппокампа. Нейробиол. Учиться. Мем. 139, 63–68.

Казеллас, Дж. (2011). Инбредные штаммы мышей и генетическая стабильность: обзор. Животное 5, 1–7.

Чен, Ю.К., и Сюэ, Ю.П. (2012). Кортактин-связывающий белок 2 модулирует подвижность кортактина и регулирует формирование и поддержание дендритных шипиков. Дж. Нейроски. 32, 1043–1055.

Чен, Ю.Л., и Шен, К.К. (2013). Модуляция mGluR-зависимой трансляции MAP1B и эндоцитоза рецептора AMPA с помощью микроРНК miR-146a-5p. Дж. Нейроски. 33, 9013–9020.

Чу, Дж. Ф., Маджумдер, П., Чаттерджи, Б., Хуанг, С. Л., и Шен, К. Дж. (2019). TDP-43 регулирует сопряженные дендритные процессы транспорта-трансляции мРНК в сотрудничестве с FMRP и Staufen1. Cell Rep. 29, 3118–3133.e6.

Коэн, Дж. Э., Ли, П. Р., Чен, С., Ли, В., и Филдс, Р. Д. (2011). Регуляция микроРНК гомеостатической синаптической пластичности. проц. Натл. акад. науч. США 108, 11650–11655.

Коул, С.Дж., Меркальдо, В., Рестиво, Л., Ю, А.П., Секерес, М.Дж., Хан, Дж.Х., Ветере, Г., Пекар, Т., Росс, П.Дж., Неве, Р.Л., и соавт. (2012). MEF2 отрицательно регулирует структурную пластичность, вызванную обучением, иПамятьформирование. Нац. Neurosci. 15, 1255–1264.

Данчин, Э., Шармантье, А., Шампань, Ф.А., Месуди, А., Пужоль, Б., и Бланше, С. (2011). Помимо ДНК: интеграция инклюзивного наследования в расширенную теорию эволюции. Нац. Преподобный Жене. 12, 475–486.

Даугард, И., и Хансен, Т.Б. (2017). Биогенез и функция Ago-ассоциированных РНК. Тенденции Жене. 33, 208–219.

Экстром, А.Д., Арнольд, А.Е., и Иария, Г. (2014). Критический обзор аллоцентрического пространственного представления и его нейронной основы: к сетевой перспективе. Фронт. Гум. Неврологи. 8, 803.

Элинг, Н., Морган, доктор медицины, и Мариони, Дж. К. (2019). Проблемы измерения и понимания биологического шума. Нац. Преподобный Жене. 20, 536–548.

Флавелл, С.В., Коуэн, К.В., Ким, Т.К., Грир, П.Л., Лин, Ю., Паради, С., Гриффит, ЕС, Ху, Л.С., Чен, К., и Гринберг, М.Е. (2006). Зависимая от активности регуляция факторов транскрипции MEF2 подавляет число возбуждающих синапсов. Наука 311, 1008–1012.

Гао, Дж., Ван, В.Ю., Мао, Ю.В., Грфф, Дж., Гуан, Дж.С., Пан, Л., Мак, Г., Ким, Д., Су, С.К., и Цай, Л.Х. (2010). Новый путь регулируетПамятьи пластичность через SIRT1 и miR-134. Природа 466, 1105–1109.

Хансен, К.Ф., Сакамото, К., Атен, С., Снайдер, К.Х., Лозер, Дж., Гессе, А.М., Пейдж, К.Э., Пельц, К., Артур, Дж.С., Импи, С., и Обриетан, К. (2016). Целенаправленное удаление miR-132/-212 ухудшаетПамятьи изменяет транскриптом гиппокампа. Учиться. Мем. 23, 61–71.

Холмс, младший, и Берковиц, А. (2014). Ориентация и ветвление дендритов отличают класс многофункциональных интернейронов спинного мозга черепах. Фронт. Нейронные цепи 8, 136.

Хуанг Г.Дж., Бен-Дэвид Э., Торт Пьелла А., Эдвардс А., Флинт Дж. и Шифман С. (2012). Нейрогеномические доказательства общего механизма антидепрессивного действия физических упражнений и хронического флуоксетина у мышей. ПЛОС ОДИН 7, e35901.

Икеда, С., Хе, А., Конг, С.В., Лу, Дж., Бежар, Р., Бодяк, Н., Ли, К.Х., Ма, К., Канг, П.М., Голуб, Т.Р., и Пу, В.Т. (2009). МикроРНК -1 негативно регулирует экспрессию генов кальмодулина и Mef2a, связанных с гипертрофией. Мол. Клетка. биол. 29, 2193–2204.

Иноуэ К., Хиросе М., Иноуэ Х., Хатанака Ю., Хонда А., Хасегава А., Мочида К. и Огура А. (2017). Кластер микроРНК, специфичный для грызунов, в гене Sfmbt2 импринтирован и необходим для развития плаценты. Cell Rep. 19, 949–956.

Исслер, О., и Чен, А. (2015). Определение роли микроРНК в психических расстройствах. Нац. Преподобный Нейроски. 16, 201–212.

Jaeger, BN, Linker, SB, Parylak, SL, Barron, JJ, Gallina, IS, Saavedra, CD, Fitzpatrick, C., Lim, CK, Schafer, ST, Lacar, B., et al. (2018). Новая транскрипционная сигнатура, вызванная окружающей средой, предсказывает реактивность в одиночных нейронах зубчатых гранул. Нац. коммун. 9, 3084.

Дженсен П., Мире К.Л., Лассен П.С., Метаксас А., Хан А.М., Ламбертсен К.Л., Бэбкок А.А., Финсен Б., Ларсен М.Р. и Кемпф С.Дж. (2017). TNFa влияет на CREB-опосредованные нейропротекторные сигнальные пути синаптической пластичности в нейронах, что было выявлено с помощью протеомики и фосфопротеомики. Раз- цель 8, 60223–60242.

Кандель, ER (2012). Молекулярная биологияПамять: цАМФ, ПКА, CRE, CREB-1, CREB-2 и CPEB. Мол. Мозг 5, 14.

Клюйвер Дж., Гибкус Дж. Х., Хеттинга К., Адема А., Рихтер М. К., Халсема Н., Слезак-Прохазка И., Динг Ю., Кроезен Б. Дж. и ван ден Берг А. (2012). Быстрое создание губок микроРНК для ингибирования микроРНК. ПЛОС ОДИН 7, e29275.

Lee, MC, Yu, WC, Shih, YH, Chen, CY, Guo, ZH, Huang, SJ, Chan, JCC и Chen, YR (2018). Ион цинка быстро индуцирует токсичные, непутевые олигомеры амилоида-b, отличные от диффундирующих лигандов, полученных из амилоида-b, при болезни Альцгеймера. науч. Респ. 8, 4772.

Леже М., Кьедевиль А., Буэ В., Хэлевин Б., Булуар М., Шуман-Бард П. и Фрере Т. (2013). Тест распознавания объектов на мышах. Нац. Протокол 8, 2531–2537.

Лисман, Дж., Купер, К., Сегал, М., и Сильва, А.Дж. (2018).Памятьобразование зависит как от специфических для синапсов модификаций синаптической силы, так и от клеточно-специфического повышения возбудимости. Нац. Неврологи. 21, 309–314.

Локк М.Е., Милоевич М., Эйтутис С.Т., Патель Н., Уишарт А.Е., Дейли М. и Хилл К.А. (2015). Изменение числа копий генома у Mus musculus. BMC Genomics 16, 497.

Лоис, К., Хонг, Э.Дж., Пиз, С., Браун, Э.Дж., и Балтимор, Д. (2002). Передача по зародышевой линии и тканеспецифическая экспрессия трансгенов, доставляемых лентивирусными векторами. Наука 295, 868–872.

Лоос М., Купманс Б., Аартс Э., Марото Г., ван дер Слуис С., Верхаге М. и Смит А. Б.; Консорциум по феномике мышей Neuro-BSIK (2015 г.). Вариации поведения внутри штамма постоянно различаются между обычными инбредными линиями мышей. Мамм. Геном 26, 348–354.

Лорш, З. С., Гамильтон, П. Дж., Рамакришнан, А., Париз, Э. М., Салери, М., Райт, В. Дж., Лепак, А. Е., Мьюс, П., Исслер, О., Маккензи, А., и соавт. (2019). Устойчивость к стрессу обеспечивается транскрипционной сетью, управляемой Zfp, в префронтальной коре. Нац. Неврологи. 22, 1413–1423.

Магклара, А., и Ломвардас, С. (2013). Стохастическая экспрессия генов у млекопитающих: уроки обоняния. Тенденции клеточной биологии. 23, 449–456.

Малхотра, С.С., Суман, П., и Гупта, С.К. (2015). Нокдаун альфа- или бета-хорионического гонадотропина человека снижает слияние клеток BeWo за счет подавления активации PKA и CREB. науч. Респ. 5, 11210.

Макнил, Э., и Ван Виктор, Д. (2012). МикроРНК формируют нейронный ландшафт. Нейрон 75, 363–379.

Михлевски, Г., и Касерес, Дж. Ф. (2019). Посттранскрипционный контроль биогенеза микроРНК. РНК 25, 1–16.

Оуи, Х., Исбел, Л., Хики, П., Эбайд, Б., и Уайтлоу, Э. (2015). Генетическая и эпигенетическая изменчивость среди инбредных однопометников мышей: идентификация межиндивидуальных дифференциально метилированных областей. Эпигенетика Хроматин8, 54.

Сигель Г., Оберностерер Г., Фиоре Р., Охмен М., Бикер С., Кристенсен М., Худайбердиев С., Лойшнер П.Ф., Буш С.Дж., Кейн К. и др. . (2009). Функциональный экран подразумевает микроРНК-138-зависимую регуляцию де-

Павличев М., Чеверуд Дж. М. и Вагнер Г. П. (2011). Эволюция адаптивных моделей фенотипической изменчивости путем прямого отбора на эволюционируемость. проц. биол.

науч. 278, 1903–1912 гг. Педерсен, К.А., Вадламуди, С., Бочча, М.Л., и Мой, С.С. (2011). Вариации материнского поведения у мышей C57BL/6J: сравнение поведения взрослых потомков матерей с высоким и низким уровнем вылизывания щенков. Фронт. Психиатрия2,42. Питтс, М. В. (2018). Процедура лабиринта Барнса для пространственного обучения иПамятьв мышах. биол. протокол 8, е2774. Порте Ю., Бухот М.К. и Монс Н.Е. (2008). ПространственныйПамятьв водном лабиринте Морриса и активации белка, связывающего циклический элемент ответа AMP (CREB) в гиппокампе мыши. Учиться. Мем. 15, 885–894. Раджасетхупати, П., Фьюмара, Ф., Шеридан, Р., Бетель, Д., Путанвиттил, С.В., Руссо, Дж.Дж., Сандер, К., Тушл, Т., и Кандел, Э. (2009). Характеристика малых РНК у аплизии выявляет роль miR-124 в сдерживании синаптической пластичности посредством CREB. Нейрон 63, 803–817. Рао-Руис, П., Куи, Дж.Дж., Марсело, И.М., Боукамп, К.Г., Сламп, Д.Э., Матос, М.Р., ван дер Лоо, Р.Дж., Мартинс, Г.Дж., ван ден Хаут, М., ван Эйкен, В.Ф. , и другие. (2019). Энграмм-специфическое профилирование транскриптома консолидации контекстуальной памяти. Нац. коммун. 10, 2232. Рейниус Б. и Сандберг Р. (2015). Случайная моноаллельная экспрессия аутосомных генов: стохастическая транскрипция и регуляция на уровне аллелей. Нац. Преподобный Жене. 16, 653–664. Роджерсон Т., Кай Д.Дж., Франк А., Сано Ю., Шобе Дж., Лопес-Аранда М.Ф. и Сильва А.Дж. (2014). Синаптическая маркировка во время выделения памяти. Нац. Преподобный Нейроски. 15, 157–169. Роновский М., Замбон А., Цикварик А., Бем В., Хозель Б., Мозер Б. А., Ян Дж., Шмид Дж. А., Хаубенсак В. Е., Монье Ф. Дж. и Поллак Д. Д. (2019). Роль miR-132 в изучении безопасности. науч. Rep. 9, 528. Сальта, Э., и Де Струпер, Б. (2017). Некодирующие РНК при нейродегенерации. Нац. Преподобный Нейроски. 18, 627–640. Састри, Л., Джонсон, Т., Хобсон, М.Дж., Смакер, Б., и Корнетта, К. (2002). Титрование лентивирусных векторов: сравнение методов экспрессии ДНК, РНК и маркеров. Джин Тер. 9, 1155–1162. Шнайдер А., Хоммель Г. и Блеттнер М. (2010). Линейный регрессионный анализ: часть 14 серии статей об оценке научных публикаций. Дтч. Арзтебл. Междунар. 107, 776–782. Шнайдер, Калифорния, Расбанд, В.С., и Элисейри, К.В. (2012). NIH Image to ImageJ: 25 лет анализа изображений. Нац. Методы 9, 671–675. Шалтиэль Г., Ханан М., Вольф Ю., Барбаш С., Ковалев Э., Шохам С. и Сорек Х. (2013). МикроРНК гиппокампа -132 опосредует индуцируемые стрессом когнитивные дефициты посредством своей мишени ацетилхолинэстеразы. Структура мозга. Функц. 218, 59–72.

Силливан, С.Е., Джеймисон, С., де Нийс, Л., Джонс, М., Снайдерс, К., Кленгель, Т., Джозеф, Н.Ф., Краускопф, Дж., Кляйнджанс, Дж., Винкерс, Ч.Х., и другие. (2020). Регуляция микроРНК стойкой памяти, усиленной стрессом. Мол. Психиатрия 25, 965–976.

Сиоми, Х., и Сиоми, М.К. (2010). Посттранскрипционная регуляция биогенеза микроРНК у животных. Мол. Ячейка 38, 323–332.

Стихт, К., Де Ла Торре, К., Парвин, А., и Гретц, Н. (2018). miRWalk: Интернет-ресурс для прогнозирования сайтов связывания микроРНК. PLoS ONE13, e0206239.

Томас, К.Т., Андерсон, Б.Р., Шах, Н., Циммер, С.Е., Хокинс, Д., Вальдес, А.Н., Гу, К., и Бассел, Г.Дж. (2017). Ингибирование ассоциированной с шизофренией микроРНК miR-137 нарушает передачу сигнала нейроразвития Nrg1a. Cell Rep. 20, 1–12.

Цай, К.Дж., Чен, С.К., Ма, Ю.Л., Хсу, В.Л. и Ли, Э.Х. (2002). sgk, первичный глюкокортикоид-индуцируемый ген, облегчаетПамятьзакрепление пространственного обучения у крыс. проц. Натл. акад. науч. США 99, 3990–3995.

Веделл, П.Т., Свенсон, К.Л., и Черчилль, Г.А. (2011). Стохастическая изменчивость количества транскриптов у мышей C57BL/6J. BMC Genomics 12, 167.

e´gh, MJ, Rausell, A., Loos, M., Heldring, CM, Jurkowski, W., van Nierop, V P., Paliukhovich, I., Li, KW, del Sol, A., Smit, AB , и другие. (2014). Уровни внеклеточного матрикса гиппокампа и стохастичность экспрессии синаптических белков увеличиваются с возрастом и связаны с возрастным снижением когнитивных функций. Мол. Клетка. Протеомика 13, 2975–2985.

Ворхиз, К.В., и Уильямс, М.Т. (2014). Оценка пространственного обучения и памяти у грызунов. ИЛАР Дж. 55, 310–332.

Ван, И.Ф., Го, Б.С., Лю, Ю.К., Ву, К.С., Ян, Ч., Цай, К.Дж., и Шен, К.К. (2012a). Активаторы аутофагии спасают и облегчают патогенез мышиной модели с протеинопатиями ДНК-связывающего белка TAR 43. Proc. Натл. акад. науч. США 109, 15024–15029.

Ван, В., Квон, Э.Дж., и Цай, Л.Х. (2012b). МикроРНК в обучении, памяти и неврологических заболеваниях. Учиться. Мем. 19, 359–368.

Волдемайкл Б.Т., Джаваид А., Кремер Э.А., Гаур Н., Крол Дж., Марше А. и Мансуй И.М. (2016). Кластер микроРНК miR-183/96/182 способствует долговременной памяти 1-зависимым образом от протеинфосфатазы. Нац. коммун. 7, 12594.

Се, Ф., Ли, Б.Х., Кассенброк, А., Сюэ, К., Ван, X., Цянь, Д.З., Сирс, Р.С., и Сяо, X. (2015). Идентификация мощного ингибитора CREB-опосредованной транскрипции генов с эффективной противораковой активностью in vivo. Дж. Мед. хим. 58, 5075–5087.