ЧАСТЬ 2: Вмешивающиеся факторы канцерогенности почек и опухоли почечных канальцев
Mar 13, 2022
Контактное лицо: Одри Ху Whatsapp/hp: 0086 13880143964 Электронная почта:audrey.hu@wecistanche.com
Гордон Си Хард
Включение опухолей спонтанного происхождения в окончательный подсчет опухолей:
Целью проведения 2-годовых биотестов является определение долгосрочной безопасности исследуемого изделия, в частности, исключение возможности воздействия на человека агентов, обладающих канцерогенной активностью. При этом также важно избегать включения любых новообразований спонтанного происхождения в окончательный подсчет опухолей, что приведет к неточному числу, поскольку будут включены опухоли, не связанные с химическим лечением. Соответственно, обращает на себя внимание фенотипически отличительная опухоль у крыс и предрасположенность к образованию кистозных канальцев, с которыми автор столкнулся у мышей CD-1. Амфофильно-вакуолярная опухоль крысы: У крыс наблюдается спонтанноепочечный трубочкаопухольэто было полностью осознано только в последние 20 лет. Это новообразование имеет характерную эпителиальную морфологию, позволяющую отделить его отпочкановообразованиякоторые вызываются почечными канцерогенами. Это спонтанноепочечный трубочкаопухольамфофильно-вакуолярная (АВ) опухоль встречалась в долгосрочных исследованиях, проведенных в США, Европе, Великобритании и Японии. Это происходит у крыс различных линий, включая линии Fischer 344, Sprague-Dawley и Wistar9,10, и поражает обоих полов. Автору впервые стало известно об этом своеобразном новообразовании в 1994 г. в ходе 90-дневных исследований токсичности11, хотя о нем также сообщали и другие группы12. Отчет Thurman et al12 был наиболее важным, поскольку в нем было установлено, что эти новообразования могут возникать у однопометников, что позволяет предположить, что эта пролиферация может иметь генетическую основу.
Цистанхе хорош при опухоли почечных канальцев
Отличительная морфология включает хорошо развитые, часто крупные эпителиальные клетки с эозинофильным или амфофильным характером окрашивания и цитоплазматические вакуоли. Вакуоли могут быть внутриклеточными вакуолями или представлять собой образование мини-люмена, где периметр вакуоли формируется несколькими соседними клетками. Ядра часто довольно крупные и могут содержать гипертрофированное ядрышко. Опухоли могут быть аденомами или карциномами. По-видимому, они возникают в коре из очагов атипической гиперплазии. По мере роста карциномы развиваются в виде четко очерченных долек опухолевых клеток, часто с центральной зоной дегенерации клеток. Карциномы выступают изпочкаповерхности, а их самая широкая часть находится в коре. Как правило, опухоль сужается, клиновидно распространяется вниз во внешнюю и внутреннюю полоски наружного мозгового вещества. Иногда развиваются базофильные дольки, но исследование всей площади опухоли обычно выявляет отчетливый, окрашивающий и вакуолярный характер в отдельных частях. Нет данных о том, что этот фенотип опухоли способен к метастазированию.
польза цистанхе: улучшение функции почек
Возникновение этого типа опухоли подробно изучалось в архивныхпочечныйсалфеткахранится в архивах НТП9. В этом архиве было 150 долгосрочных исследований, в которых были зарегистрированы опухоли почечных канальцев, представляющих пул из примерно 90 000 крыс, преимущественно линии Fischer 344. Из этих крыс у 1012 была диагностированапочечныйтрубочкаопухоль. Повторное гистологическое исследование каждой из этих опухолей показало, что в половине исследований с этим диагнозом (74) была хотя бы одна опухоль с AV-фенотипом. Таким образом, новообразование встречается редко с частотой примерно 0,1% в 2-годовых исследованиях, но встречается относительно часто примерно в 50% долгосрочных исследований с диагнозомпочечный трубочкаопухоли. Ни одно из поражений в этом обзоре 74 исследований не метастазировало. В большинстве исследований с АВ-опухолями было одно новообразование этого типа, но количество АВ-опухолей в исследовании варьировалось от 1 до 5. Это распределение снова предполагает, что один помет в исследовании мог нести генетический дефект. Статистический анализ данных этого гистологического обзора показал, что отличительный тип опухоли был спонтанным и не имел связи с химическим воздействием 9. Таким образом, опухоли этого отличительного фенотипа не должны быть включены в исследование.почкаопухольподсчитывает в биопробах рака, но должен быть записан отдельно.
Единственная карцинома у мужчин, получавших высокие дозы кверцетина в исследовании NTP, несомненно, имела фенотип AV (рис. 5) и, следовательно, имела спонтанное происхождение. При суммировании количества неопластических поражений, связанных с кверцетином, за исключением пролиферативных очагов CPN и поражений AV, наблюдалось умеренное увеличение очагов пренеоплазии и аденом, но не карцином у самцов крыс, получавших высокие дозы. Это умеренное увеличение очагов атипичной гиперплазии канальцев и аденом было связано с обострением ХПН.
Рис. 5. Типичное поперечное сечение карциномы у мужчин, получавших высокие дозы кверцетина. Опухоль характеризуется четко очерченными дольками амфофильных и вакуолизированных клеток с центральной дегенерацией. Несомненно, это опухоль AV, которую следует исключить из подсчета опухолей, вызванных испытуемым изделием. (Предоставлено и адаптировано из Hard et al, 2007, Food Chem Toxicol 45, 600-608).
Кистозные канальцы у мышей CD-1:В нескольких случаях автор сталкивался с предрасположенностью мышей CD-1 к развитию солитарных или спорадических кистозных заболеваний.почечныйканальцыв коре (Hard GC, неопубликованные наблюдения). Эта ситуация, по-видимому, приводит к развитию аденомы почечных канальцев и банальной карциномы. Опухоли слабобазофильны и первоначально располагаются в коре, где располагаются спорадические кистозные канальцы. В одном исследовании были промежуточные стадии гиперплазии и раннее формирование аденомы в кистозных канальцах, что обеспечивает определенную связь между кистозными канальцами и неоплазией почечных канальцев. Однако частота кистозных канальцев не коррелировала с воздействием тестируемого продукта, а возникала спонтанно во всех группах, включая контрольных мышей. Опухоли были наиболее распространены у самцов мышей, получавших высокие дозы, но это была очень высокая доза, которая превышала рекомендации регулирующих органов по выбору высоких доз. Такое сильное воздействие, весьма вероятно, приведет к насыщению метаболических путей, в результате чего метаболические профили сильно отличаются от тех, которые возникают в реальных условиях воздействия, что предрасполагает к биологическому стрессу13,14,15. Кроме того, исследуемое изделие не вызывало каких-либо патологических признаков повреждения клеток почечных канальцев в любой момент времени, включая воздействие через 4 недели, 52 недели и 104 недели. Также не было повышенного митотического ответа впочечныйканальцы, что произошло бы, если бы была какая-либо химически индуцированная компенсаторная активность для замены химически поврежденного эпителия канальцев. Был сделан вывод, что новообразования почечных канальцев в этом исследовании на мышах были обусловлены спонтанным развитием кистозных канальцев с аномальной клеточной выстилкой, вероятно, в результате генетической аберрации. Этот случай представляет собой еще один пример спонтанного развития опухолей почечных канальцев, который не следует приписывать реакции на исследуемый препарат.
Экстракт цистанхе улучшает работу почек
Кариомегалия:Заметно увеличенное ядро впочечныйтрубочкаклетка (рис. 6), известная как кариомегалия, долгое время рассматривалась как неблагоприятное явление, которое могло бы предсказать развитиепочечныйтрубочкаопухолии определить индуцирующие химические вещества как потенциальные почечные канцерогены16, 17, 18, 19, 20. Обзор литературы по кариомегалии у лабораторных животных и людей был проведен автором в 2018 году21. Сообщалось, что по крайней мере 50 химических веществ/веществ вызывают это ядерное изменение у крыс, но это гораздо реже встречается у мышей и других лабораторных животных21. Ряд химических веществ, вызывающих это изменение у крыс, не оказывают такого же эффекта на другие виды. Особое действие на крысу оказывает пищевой компонент лизиноаланин и микотоксин, охратоксин А. Оба этих соединения были протестированы на других видах лабораторных животных с отрицательными результатами. Скармливание слишком высокой дозы лизиноаланина, 10 000 частей на миллион, швейцарским мышам требовалось, чтобы вызвать минимальную реакцию кариомегалии у этого вида по сравнению с 50 частями на миллион у крыс 22. Обзор литературы показывает, что крысы имеет предрасположенность к развитию кариомегалии в ответ на химическую токсичность21. Этот обзор литературы также показал, что кариомегалия в почках крыс не является надежным предикторомпочечныйопухольразработка.
Рис. 6. Кариомегалия клеток канальцев почек представляет собой аномально увеличенное ядро клеток канальцев. Рекомендуется, чтобы этот диагноз был зарезервирован для ядер октоплоидов или выше. (Любезно предоставлено и адаптировано из Hard et al., 2000, Toxicol Sci 53: 237-244).
Умеренное увеличение размера ядер почечных канальцев не ограничивается химическим воздействием, но также происходит при некоторых физиологических состояниях. Уже много десятилетий известно, что в целом объем ядра удваивается с каждым повышением уровня плоидности 23. В течение клеточного цикла происходит изменение плоидности от 2n до 4n в фазе синтеза ДНК (S), сохраняющееся в фазе синтеза ДНК (S). Фаза G2. Существует также увеличение размера ядра (вплоть до удвоения) при патологических состояниях, таких как временная почечная ишемия 24 и после односторонней нефрэктомии 25. Следовательно, порог для диагностики кариомегалии почечных канальцев должен быть установлен на уровне плоидности, который отличает аномальное от нормального. Предполагается, что этот порог должен быть по крайней мере в 4 раза больше нормального размера ядра канальца (октоплоидного) для диагностики кариомегалии почечных канальцев.
Кариомегалия редко встречается в почках человека, а отдельные случаи, наблюдаемые при биопсии почек или ткани вскрытия, возникают у пациентов с генетическим заболеванием, называемым кариомегалическим интерстициальным нефритом (КИН). Zhou и 43 соавтора показали, что это состояние вызывается аутосомно-рецессивной мутацией гена FAN1, белка, который участвует в репарации интерстициальных поперечных связей ДНК в пути ответа на повреждение ДНК при анемии Фанкони. Кариомегалия в почках человека также иногда наблюдалась у ВИЧ-инфицированных пациентов, получавших противовирусный препарат тенофовир, но эта связь представляется непоследовательной27. Хотя крысы однозначно предрасположены к ответу на химически индуцированное токсическое повреждение кариомегалией почечных канальцев, кариомегалия почечных канальцев у крыс не всегда связана с развитием опухолей почечных канальцев или их предшественников21. Поэтому кариомегалия в почках крыс считается неточным предиктором почечного канцерогенного потенциала химических веществ.
Цистанхе флавоноиды противоопухолевые и противораковые
использованная литература
10. Турман Дж. Д., Хейли Дж. Р., Туртурро А. и Гейлор Д. В. Спонтанный рак почечных канальцев у однопометных крыс Fischer 344. Вет Патол. 32: 419-422. 1995.
11. Графс Дж.Л. и Гудман Дж.И. Принципы, лежащие в основе выбора дозы и экстраполяции результатов биоанализа канцерогенов: механизм влияния дозы. Регул Токсикол Фармакол. 21: 418-421. 1995.
12. Barton HA, Pastoor TP, Baetke K, Chambers JE, Diliberto J, Doerrer NG, Driver JH, Hastings CE, Iyengar S, Krieger R, Stahl B, and Timchalk C. Приобретение и применение абсорбции, распределения, метаболизма, данные об экскреции (ADME) в оценках безопасности сельскохозяйственных химикатов. Критический обзор Toxicol. 36: 9-35. 2006.
13. Автобус JS. «Доза делает яд»: ключевые последствия для исследования механизма действия в 21-й парадигме токсикологии. Текущее мнение Токсикол. 3: 87-91. 2017.
14. Шойер П.Дж. Гистохимические изменения в печени крыс при отравлении Senecio и тиоацетамидом. Дж. Патол Бактериол. 85: 507-516. 1963 год.
15. Пейн Б.Дж. и Сондерс Л.З. Тяжелометаллическая нефропатия грызунов. Вет Патол. Приложение 15: 51-87. 1978 год.
16. Диз Дж.Х. и Крамер Р.А. Последовательный морфологический анализ нефротоксичности, вызываемой у крыс однократными дозами хлорзотоцина. Токсикол патол. 14: 213-230. 1986 год.
17. Луитжен М., Спекснийдер Э.Н., ван Альфен Н. и еще 6. Фенацетин действует как слабое генотоксичное соединение преимущественно в почках мышей Xpa с дефицитом репарации ДНК. Мутат Рез. 596: 143-150. 2006.
18. НТП. Атлас неопухолевых поражений Национальной токсикологической программы. Research Triangle Park, Северная Каролина. Национальная программа токсикологии, NIEHS, NIH. 2015.
19. Жесткий ГК. Критический обзор кариомегалии почечных канальцев в доклинических исследованиях по оценке безопасности и его значение для оценки риска для человека. Критический преподобный Toxicol. 48: 575-595. 2018.
20. Feron VJ, van Beek l Slump P, Beems RB. Токсикологические аспекты щелочной обработки пищевых белков // Биохимические аспекты новой белковой пищи. Симпозиум 3. 1978.
21. Скорее ЖЖ. Значение размера ядра в физиологических и патологических процессах. Эргеб Алг Патол Патол Анат. 38: 127-198.1958.
22. Cain H, Fazekas S, and Ross W. Studien über die Folgen einer vorübergerhenden Experimentellen Nierenischämie III. Karyometrie und Häufigkeitsanalyse des "bunten Kemmusters" während der Regeneration. Путь Арки Вирхова Анат. 337: 53-64. 1963 год.
23. Schmeidt E. Zellkerngrösse und sogenannte kompensartorische Hypertrophie der Mäuseniere. Zeits Micr Анат Форш. 57: 249-275. 1951.
24. Чжоу В., Отто Э.А., Клаки А. и еще 41 человек. Мутации Fan1 вызывают кариомегалический интерстициальный нефрит, связывая хроническую почечную недостаточность с нарушением репарации повреждений ДНК. Природа Жене. 44: 910-915. 2012.
25. Каррас А., Лафори М., Фурко А., Бургарит А., Дроз Д., Серени Д., Лежандр С., Мартинес Ф. и Молина Дж. М. Нефротоксичность, связанная с тенофовиром, у пациентов, инфицированных вирусом иммунодефицита человека: три случая почечной недостаточности, синдром Фанкони и нефрогенный несахарный диабет. Клин Инфекция Дис. 36: 1070-1073. 2003.
