Часть Ⅱ Связь между индоксилсульфатом и началом диализа и сердечными исходами у пациентов с хронической болезнью почек

Полученные результаты

1. Характеристики пациента

Эта группа исследования состоит из 89 пациентов с ХБП 3-5 стадии до диализа. Средний возраст составил 63,5±15 лет. Наиболее частой причиной ХБП была диабетическая нефропатия (44,9%), за которой следовала гипертоническая нефропатия (16,8%) и хронический гломерулонефрит (12,4%). Доля ХБП стадий 3, 4 и 5 составила 29,2%, 32,6% и 38,2% соответственно. Уровни индоксилсульфата в сыворотке были значительно выше у пациентов с ухудшением функции почек. Средние уровни индоксилсульфата в сыворотке крови составили 2,73 ± 1,97, 5,83 ± 3,35 и 18,44 ± 10,31 мг/л на стадиях 3, 4 и 5 ХБП соответственно.

У пациентов с ухудшением функции почек чаще наблюдалось увеличение левого предсердия (ЛП) (19% при ХБП 3 стадии, 46,1% при ХБП 4 стадии и 57,6% при ХБП 5 стадии; p=0.02), левое предсердие гипертрофия желудочков (ГЛЖ) (48% при ХБП 3-й стадии, 75,8% при ХБП 4-й стадии и 82,3% при ХБП 5-й стадии; p=0.01) и нарушение глобальной продольной деформации (GLS) (43,3%, 51,7% и 70,6% при ХБП стадии 3, 4 и 5 соответственно; p=0.04). Тем не менее, не было никаких существенных различий в распространенности остальных эхокардиографических параметров, включая фракцию выброса левого желудочка (ФВЛЖ), среди пациентов с ХБП 3-5 стадии до диализа (данные не представлены).

Нажмите здесь, чтобы узнатьпреимущества Цистанхе

2. Сравнение групп с низким и высоким содержанием индоксилсульфата

Пациенты были разделены на 2 группы в зависимости от среднего уровня индоксилсульфата в сыворотке (группа с низким уровнем индоксилсульфата, <6,124 мг/л и группа с высоким содержанием индоксилсульфата, выше или равная 6,124 мг/л) (таблица 1). Группа с высоким содержанием индоксилсульфата показала значительно более низкую рСКФ, более высокие уровни фосфатов и более высокий CAVI, чем группа с низким содержанием индоксилсульфата. Пациенты с высоким уровнем индоксилсульфата имели более высокую распространенность увеличения левого предсердия, ГЛЖ и нарушения GLS, чем пациенты в группе с низким уровнем индоксилсульфата.

3. Корреляция между уровнями индоксилсульфата и клиническими и эхокардиографическими параметрами.

Одномерные корреляции между уровнями индоксилсульфата в сыворотке крови и клиническими и эхокардиографическими параметрами исследуемой популяции представлены в таблице 2. Значительная положительная корреляция была обнаружена для креатинина, фосфата и GLS, тогда как значимая отрицательная корреляция наблюдалась для гемоглобина. На рисунке 1 показана положительная линейная зависимость между уровнями индоксилсульфата в сыворотке и GLS (r=0,62, p=0,01).

В многофакторном линейном регрессионном анализе креатинин (r {{0}},49, p < 0,001), гемоглобин (r=-1,76, p=0,002) и GLS ( r= 0.42, p=0.033) независимо коррелировали с уровнями индоксилсульфата.

4. Предиктор почечных исходов

34 пациента начали заместительную почечную терапию в течение 24 мес наблюдения. Как подробно показано в таблице 3, нескорректированными предикторами перехода на диализ были возраст (p=0,005), креатинин (p<0.001), use of renin-angiotensin-aldosterone system (RAAS) inhibitors (p=0.001), serum indoxyl sulfate levels (p<0.001), LVEF (p=0.035), and GLS (p=0.010). Kaplan–Meier curve of the cumulative event-free survival for the dialysis dichotomized according to indoxyl sulfate levels (low and high) is reported in Figure 2. The high indoxyl sulfate group was associated with dialysis initiation when compared with the low indoxyl sulfate group (log-rank p < 0.001). After adjustment for age, using RAAS inhibitors, creatinine, and GLS; indoxyl sulfate and LVEF remained independent predictors for progression to dialysis (HR 1.04; 95% CI 1.01–1.08; p=0.022) (Table 3).

5. Предикторы сердечно-сосудистых событий

В течение 24 месяцев наблюдения было зарегистрировано 19 сердечно-сосудистых событий. При одномерном анализе пропорциональных рисков Кокса ФВЛЖ и GLS были в значительной степени связаны с сердечно-сосудистыми событиями вместе с возрастом и CAVI. Напротив, не было никакой существенной связи между уровнями индоксилсульфата в сыворотке крови и сердечно-сосудистыми событиями (таблица 4). После корректировки с помощью многофакторного анализа только GLS оставался значимым предиктором сердечно-сосудистых событий (ОР 1,26; 95-процентный ДИ 1,01–1,59; p =0,045) (таблица 4). Сердечно-сосудистые события в группе с нарушением GLS были значительно выше, чем в группе с сохраненным GLS (p =0,015) (рис. 3). Не было существенной разницы в сердечно-сосудистых событиях между группами с низким и высоким содержанием индоксилсульфата (p =0,082).

Обсуждение

Результаты настоящего проспективного когортного исследования с последующим наблюдением в течение 2-года показали, что высокий уровень индоксилсульфата в сыворотке может предсказать прогрессирование до диализа у пациентов с ХБП на стадии до диализа 3–5. Кроме того, индоксилсульфат был в значительной степени связан с GLS, новым методом эхокардиографии для измерения более тонких нарушений систолической функции ЛЖ, который может прогнозировать сердечно-сосудистые события у пациентов с ХБП до диализа.

Сообщалось, что индоксилсульфат ускоряет атеросклероз, увеличивая провоспалительные цитокины и окислительный стресс, способствуя дисфункции эндотелия, ингибируя обмен костей и вызывая кальцификацию сосудов. Кроме того, ряд доказательств показывает, что индоксилсульфат может способствовать прогрессированию ХБП. На моделях ХБП in vitro и на животных было показано, что индоксилсульфат оказывает прямое токсическое воздействие на клетки канальцев, приводя к усилению окислительного стресса, воспалению и фиброзу. Прямое повреждение почек и сосудистая токсичность индоксилсульфата могут ускорить прогрессирование почечной недостаточности. Однако лишь в нескольких проспективных исследованиях оценивалось влияние уровня индоксилсульфата в сыворотке крови на прогрессирование ХБП. Единственная проспективная когорта из 269 взрослых пациентов с ХБП G1-5 выявила значительную связь между уровнями индоксилсульфата в сыворотке и почечной прогрессией, определяемой как снижение рСКФ на 50 процентов или терминальная стадия почечной недостаточности, требующая диализа, через 21 месяц. период наблюдения. В настоящем исследовании мы представили результат значимой корреляции между индоксилсульфатом и началом диализа, которая не зависела от сердечно-сосудистого статуса пациентов, с поправкой на CAVI, ИММЛЖ и ФВ ЛЖ (таблица 3). Эти данные свидетельствуют о временной связи между нефротоксичностью индоксилсульфата и прогрессированием ХБП.

Экстракт цистанхеиЦистанхе порошок

Что касается сердечно-сосудистых изменений, гемодинамические и метаболические изменения при ХБП приводят к ремоделированию сердца, которое происходит рано и значительно хуже, чем без ХБП. Гиперволемия и почечная анемия способствуют объемной нагрузке, в то время как гипертония, кальцификация сосудов и повышенная симпатическая активация при ХБП приводят к нагрузке давлением. Перегрузки по объему и давлению могут вызывать геометрические изменения ЛЖ. В нашей когорте масса ЛЖ и распространенность ГЛЖ увеличивались при ухудшении функции почек, тогда как не было существенной разницы в ФВ ЛЖ между стадиями ХБП 3, 4 и 5. Эффект усиления ГЛЖ, наблюдаемый в настоящем исследовании, также был обнаружен в предыдущее исследование у пациентов с более выраженной ХБП, в то время как распространенность систолической дисфункции ЛЖ (снижение ФВ ЛЖ) у пациентов с ХБП варьировала в зависимости от различных методологий. Хотя снижение ФВ ЛЖ является хорошим предиктором сердечно-сосудистых событий и смертности, использование ФВ ЛЖ в качестве предиктора имело некоторые ограничения. Методы измерения ФВ ЛЖ сопряжены с неточностями, связанными с нечетким определением границ эндокарда и предположением о геометрической однородности. Кроме того, ФВ ЛЖ может быть недостаточно чувствительной для выявления легкой или субклинической степени систолической дисфункции ЛЖ. Эти ограничения вызвали интерес к новым эхокардиографическим методам, которые обеспечивают более объективные и чувствительные измерения функции миокарда ЛЖ. GLS является относительно новым эхокардиографическим приложением, которое все чаще используется среди населения в целом. Этот метод представляет собой автономное приложение, которое отслеживает движение ткани миокарда на протяжении всего сердечного цикла, отслеживая акустические отражения, известные как спеклы. Поскольку GLS количественно определяет продольное сокращение, особенно в субэндокардиальных волокнах, слое стенки, наиболее подверженном ишемии, снижение продольного напряжения может быть обнаружено до снижения ФВ ЛЖ. GLS является эффективным инструментом для выявления ранних малозаметных нарушений систолической функции ЛЖ при нормальной ФВ ЛЖ. В настоящем исследовании пациенты с более поздними стадиями ХБП имели более высокую распространенность нарушений GLS, но не имели существенных различий в снижении ФВ ЛЖ.

Индоксилсульфат оказывает сильное провоспалительное и прогипертрофическое действие на клетки сердца. Кроме того, этот уремический токсин, связанный с белком, способствовал сердечному фиброзу in vitro, стимулируя синтез трансформирующего фактора роста-бета и стимулируя активацию пути NF-kB. Таким образом, накопление индоксилсульфата у пациентов с ХЗП может непосредственно оказывать пагубное воздействие на сердечные клетки и вызывать неблагоприятное ремоделирование сердца. Индоксилсульфат также индуцирует провоспалительные цитокины и окислительный стресс, что приводит к дисфункции эндотелия и атеросклерозу. Мы продемонстрировали, что у пациентов с высоким уровнем индоксилсульфата была более высокая распространенность ГЛЖ и нарушение GLS, чем у пациентов с низким уровнем индоксилсульфата (таблица 1). Интересно, что существовала значительная связь между уровнями индоксилсульфата в сыворотке и GLS у пациентов с ХБП 3–5 стадии до диализа (таблица 2 и рисунок 1). Этот вывод был подтвержден предыдущим исследованием у пациентов с ХБП 3 и 4 стадии, проведенным Krishnasamy et al., которое показало, что GLS была независимо связана с уровнем свободного индоксилсульфата, индексом массы тела и жесткостью артерий.

Цистанхе таблетки

Что касается сердечных событий, мы выявили значительную связь между нарушением GLS и сердечно-сосудистыми событиями (таблица 4). Хотя в некоторых предыдущих исследованиях сообщалось о корреляции между GLS и сердечно-сосудистыми событиями у пациентов без ХБП с сердечной недостаточностью, было мало данных, оценивающих прогностическую ценность GLS при ХБП до диализа. В перекрестном исследовании 106 пациентов с ХБП стадии 1–5 с сохраненной ФВ ЛЖ Panoulas и соавторы обнаружили, что у пациентов с нарушением GLS (более -16 процентов) был повышен риск серьезных неблагоприятных сердечных событий. Однако эта значимая связь была утрачена после поправки на возраст, пол, диабет, гипертензию и рСКФ. В другой проспективной когорте из 106 пациентов с ХБП до диализа с сохраненной ФВ ЛЖ Sulemane et al. продемонстрировали, что GLS был значимым независимым предиктором комбинированной конечной точки смертности от всех причин, острого коронарного синдрома, стабильной стенокардии, требующей реваскуляризации, госпитализации по поводу сердечной недостаточности, и инсульт.

Поскольку индоксилсульфат связан с GLS, предполагается, что индоксилсульфат сыворотки является хорошим предиктором сердечных событий у пациентов с ХБП. Однако мы не обнаружили значимой связи между индоксилсульфатом сыворотки и сердечно-сосудистыми событиями в течение периода наблюдения (таблица 4). Напротив, Shimazu et al. показали, что индоксилсульфат в сыворотке крови является значимым предиктором сердечных событий у пациентов с дилатационной кардиомиопатией. Более того, проспективная когорта пациентов с ХБП за предыдущий 3-год показала связь между индоксилсульфатом и серьезными неблагоприятными сердечными событиями. Различные результаты могут быть объяснены различиями в популяциях, низкой частотой сердечных событий и более коротким периодом наблюдения в нашем исследовании.

В этом исследовании есть некоторые ограничения. Во-первых, число участников и частота сердечно-сосудистых событий были относительно небольшими. Следовательно, возможность продемонстрировать взаимосвязь между индоксилсульфатом и сердечно-сосудистыми событиями может быть ограничена. Во-вторых, время последующего наблюдения относительно короткое для выявления сердечно-сосудистых исходов. Необходимы дальнейшие исследования с большим размером выборки и более длительным периодом наблюдения.

Стандартизированный цистанхе

Выводы

Стойко повышенный уровень индоксилсульфата в сыворотке крови при ХБП связан с ранним нарушением систолической функции левого желудочка, выявляемым с помощью GLS. Кроме того, высокий уровень индоксилсульфата в сыворотке крови и сниженная ФВ ЛЖ являются важными предикторами начала диализа, в то время как нарушение GLS достоверно предсказывает сердечно-сосудистые события у пациентов с ХБП.

Рекомендации

20. Ватанабэ К., Томинари Т., Хирата М. и др. Индоксилсульфат, уремический токсин при хроническом заболевании почек, подавляет как костеобразование, так и резорбцию костей. Открытая биография ФЭБС. 2017;7(8):1178–1185.

21. Миланези С., Гарибальди С., Сайо М. и др. Индоксилсульфат индуцирует активацию почечных фибробластов посредством 90-зависимого пути, зависящего от целевого белка теплового шока. Оксид Мед Селл Лонгев. 2019;2019:2050183.

22. Miyazaki T, Ise M, Seo H, Niwa T. Индоксилсульфат увеличивает экспрессию генов коллагена TGF-beta 1, TIMP-1 и про-альфа 1(I) в уремических почках крыс. Почки Int Suppl. 1997; 62: С15–22.

23. Чен С.Н., Чоу С.К., Цай П.С.Дж., Ли Ю.Дж. Концентрация индоксилсульфата в плазме предсказывает прогрессирование хронического заболевания почек у собак и кошек. Вет Дж. 2018; 232:33–39. doi:10.1016/j.tvjl.2017.12.011

24. Wu IW, Hsu KH, Lee CC, et al. P-крезилсульфат и индоксилсульфат предсказывают прогрессирование хронической болезни почек. Трансплантация нефролового циферблата. 2011;26(3):938–947.

25. Кэслер Н., Баблер А., Флоге Дж., Карманн Р. Ремоделирование сердца при хроническом заболевании почек. Токсины. 2020;12(3):161.

26. Нитта К., Имуро С., Имаи Э. и др. Факторы риска повышенной гипертрофии левого желудочка у пациентов с хронической болезнью почек. Клин Эксп Нефрол. 2013;17(5):730–742.

27. London GM, Pannier B, Guerin AP, et al. Изменения гипертрофии левого желудочка и выживаемость пациентов, получающих гемодиализ: наблюдение за интервенционным исследованием. J Am Soc Нефрол. 2001;12(12):2759–2767.

28. Sulemane S, Panoulas VF, Nihoyannopoulos P. Эхокардиографическая оценка у пациентов с хронической болезнью почек: текущее обновление. Эхокардиография. 2017;34(4):594–602.

29. Пекуа-Фильо Р., Барберато С.Х. Эхокардиография при хронической болезни почек: диагностическое и прогностическое значение. Клиническая практика Нефрона. 2010;114 (4):c242–7.

30. Amzulescu MS, De Craene M, Langet H, et al. Визуализация деформации миокарда: обзор общих принципов, проверка и источники расхождений. Eur Heart J Cardiovasc Imaging. 2019;20(6):605–619.

31. Хун С.К., Куо К.Л., Ву К.К., Тарнг Д.К. Индоксилсульфат: новый сердечно-сосудистый фактор риска при хронической болезни почек. Ассоциация J Am Heart. 2017;6:2.

32. Кришнасами Р., Исбел Н.М., Хоули С.М. и соавт. Глобальная продольная деформация левого желудочка (GLS) является лучшим предиктором смертности от всех причин и смертности от сердечно-сосудистых заболеваний по сравнению с фракцией выброса при далеко зашедшей хронической болезни почек. ПЛОС Один. 2015;10(5):e0127044.

33. Otani K, Higa Y, Kitano T, Nabeshima Y, Takeuchi M. Прогнозирование сердечных событий с использованием полностью автоматизированных титров GLS и BNP у пациентов с известной или подозреваемой сердечной недостаточностью. ПЛОС Один. 2020;15(6):e0234294.

34. Пак Дж.Дж., Пак Дж.Б., Пак Дж.Х., Чо Г.Ю. Глобальная продольная деформация для прогнозирования смертности у пациентов с острой сердечной недостаточностью. J Am Coll Кардиол. 2018;71 (18):1947–1957.

35. Паноулас В.Ф., Сулеман С., Константину К. и соавт. Раннее выявление субклинической дисфункции миокарда левого желудочка у больных с хронической болезнью почек. Eur Heart J Cardiovasc Imaging. 2015;16(5):539–548.

36. Sulemane S, Panoulas VF, Bratsas A, Grapsa J, Brown EA, Nihoyannopoulos P. Субклинические маркеры сердечно-сосудистых заболеваний позволяют прогнозировать неблагоприятные исходы у пациентов с хронической болезнью почек с нормальной фракцией выброса левого желудочка. Int J Cardiovasc Imaging. 2017;33(5):687–698.

37. Симадзу С., Хирашики А., Окумура Т. и др. Связь между индоксилсульфатом и сердечной дисфункцией и прогнозом у пациентов с дилатационной кардиомиопатией. Circ J. 2013;77(2):390–396.

38. Fan PC, Chang JC, Lin CN и др. Индоксилсульфат сыворотки предсказывает неблагоприятные сердечно-сосудистые события у пациентов с хроническим заболеванием почек. J Formos Med Assoc. 2019;118(7):1099–1106.

Куллая Таккаватакарн 1, Джират Пханнаджит 1, Сувасин Удомкарнянанун 1, Сури Тангчиттхаворнгул 1, Паджари Чариявиласкул 2,3, Патита Ситтичароенчай 4, Киркиат Прадитпорнсилпа 1, Сомчай Эйам-Онг 1, Павина Сусантитафонг 1,5

1 Отделение нефрологии, медицинский факультет, медицинский факультет, Мемориальный госпиталь короля Чулалонгкорна, Университет Чулалонгкорн, Бангкок, Таиланд;

2 Отдел исследований клинической фармакокинетики и фармакогеномики, медицинский факультет, Университет Чулалонгкорн, Бангкок, Таиланд;

3 Кафедра фармакологии медицинского факультета Университета Чулалонгкорн, Бангкок, Таиланд;

4 Отделение кардиологии, медицинский факультет, медицинский факультет, Мемориальный госпиталь короля Чулалонгкорна, Университет Чулалонгкорн, Бангкок, Таиланд;

5 Отдел исследований метаболических заболеваний костей у пациентов с ХБП, медицинский факультет, Университет Чулалонгкорн, Бангкок, Таиланд