ЧАСТЬ Ⅰ: Антивозрастные активные ингредиенты из трав и нутрицевтиков, используемых в традиционной китайской медицине: фармакологические механизмы и значение для открытия лекарств

Контактное лицо: Одри Ху Whatsapp/hp: 0086 13880143964 Электронная почта:audrey.hu@wecistanche.com

Chun-Yan Shen1, Jian-Guo Jiang1, Li Yang1, Da-Wei Wang2 и Wei Zhu2

1Колледж пищевых продуктов и биоинженерии, Южно-Китайский технологический университет, Гуанчжоу, Китай, и 2Вторая дочерняя больница, Университет китайской медицины Гуанчжоу, Гуанчжоу, Китай

Старение, вопрос без ответа в области медицины, представляет собой многофакторный процесс, который приводит к прогрессирующему функциональному снижению в клетках, тканях и организмах. Хотя предотвратить старение невозможно, добиться замедления темпов старения вполне возможно. Традиционная китайская медицина (ТКМ) характеризуется питанием жизни, и ее роль в борьбе со старением привлекает все больше и больше внимания. В этой статье обобщается работа, проделанная за последние два десятилетия над натуральными продуктами ТКМ, которые, как сообщается, обладают омолаживающим эффектом. Выявленные эффективные антивозрастные ингредиенты можно в целом разделить на флавоноиды, сапонины, полисахариды, алкалоиды и другие. Астрагалозид, актеозид Cistanche tubulosa, икариин, тетрагидрокуркумин, кверцетин, бутеин, берберин, катехин, куркумин, галлат эпигаллокатехина, гастродин, 6- гингерол, глаукарубинон, гинзенозид Rg1, лютеолин, икаризид II, нарингенин, ресвератрол, теафлавин, карнозиновая кислота, каталпол, хризофанол, циклоастрагенол, эмодин, галангин, эхинакозид, феруловая кислота, гуперзин, гонокиол, изолиензинин, фикоцианин, проантоцианидины, розмариновая кислота, оксиматрин, пицеид, пуэрарин и сальвианоловая кислота В. Одновременно перечислены химические структуры мономеров, обладающих антивозрастной активностью, а также описаны их источник, модель, эффективность и механизм действия. ТКМ с антивозрастной функцией классифицируются в соответствии с их путями действия, включая теломеры и теломеразы, сиртуины, мишень рапамицина у млекопитающих, АМФ-активируемую киназу и сигнальный путь инсулина/инсулиноподобного фактора роста-1, удаление свободных радикалов и устойчивость к повреждению ДНК. Наконец, вводятся рецепты китайских соединений и экстракты, связанные с омолаживанием, что обеспечивает основу и направление для дальнейшей разработки новых и потенциальных лекарств.

Травы традиционной китайской медицины (ТКМ):Цистанхе

ССЫЛКИ НА СТАТЬИ

Эта статья является частью тематического раздела «Принципы фармакологического исследования нутрицевтиков». Чтобы просмотреть другие статьи в этом разделе, посетите http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/bph.v174.11/issuetoc.

Сокращения

AMPK, AMP-активируемая киназа; АСТ, астрагалозид; ЦАГ, циклоастрагенол; CCP, рецепт китайского соединения; CR, ограничение калорийности; GSH-Px, пероксидаза GSH; ИНС/ИФР-1, инсулин/инсулиноподобный фактор роста-1; JKSQ, Джинкуи Шенци; LWDH, Лювэй Дихуан; МДА, метандикарбоновый альдегид; mTOR, мишень рапамицина у млекопитающих; NRF2, ядерный фактор, родственный эритроидному 2- фактору 2; П. женьшень, женьшень Panax; R. puerariae, Radix puerariae; Sal B, кислота шалфея B; СИРТЫ, сиртуины; SIRT1, сиртуин1; SIRT6, сиртуин6; sMaf, мелкомышечная апоневротическая фибросаркома; S6 K, рибосомальная протеинкиназа S6; ТКМ, традиционная китайская медицина; TFE, общее количество флавонов из Epimedium brevican; TOR, мишень рапамицина; VSMC, гладкомышечные клетки сосудов.

Введение

Старение является основным фактором риска развития ряда опасных для жизни заболеваний. Старение, сложный молекулярный процесс, обусловленный различными молекулярными путями и биохимическими событиями, на которые влияет взаимодействие множества генетических факторов и факторов окружающей среды, может привести к прогрессирующим и вредным изменениям во всем организме (Ideker et al. 2001; Argyropoulou et al. 2013; Вонг и др., 2003). Для объяснения механизмов, лежащих в основе явления старения, использовалось множество теорий, включая митохондриальную мутацию, окислительное повреждение, отравление карбонилами и свободнорадикальную теорию, которая в настоящее время является наиболее широко принятой (Yin and Chen 2005).

Чрезмерное количество свободных радикалов может атаковать клеточную мембрану, нуклеиновые кислоты, белки, ферменты и другие биологические макромолекулы посредством перекисного окисления, вызывая перекисное окисление липидов ненасыщенных жирных кислот на клеточной мембране, перекрестное связывание молекул нуклеиновых кислот и белков, аномалии мутации ДНК или репликации вместе со снижением активности ферментов, что впоследствии приводит к серьезному повреждению клеточной функции и, в конечном итоге, к старости и даже смерти (Huang 2007). Существует ряд статей и обзоров, поддерживающих или ставящих под сомнение эту теорию (Алексеев, 2009; Лапойнт и Хекими, 2010; Ристоу и Шмайссер, 2011). Более того, в качестве основных молекулярных причин старения были идентифицированы различные молекулярные пути, такие как клеточное старение, митохондриальная дисфункция и истощение теломер, что считается одним из наиболее известных молекулярных механизмов старения как у людей, так и у мышей (Harley et al. , 1990; Флорес и др., 2008; Лопес-Отин и др., 2013). Истощение теломер может привести к возрастным патологиям, приводя к истощению способности тканей и самообновления компартментов стволовых клеток (Flores et al. 2005; Sharpless and Depinho 2007).

Теория повреждения митохондриальной ДНК также является горячей точкой исследований в последние годы. Митохондриальная ДНК подвергается воздействию внешней среды, поэтому у нее отсутствует защита от гистонов и ДНК-связывающих белков, а также она уязвима для повреждения свободными радикалами кислорода. Что еще хуже, его нелегко восстановить из-за отсутствия систем восстановления после травмы (D'Aquila et al. 2012). Кроме того, исследование показало, что старение организмов тесно связано с регуляцией генов, включая гены Торонто, гены долголетия и гены апоптоза. В поддержку Тому Джонсону удалось выделить первый «ген долголетия» — возраст -1 (Friedman and Johnson, 1988). МикроРНК (miRNAs), посттранскрипционные регуляторы экспрессии генов, могут приводить к ингибированию трансляции белка путем неточного связывания с 3'-нетранслируемыми областями мРНК-мишеней (Pan et al. 2015). На самом деле старение включает в себя не только множество генов и белков, но и изменения в эндогенных метаболитах (Рязанов и Нефски, 2002; Уорнер, 2005; Панза и др., 2007; Ян и др., 2009). Метаболомика, лучший анализ, соответствующий целостной концепции традиционной китайской медицины (ТКМ), в последнее время широко используется для открытия новых биологически активных соединений и мишеней, и в соответствии с исследовательскими работами по пожилым людям был предложен ряд связанных с возрастом метаболитов. крысы, собаки и люди (Williams et al. 2005; Williams et al. 2006; Berger et al. 2007; Schnackenberg et al. 2007; Wang et al. 2007; Lawton et al. 2008; Cao et al. 2015; ), включая метаболические синдромы, сердечно-сосудистые заболевания, нейродегенерацию и диабет (Li et al. 2013a). Таким образом, борьба со старением и его порочной спиралью была бы эффективным подходом к борьбе с возрастными заболеваниями. Фактически, исследования возрастных заболеваний в последнее время стали горячей темой в этой области (Martin 2011).

По имеющимся данным, наиболее эффективным методом увеличения продолжительности жизни модельных организмов является ограничение калорийности (CR), которое может не только увеличить продолжительность жизни, но и снизить риск большинства (если не всех) возрастных заболеваний. Тем не менее, CR требует постоянной диеты, из-за чего многим людям трудно ее принять, что ограничивает ее популярность. Хотя западная медицина с антивозрастными эффектами добилась определенного прогресса, побочные эффекты, специфические мишени и множественная лекарственная устойчивость вызывают беспокойство. Например, американские исследователи обнаружили, что рапамицин может увеличить продолжительность жизни мышей примерно на 14 процентов; однако его иммуносупрессивное действие может привести к инвазии инфекционных заболеваний. Напротив, ТКМ может оказывать антивозрастное действие благодаря уникальным диалектическим системам лечения, многоцелевым механизмам и небольшому количеству побочных реакций.

Например, было показано, что экстракты, полученные из родиолы розовой, могут увеличить продолжительность жизни червей и мух без отрицательного воздействия на размножение или скорость метаболизма (Jafari et al. 2008; Wiegant et al. 2009). Более того, интеграция ТКМ, а также китайских materia medica в национальную систему оказания медицинской помощи стала важнейшей национальной политикой Китая, что свидетельствует о том, что исследованиям и разработкам в области ТКМ уделяется значительное внимание (Dang et al., 2016; Gao et al., 2016; Gao et al. др. 2015). Кроме того, популярное использование метаболомики при старении указало на возможность примирения и интеграции китайской и западной медицины.

Китайская медицина с антивозрастным эффектом: цистанхе

Механизм омоложения с помощью ТКМ

Хотя был выдвинут ряд теорий о механизмах старения (Linda and David, 2002), люди мало что знают о старении по сравнению с другими областями биологии. Следовательно, важно и срочно исследовать механизм старения и стратегии борьбы со старением. ТКМ представляет собой невероятный набор структурных каркасов с большим разнообразием, которые могут предложить многообещающие химические вещества-кандидаты для решения основной задачи здравоохранения, заключающейся в увеличении продолжительности жизни и / или замедлении старения. Ссылаясь на соответствующую литературу, опубликованную за последние два десятилетия, ниже кратко изложены механизмы омолаживающих/возрастных заболеваний активных ингредиентов ТКМ.

Регуляция теломер и теломеразы

Теломеры, состоящие из тандемных повторов TTAGGG, связанных с массивом белков, представляют собой специализированные нуклеотидные последовательности на концах хромосом (Blackburn 2001; Chan and Blackburn 2004; Finkel et al. 2007). Показано, что длина теломер связана с репликативной продолжительностью жизни нормальных соматических клеток. Действительно, репликация нормальных соматических клеток ограничивается укорочением теломер, которое происходит постепенно с каждым раундом клеточного деления, приводя к потере 50–200 концевых пар оснований теломер у человека как in vitro, так и in vivo; таким образом, теломеры становятся короче (Watson 1972; Olovnikov 1973; Allsopp et al. 1992; Allsopp and Harley 1995). Длина теломер в основном зависит от теломеразы, фермента рибонуклеопротеина, который может удлинять теломерные повторы в направлении от 5' к -3', тем самым смягчая проблему конечной репликации (Blackburn 1991; Chan and Blackburn 2004).

В последнее время все большее число результатов продемонстрировало, что некоторые активные ингредиенты и предписания ТКМ могут играть определенную роль в борьбе со старением за счет повышения активности теломеразы или подавления укорочения теломер (таблица 1). Например, астрагалозид (AST) циклоастрагенол (CAG) (рис. 1) может оказывать омолаживающее действие на эмбриональные фибробласты легких человека, влияя на активность теломеразы и экспрессию гена klotho (Guo et al. 2010), нового гена, близко связанных со старением человека. АСТ, макромолекулярный сапонин, имеет плохую биодоступность при пероральном приеме. В частности, Лю и соавт. изучали физико-химические свойства АСТ и ЦАГ и их метаболизм in vivo и in vitro. Экспериментальные данные показали, что АСТ легко трансформируется кишечной флорой в метаболиты с сильной фармакологической активностью, особенно в CAG, который является мощным компонентом АСТ и проявляет большую часть его эффективности (Liu 2013). Более того, активность теломеразы в тканях яичек мышей, которым вводили через зонд полисахарид Cynomorium solarium (C. solarium) в дозе 40 или 80 мг·кг-1·день-1, была явно выше, чем у мышей, получавших D-галактозу, что свидетельствует о что полисахарид C. solarium может оказывать омолаживающее действие за счет повышения активности теломеразы (Ma et al. 2009). Кроме того, флавоноиды Epimedium brevican (E. brevican) могут значительно увеличить удвоение популяции клеток диплоидных фибробластов человека с 53 до 64 поколений, снизить экспрессию мРНК p16, увеличить содержание фосфорированного Rb-белка и защитить длину теломер без активации. теломераза (Hu et al. 2004). Между тем, метабономические исследования с использованием жидкостной хроматографии в сочетании с МС изучали омолаживающие эффекты общего количества флавонов из E. brevican (TFE) на крысах в возрасте 4, 10, 18 и 24- месяцев. Ясно, что группа, получавшая ТФЭ, имела более гладкий мех, большую двигательную активность и лучший аппетит по сравнению с необработанными 24-месячными крысами. Результаты показали, что омолаживающие эффекты, оказываемые TFE, могут быть связаны с вмешательством в метаболизм липидов и его антиоксидантной активностью, так как большинство возрастных метаболитов, таких как насыщенные жирные кислоты, ненасыщенные жирные кислоты, эрготионеин, карнозин и дезоксихолевая кислота были сброшены до более молодого уровня (Yan et al. 2009).

В последние годы медицинское сообщество уделяет большое внимание теломерам и теломеразам. С быстрым развитием молекулярной биологии все больше и больше лекарств с антивозрастными свойствами за счет контроля длины теломер и активности теломеразы будут продолжать находить и полностью исследовать.

Регулирование сиртуинов

Сиртуины (SIRT), группа NAD+-зависимых деацетилаз, принадлежащих к классу высококонсервативных белков, широко распространены в различных организмах, от бактерий до человека, и играют различные роли в регуляции некоторых клеточных функций, таких как репарация генов, клеточная репарация. цикла, метаболизма и окислительного стресса посредством деацетилирования гистонов и негистонов (Oberdoerffer and Sinclair 2007; Westphal et al. 2007). Примечательно, что сверхэкспрессия SIRTs может увеличивать продолжительность жизни у дрожжей, Drosophila и Caenorhabditis Elegans (C. Elegans) (Rogina and Helfand 2004; Viswanathan et al. 2005). Sirtuin1 (SIRT1) наиболее тщательно и глубоко исследован среди SIRT у млекопитающих (Pillarisetti 2008). Возможный механизм включает два аспекта. С одной стороны, SIRT могут повышать стрессоустойчивость путем активации негативной регуляции проапоптотических факторов, таких как p53 и forkhead box-O (FOXO) (Luo et al. 2001; Brunet et al. 2004). Фактически, SIRT1 индуцирует деацетилирование p53 и впоследствии снижает его связывающую способность с компонентами цис-ДНК, тем самым предотвращая повреждение ДНК и апоптоз и подавляя клеточную пролиферацию. Между тем, SIRT1 может деацетилировать FOXO1 и усиливать ядерную эктопическую транскрипционную активность, тем самым увеличивая экспрессию антиоксидантных ферментов, таких как SOD (Marfe et al. 2011). С другой стороны, SIRT могут регулировать энергетический метаболизм организма для подавления накопления жира и увеличения секреции инсулина бета-клетками островков посредством стимуляции генов, связанных с метаболизмом, таких как коактиватор PPAR-1 (Schilling et al. 2006), что приводит к повышение стрессоустойчивости и увеличение продолжительности жизни.

Различные исследования показали, что ТКМ может оказывать омолаживающее действие посредством регуляции SIRT (таблица 2). Одним из таких примеров является ресвератрол, который представляет собой полифенол, особенно содержащийся в красном вине, красном винограде и чае, и является наиболее мощным регулирующим фактором SIRT1 (Howitz et al. 2003; Li et al. 2016). Ресвератрол может имитировать омолаживающий эффект CR, тем самым способствуя регулированию средней продолжительности жизни организма (Baur et al. 2006; Mouchiroud et al. 2010). Накапливающиеся опубликованные данные подтверждают, что ресвератрол может увеличивать продолжительность жизни дрожжей, нематод, дрозофил и рыб (Bass et al. 2007; Mouchiroud et al. 2010; Wood et al. 2004a). Кроме того, икариин (рис. 2), основной активный ингредиент Epimedium в Berberidaceae, является еще одним активным соединением, оказывающим омолаживающее действие (Lee et al. 1995). Икариин может улучшать экспрессию SIRT6 и снижать экспрессию белка NF-kB и воспалительную реакцию у старых мышей, что указывает на то, что антивозрастной механизм икариина, вероятно, тесно связан с сигнальным путем NF-kB и гистоном SIRT6. деацетилазы (Chen et al. 2012). Вполне вероятно, что SIRT6 активировался после обработки икариином, особенно в сочетании с субъединицей RELA димера NF-κB, затем присоединялся к расположенному ниже промотору гена NF-κB, что приводило к деацетилированию гистона H3K9. В результате конфигурация хромосом была изменена и плотно свернута, тем самым подавляя нижестоящие гены-мишени NF-κB. Таким образом, транскрипция гена-мишени снижалась, а старение клеток уменьшалось (Chen et al. 2012; Li et al. 2015). Кроме того, Ли и соавт. обнаружили, что полисахарид Cornus officinalis (C. officinalis) может замедлять прогрессирование возрастной катаракты за счет значительного увеличения активности SOD, экспрессии мРНК SIRT1 и FOXO1 и снижения экспрессии мРНК p53, что указывает на то, что C. officinalis полисахариды, вероятно, регулируют экспрессию нижестоящих генов p53 и FOXO1 посредством регуляции SIRT1, в конечном итоге ингибируя или задерживая апоптоз эпителиальных клеток в хрусталике (Li et al. 2014).

В целом, многие активные ингредиенты ТКМ могут замедлять старение за счет активации SIRT. До сих пор большое внимание уделялось SIRT1, имеющему большое значение для борьбы со старением. Благодаря углубленному изучению SIRT1 и молекулярных механизмов старения генная терапия, направленная на SIRT1, несомненно, будет играть особую роль в увеличении продолжительности жизни человека (Ling and Hu 2013).

Регуляция путей восприятия питательных веществ и энергии

Продолжительность жизни многих видов контролируется путями передачи сигнала, чувствительного к питательным веществам и энергии, включая мишень киназы рапамицина (TOR)/рибосомного протеина S6 (S6 K), AMP-активируемой киназы (AMPK) и инсулина/инсулин-киназы. подобно сигнальным путям фактора роста-1 (INS/IGF-1) (Kenyon 2010; Alic and Partridge 2011).

цистанхе трава

Регуляция mTOR

Мишенью рапамицина у млекопитающих (mTOR) является серин/треонин-протеинкиназа, которая является эволюционно высококонсервативной и может опосредовать реакцию на стресс. Передача сигналов mTOR становится важным регулятором старения (Rajapakse et al., 2011), а частичное ингибирование нижестоящих мишеней, таких как синтез белка S6 Kor, увеличивает продолжительность жизни дрожжей, червей, мух и мышей (Kapahi et al., 2004; Kaeberlein). и др., 2005; Хансен и др., 2007; Синтичаки и др., 2007).

Совершенно очевидно, что рапамицином можно вылечить возрастные заболевания, но побочные эффекты (например, подавление иммунной системы) неизбежны (Wu et al. 2015). К счастью, ТКМ могут функционировать как аналоги рапамицина, которые намного безопаснее, эффективнее и имеют меньше побочных эффектов. Было обнаружено, что гинзенозид Rb1, протопанаксдиол, извлеченный из корней женьшеня обыкновенного (P. ginseng), который долгое время использовался в качестве «драгоценного тонизирующего средства» для поддержания жизненных сил и поддержания гомеостаза в Китае, обладает предпочтительной антивозрастной активностью (Helliwell et al. др. 2015). В частности, модели мышей естественного старческого возраста в возрасте 20 месяцев были подготовлены и сначала им инъецировали гинсенозид Rb1 (рис. 3). В течение экспериментального периода наблюдалось заметное снижение активности МАО в группе Rb1, снижение экспрессии белка PAI-1 в группе с высокой дозой Rb1 и снижение уровня фосфорилирования белка mTOR в группе с низкой дозой Rb1. а также в группе высоких доз, что означает, что антивозрастные эффекты гинзенозида Rb1 у мышей могут быть частично или полностью связаны с сигнальным путем mTOR/p70s6k (Peng et al., 2014). Аналогичным образом, 6-гингерол (Рисунок 3), извлеченный из имбиря, может заметно уменьшить старение гладкомышечных клеток сосудов (VSMC), индуцированное ангиотензином II, с остановкой клеточного цикла в фазе G0/G1 и снижением уровня белка mTOR и фосфорилированного p70-S6 K , предполагая, что 6-гингерол может ослаблять старение VSMC посредством ингибирования пути mTOR/P70-S6 K (Zhou et al. 2014).

Регулирование AMPK

AMPK был определен как «регулятор клеточной энергии», поскольку он может ощущать изменение соотношения AMP/ATP и поддерживать баланс между эффективностью использования клеточного углерода и выходом АТФ (Geng et al. 2014; Zhang et al. 2014a). Активность AMPK снижается в стареющих скелетных мышцах млекопитающих, в то время как избыточная экспрессия AMPK напрямую активирует DAF-16/FOXO путем фосфорилирования (Greer et al. 2007) и увеличивает продолжительность жизни C. elegans, даже когда CR начинается у животных среднего возраста (Apfeld и др., 2004).

В последние годы исследования показали, что ТКМ может бороться со старением и предотвращать возрастные заболевания, модулируя активность AMPK. Например, общее количество сапонинов Panax notoginseng ингибировало апоптоз H9c2, индуцированный лишением сыворотки, глюкозы и кислорода, и предотвращало снижение потенциала митохондриальной мембраны, а также снижало положительную скорость TdT-опосредованного мечения концов dUTP в клетках ткани миокарда и увеличивало уровни белка p-AMPK дозозависимым образом, что указывает на то, что его антивозрастная функция может быть связана с активацией AMPK (Yang et al. 2012). Сообщается, что куркумин (рис. 3) активирует сигнальные пути, расположенные ниже антивозрастных модуляторов AMPK и фактора транскрипции Nrf2, и подавляет воспалительные процессы, опосредованные передачей сигналов NF-kB (Salminen et al. 2012; Surh et al. 2008). Из-за этих многообещающих результатов куркумин был испытан на людях в качестве возможного средства для лечения болезни Альцгеймера (Baum et al. 2008; Ringman et al. 2005).

Регулирование INS/IGF-1

INS/IGF-1 может влиять на продолжительность жизни различных организмов, включая дрожжи, червей, мух, млекопитающих и человека, характеризуясь ослаблением передачи сигналов инсулина, повышением чувствительности к инсулину и снижением уровня инсулина в плазме. -подобный фактор роста -1 (Бонафе и др., 2003; Лонго и Финч, 2003; Ченг и др., 2004; Ричардсон и др., 2004). Рот и др. сообщили, что люди с низким уровнем инсулина обычно имеют более длительную выживаемость (Roth et al., 2002).

Сигнальный путь INS/IGF-1 можно использовать в качестве новой мишени для разработки лекарств для профилактики и лечения возрастных заболеваний, тем самым замедляя старение и продлевая жизнь. В результате большое внимание было уделено корреляции между сигнальным путем INS/IGF1- и старением (Cheng et al. 2004). Кай и др. обнаружили, что акарицид II может повышать устойчивость к термо- и окислительному стрессу, снижать скорость снижения двигательной активности в позднем взрослом возрасте и увеличивать продолжительность жизни червей на 20 процентов, и было постулировано, что увеличение продолжительности жизни, вызванное акарицидом II, зависит от INS / IGF. -1 и DAF-2/FOXO (и, вероятно, HSF1) сигнальные пути (Cai et al. 2011). Существует много работ по ТКМ, регулирующим пути восприятия питательных веществ и энергии для замедления старения и предотвращения возрастных заболеваний, и некоторые конкретные примеры показаны в таблице 3.

Из приведенных выше данных мы делаем вывод, что сигнальный путь, чувствительный к питательным веществам, может контролировать продолжительность жизни у многих видов, и эта возможность получила широкое подтверждение в большом количестве экспериментов. Более того, сигнальные пути INS/IGF, TOR и AMPK могут систематически координироваться для модуляции друг друга, тем самым контролируя гомеостаз клетки/организма и функционируя в ответ на неблагоприятные условия окружающей среды.

цистанхе

Удаление свободных радикалов

Генерируемые электрон-транспортной цепью митохондрий АФК тесно связаны со старением (Lee and Wei 2001). Хотя АФК очень необходимы (в низких концентрациях) организму для выполнения нормальных физиологических функций, включая передачу энергии для поддержания жизненных сил, уничтожение клеток, устранение воспалений и разложение ядов; аномально высокие уровни АФК приведут к старению и даже смерти, поскольку они могут вызвать цепные реакции свободных радикалов из-за неспаренных электронов и высокой реактивной активности (Chen 2004; Jia et al. 2007).

ТКМ осуществляет удаление свободных радикалов в основном тремя способами. Во-первых, ТКМ может достичь цели за счет усиления функции антиоксидантной системы в организме за счет увеличения активности и содержания различных антиоксидантных ферментов, таких как СОД и пероксидаза GSH (GSH-Px). Стресс-индуцированный синтез некоторых из этих ферментов в основном запускается Nrf2, который играет центральную роль в защите клеток от окислительного и ксенобиотического повреждения (Kensler and Wakabayashi 2010; Sykiotis and Bohmann 2010). Вкратце, Nrf2 может активировать транскрипцию в ответ на окислительный стресс, в основном путем транслокации в ядро ​​и рекрутирования белка мелкой апоневротической фибросаркомы (sMaf) при стимуляции (Espinosa et al. 2014). Затем гетеродимер Nrf2-sMaf связывается с элементом антиоксидантного ответа, который представляет собой цис-действующий регуляторный элемент ДНК, который активирует промоторную область многих генов, кодирующих ферменты детоксикации фазы II и антиоксиданты, тем самым способствуя поддержанию клеточного окислительно-восстановительного гомеостаза (Lee et al. 2015). Сообщается, что хонокиол (рис. 4) может достигать желаемого омолаживающего эффекта за счет снижения содержания метандикарбонового альдегида (МДА) и повышения активности антиоксидантных ферментов, таких как СОД и GSH-Px, в сыворотках и тканях мышей, которым вводили D- галактозу в течение шести недель подряд, чтобы имитировать мышей естественного возраста (Hao et al. 2009).

Во-вторых, ТКМ может напрямую удалять свободные радикалы. Например, экстракты C.solarium (20 мг·мл-1) улучшали когнитивное поведение, повышали устойчивость к стрессу и увеличивали среднюю продолжительность жизни самок мух, что указывает на то, что флавоноиды C.solarium действуют как поглотители свободных радикалов (Yu et al. 2010; Liu и др., 2012).

В-третьих, ТКМ может ингибировать перекисное окисление липидов. Перекисное окисление липидов является распространенным способом повреждения тканей свободными радикалами кислорода следующими путями: свободные радикалы кислорода плюс липиды клеточной мембраны → реакция перекисного окисления → перекисное окисление липидов → МДА плюс клеточные компоненты → липофусцин (Xu et al. 2006). В подтверждение этому, оксиматрин, извлеченный из Sophora flavescens, может улучшить способность к обучению и памяти у стареющих мышей, индуцированных внутрибрюшинной инъекцией D (плюс)-галактозы, а омолаживающий эффект, возможно, связан с его устойчивостью к свободным радикалам кислорода, а также перекисное окисление липидов. Кроме того, недавнее исследование показало, что оксиматрин может быть преобразован in vivo в матрин, который может быть новым лекарственным средством, используемым для лечения диабета 2 типа и стеатоза печени (Wang et al., 2005; Zeng et al., 2015). Большинство опубликованных исследований перечислены в таблице 4.

Подводя итог, ряд экспериментов доказал, что старение тесно связано со свободными радикалами, теория которых получила широкое признание и становится активной областью. Как указано выше, ТКМ может оказывать омолаживающее действие за счет удаления свободных радикалов, предотвращения перекисного окисления липидов и активизации системы антиоксидантной защиты.

СЛЕДУЮЩАЯ ЧАСТЬ Ⅱ ПРОДОЛЖЕНИЕ