Часть первая Роль гемооксигеназы-1 как иммуномодулятора при заболеваниях почек

Абстрактный

Протеиновая гемоксигеназа (HO)-1 участвует в регуляции множества иммунологических процессов. Хорошо известно, что на повреждение почек влияют иммунные механизмы и что различные формы почечной недостаточности могут быть результатом аутоиммунного заболевания. В текущем исследовании подробно описывается роль HO-1 в заболевании почек и приводятся самые последние наблюдения за влиянием HO-1 на иммунные пути и ответы как на животных моделях иммуноопосредованных форм заболеваний, так и стационарные исследования.

Ключевые слова

гемоксигеназа; почка; иммунная травма.

Нажмите здесь, чтобы получитьПреимущества Цистанхе

Введение Гемоксигеназа (HO)-1 связана с регуляцией иммунологических и патофизиологических процессов, таких как воспаление, апоптоз и цитопротекция, в основном посредством нижестоящих эффекторных молекул, монооксида углерода, билирубина и биливердина. Воспаление и аутоиммунные заболевания являются ключевыми факторами заболевания почек. В почках гломерулярные капилляры могут стать мишенью воспаления, что в конечном итоге приведет к тяжелому и необратимому повреждению тканей. Участие HO-1 в иммуноопосредованных формах повреждения почек широко изучалось. В текущем исследовании подробно описывается потенциальная роль HO-1 при различных формах повреждения почек в качестве медиатора иммунологических механизмов, управляющих проявлением и прогрессированием заболевания.

Различные формы повреждения почек обычно возникают из-за повреждения почечных клубочков. Из-за своей узкоспециализированной структуры и функции почечные клубочки, как известно, особенно уязвимы для повреждений. Вкратце, клубочек (рис. 1) представляет собой трехклеточную структуру, окруженную клубочковой (боуменовой) капсулой. Эндотелиальные клетки выстилают просветную сторону базальной мембраны клубочков (GBM); эпителиальные клетки, также известные как подоциты, закрепляются на внешней поверхности ГБМ; и мезангиальные клетки поддерживают капиллярные петли. Гломерулы образуют сложное микрососудистое русло, гломерулярный пучок, который функционирует как высокоселективный плазмафильтр, удерживая в циркуляции высокомолекулярные молекулы и клетки (рис. 1).

HO-1 и IgA-нефропатия

IgA-нефропатия представляет собой форму хронического гломерулонефрита, характеризующуюся отложением иммунных комплексов IgA в клубочках. Это наиболее распространенная форма гломерулонефрита во всем мире (1).Большинство случаев носит идиопатический характер, но в последние годы появились вторичные формы заболевания после различных инфекций (Haemophilus para in. influenza, цитомегаловирус ВИЧ)[2].

Симптомы включают начало макроскопической гематурии, обычно через один или два дня после бесфебрильного инфекционного эпизода, что имитирует инфекционный гломерулонефрит. Анализ мочи пациентов с lgA выявляет наличие деформированных эритроцитов, а иногда и эритроцитарных цилиндров. Легкая протеинурия (<1 g/day) is also typical and may occur without hematuria, while serum creatinine levels are usually normal at diagnosis [3].

Патогенный механизм, вызывающий IgA-нефропатию, остается неизвестным, но накопленные данные привели к «гипотезе четырех ударов», начиная с аномального гликозилирования IgA (дефицит галактозы IgA1), проявляющегося в виде повышенных уровней плохо O-галактозилированного lgA1 (gd -lgA1) в кровообращении, что вызывает выработку циркулирующих аутоантител и, как следствие, образование и отложение иммунных комплексов в мезангии [4,5].

Диагноз IgA-нефропатии подтверждается биопсией почки и методом иммунофлуоресценции, которые выявляют зернистые отложения IgA и фактора комплемента 3 (С3), расположенные в мезангии с очагами пролиферативных или некротических сегментарных поражений. Однако отложения мезангиального IgA считаются неспецифическими и могут быть обнаружены при многих других заболеваниях, таких как васкулит, связанный с иммуноглобулином А, ВИЧ-инфекция, псориаз, рак легких и некоторые другие заболевания соединительной ткани. Исследование срезов ткани почек, полученных от пациентов с IgA, под электронным микроскопом показало повышенную клеточность и увеличенный матрикс в мезангии, эндокапиллярную пролиферацию нейтрофилов и субэндотелиальные отложения. Наконец, нормальные уровни факторов комплемента обнаруживаются с помощью иммуноанализа, в то время как повышенная концентрация IgA в плазме иногда может быть обнаружена с помощью электрофореза сыворотки (6).

Добавки Цистанхе и таблетки Цистанхе

Оксид азота (NO) и белковые продукты расширенного окисления (AOPP) являются сильными маркерами окислительного стресса, и их повышенные концентрации были определены в образцах сыворотки пациентов с тяжелой IgA-гломерулопатией [7]. Накамура и др. сравнили пациентов, страдающих IgA-нефритом, со здоровыми людьми, выявив, что воздействие окислительного стресса на IgA имеет пагубное значение для прогрессирования почечной недостаточности [8]. Это может быть связано с недостаточной экспрессией супероксиддисмутазы (СОД) и последующим обострением повреждения тканей из-за подавления способности поглощать активные формы кислорода (АФК) (10). Кроме того, исследования выявили полиморфизм динуклеотидных гуанозинтиминовых (GT) повторов промотора гена HO-1, который приводит к увеличению экспрессии HO-1, когда длина GT короче (S-аллель), а не когда она длиннее (L-аллель). Эти два разных аллеля могут влиять на возникновение и прогрессирование многих различных почечных заболеваний [9], и несколько исследований показали прямую связь между короткими (GT)n повторами и более высокой скоростью индукции HO-1, что способствует прогрессирование IgA-нефропатии [10].

После внутрисосудистого гемолиза высвобождается свободный гем, природный субстрат HO-1 и мощный активатор каскада комплемента. Сообщалось, что гем активирует альтернативный путь комплемента [11] и, следовательно, может быть причастен к опосредованному комплементом повреждению почек [12]. Свободный гем влияет на врожденный иммунный ответ посредством активации Toll-подобного рецептора 4 и АФК-зависимых путей, которые, в свою очередь, посредством сложных сигнальных путей способствуют экспрессии провоспалительных цитокинов. Кроме того, побочные продукты деградации гема (CO, биливердин, билирубин) и HO-1 составляют ключевые молекулы, которые усиливают секрецию противовоспалительных цитокинов, таких как IL-10 [13] (рис. 2). С другой стороны, многие провоспалительные ферменты, такие как циклооксигеназа-2 (ЦОГ-2) и индуцируемая синтаза оксида азота (iNOS), являются гемопротеинами, функции которых могут быть нарушены из-за недостатка свободного гема после гем катализируется HO-1 [14]. Микро- и/или макроскопическая гематурия является типичным симптомом IgA-нефропатии, что предполагает возможную индукцию HO-1 в клубочках [15]. В предыдущем исследовании использовались различные концентрации гемина для индукции клубочковой экспрессии HO-1 in vitro, и сообщалось, что когда концентрация гемина достигала критического уровня 200 мкМ, экспрессия HO-1 начинала снижаться. Частично это можно объяснить тем фактом, что различные формы гломерулярных заболеваний демонстрируют повышенный уровень свободных радикалов (ОН-), перекиси водорода (Н2О2) и активного железа.^{2 плюс}. Они могут быть дополнительно усилены гемовым расщеплением HO; следовательно, может быть необходим механизм ограничения экспрессии HO-1 [16].

Клиническое течение IgAN сильно варьирует. Во многих случаях болезнь протекает незаметно и не требует лечения. К наиболее важным параметрам, влияющим на прогрессирование заболевания, относятся степень протеинурии, неконтролируемая артериальная гипертензия и гистопатологические изменения при биопсии [17].

Оценка состояния пациента обычно выполняется с помощью «Инструмента прогнозирования IgA-нефропатии» (IIgAN-PT), в котором используются такие параметры, как гистологические данные, рСКФ, степень протеинурии, значение артериального давления, прием лекарств перед биопсией и демографические данные (пол, возраст, этническая принадлежность). ) для оценки индивидуального пятилетнего риска почечной прогрессии в терминальную стадию почечной недостаточности (ESRD). Независимо от результатов IIgAN-PT все пациенты должны получать поддерживающую терапию гипертонии и протеинурии. Поддерживающая терапия состоит из препаратов, которые ингибируют ренин-ангиотензиновый аксон, таких как блокаторы рецепторов ангиотензина (БРА) или ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) [18]. Они снижают как системное, так и внутриклубочковое артериальное давление и, таким образом, повреждение клубочков вследствие гипертензии, а также снижают степень протеинурии. Если рСКФ пациента выше 30 мл/мин/1,73 м², добавление к их терапии натрий-глюкозного котранспортера 2 (SGLT2) может еще больше уменьшить протеинурию [19]. Наконец, из-за эффектов токсичности использование стероидов поддерживается только в случаях быстрого снижения функции почек и неконтролируемого увеличения протеинурии [20].

ГО-1 и мембранозная нефропатия (МН)

МН является аутоиммунным гломерулярным заболеванием и основной причиной нефротического синдрома у взрослого населения. Симптомы включают незаметное начало отека, выраженную протеинурию с небольшим осадком в моче, нормальную или ухудшающуюся функцию почек и нормальное или повышенное кровяное давление 21]. Спонтанную ремиссию можно увидеть примерно у 30 процентов пациентов. В большинстве случаев (около 70%) МН расценивают как идиопатическую. В этих случаях антитела против рецептора фосфолипазы A2 М-типа (PLA2R), обнаруженные в подоцитах, связаны с этим специфическим локусом и образуют иммунные комплексы in situ, которые активируют комплекс мембранной атаки комплемента (MAC, C5b-9). Однако ЗН может развиваться и как вторичная ЗН из-за специфического этиологического фактора. Основными причинами являются солидные опухоли (легких, толстой кишки, прямой кишки, почек, молочной железы), аутоиммунные заболевания и микробные инфекции. Фактически в районах, эндемичных по инфекциям, таким как малярия или шистосомоз, последний будет состоять из основной причины ЗН [21].

Диагноз МН также основывается на биопсии почки. Оптическая микроскопия выявляет диффузное утолщение ГБМ как реакцию на субэпителиальное образование иммунных комплексов. Клеточной гиперплазии или воспалительных клеток не обнаружено. Базальная мембрана клубочков однородно утолщается, но постепенно создает выпячивания в субэпителиальное пространство, которое в конечном итоге охватывает и интегрирует в себя иммунные комплексы. Иммунофлуоресценция выявляет зернистые отложения lgG и C3 вдоль базальной мембраны. браны, в то время как электронная микроскопия обнаруживает диффузное стирание ножек подоцитов, а также плотные отложения в субэпителиальной области (21). подтверждено (22). Нефрит Хеймана (HN) индуцировали путем инъекций антигенов щеточной каймы проксимальных канальцев (активный HN) или соответствующих им антител (пассивный HN) крысам. Мишенью аутоантигена в HN является мегалин, трансмембранный белок, расположенный в щеточной каемке проксимальных канальцев и на ножках подоцитов у крыс (23).Исследования активного и пассивного ГН показали, что субэпителиальные отложения формируются in situ против конституционального эндогенного антигена, а не за счет циркулирующего иммунного комплекса 24).Модель ГН позволила исследователям чтобы определить важную роль цитотоксичности, опосредованной комплементом, в повреждении подоцитов и протеинурии в этой модели Ранние исследования HN показали совместную локализацию C3 и C5b-9 в иммунных отложениях. Кроме того, было показано, что подоциты, которые присутствовали в моче пассивных крыс HN, были покрыты C5b-9 [25]. Прогрессирование HN коррелировало с персистирующей экскрецией C5b-9 с мочой, что указывает на непрерывную активацию комплемента в GBM.

Херба Цистанхе

Связанные с мембраной белки, известные как регуляторные белки комплемента (CRP), устраняют активацию комплемента и, следовательно, образование и лизис MAC. Хорошо известным CRP является фактор ускорения распада (DAF, CD55). DAF ускоряет распад C3- и C5-конвертаз и, таким образом, ограничивает образование MAC [26]. У крыс другими CRP являются Crry и CD59 [26]. Исследования экспрессии DAF у крыс выявили конститутивную экспрессию DAF исключительно в подоцитах [27]. Чтобы изучить защитную роль DAF при индуцированном комплементом повреждении подоцитов, в предыдущем исследовании была создана модель истощения DAF у трансгенных крыс (Daf -/-) [28]. Гистологические, клинические и биохимические исследования (уровни креатинина, альбуминурия, отношение альбумина в моче к креатинину в моче) у крыс Daf plus/plus и Daf -/- не выявили существенных различий до введения связывающего комплемент антитела анти-Fx1A. После введения анти-Fx1A уровни протеинурии были значительно повышены у крыс Daf-/-. Иммунофлуоресцентное окрашивание у крыс, получавших анти-Fx1A, свидетельствовало о большем отложении C3 у крыс Daf-/-, чем у крыс Daf plus/plus, что свидетельствует о защитной роли DAF при повреждении, вызванном комплементом подоцитов [28]. Несколько исследований продемонстрировали, что HO-1 активирует DAF, что, в свою очередь, снижает активацию комплемента и опосредованное комплементом повреждение [16]. В этом контексте индукция HO-1 может быть полезным инструментом в качестве потенциальной стратегии лечения комплемент-опосредованного гломерулонефрита благодаря его иммуномодулирующим эффектам, включая индукцию DAF.

Чтобы изучить ранее упомянутые свойства HO-1, Wu et al. использовали экспериментальную животную модель индуцированного МН у мышей BALB/c путем введения внутривенно катионного альбумина бычьей сыворотки и разделения животных на три группы. Первую группу лечили еженедельным внутрибрюшинным введением протопорфирина кобальта (CoPP), индуктора HO-1; второй с протопорфирином олова (SnPP), ингибитором HO-1; и третий с солевым раствором. В группе MN-CoPP наблюдалась активация HO-1 и явное улучшение симптомов (уменьшение протеинурии и нормализация уровней сывороточного альбумина и холестерина). Лечение CoPP также значительно снижало выработку сывороточных антител против cBSA. Хотя иммунофлуоресцентное окрашивание оставалось положительным для всех трех групп, группа MN-CoPP проявляла меньшую интенсивность в гломерулярной мембране и уменьшала отложения C3 по сравнению с двумя другими группами, особенно группой MN-SnPP. Концентрации маркеров окислительного стресса, таких как вещества, реагирующие с тиобарбитуровой кислотой (TBARS), оценивали как в сыворотке, так и в почках, и было обнаружено, что они значительно выше у мышей без MN, но были оценены значительные различия между группой MN-CoPP. и группа МН-СнПП. Лечение CoPP снижало маркеры окислительного стресса как в сыворотке, так и в почках, что позволяет предположить, что HO-1 может оказывать антиоксидантное действие на местном и системном уровне [29].

Активация комплемента, по-видимому, индуцирует АФК в подоцитах, которые подвергаются митохондриальной дисрегуляции при МН [24]. Пироптоз — это недавно идентифицированный тип регулируемой гибели клеток, который следует за бактериальными или вирусными инфекциями (40). Сложные сигнальные пути, включая активацию инфламмасом и провоспалительных цитокинов, приводят к активации каспазы-1 и, как следствие, к образованию пор на мембранах, что приводит к гибели клеток и избытку провоспалительных цитокинов и АФК [30]. Ван и др. описал комплемент-опосредованный пироптоз в подоцитах с одновременной митохондриальной деполяризацией и продукцией АФК. Блокирование продукции АФК обращало вспять опосредованный комплементом пироптоз. Иммуногистохимия клубочков MN подтвердила совместную локализацию белков, связанных с пироптозом, таких как каспаза -1 и гастрин D (GSDMD), а также синаптоподин, актин-ассоциированный белок, обнаруженный в подоцитах. Кроме того, C3a и C5a способствовали сверхэкспрессии каспазы -1 и GSDMD в подоцитах in vitro и влияли на целостность клеточных мембран и деполяризацию митохондриальных мембран подоцитов. Когда подоциты больных МН инкубировали с ингибиторами ключевых молекул пироптоза, С3а и С5а не влияли на целостность мембраны подоцитов [31].

Экстракт цистанхе

Недавние исследования оценили роль HO-1 в блокировании пироптоза. Оксид углерода (CO) как побочный продукт катализа гемина HO -1, по-видимому, блокирует активацию каспазы -1 за счет прямого ингибирования ее молекулы-индуктора, NLRP3- ASC [32,33]. . NFE2-родственный фактор (Nrf2) представляет собой фактор транскрипции, который регулирует клеточный антиоксидантный ответ на окислительный стресс, индуцируя экспрессию антиоксидантных и цитозащитных молекул, одной из которых является HO-1 [34]. Сиртуин представляет собой белок деацетилазы, необходимый для целостности цитоскелета подоцитов [35]. В условиях стресса сиртуин, по-видимому, индуцирует сверхэкспрессию Nrf2, что приводит к усилению экспрессии HO-1 в подоцитах [36]. В модели почечной ишемии/реперфузии (I/R) у мышей Diao et al. исследовали роль NF-E 2-родственного фактора/гемовой оксигеназы-1 (Nrf2/HO-1) в качестве защитного фактора против пироптоза [37]. Белок аргининметилирования трансфераза 5 (PRMT5) участвует в огромном количестве физиологических и патологических состояний, среди которых эмбриональное развитие, тканевой гомеостаз и злокачественные новообразования [38]. PRMT5 участвует в продукции АФК, индуцированной И/Р. Его ингибирование приводило к усилению Nrf2/HO-1, снижению маркеров окислительного стресса и уменьшению повреждения тканей [37].

Сильно вариабельное течение МН делает необходимым персонализированное лечение в соответствии с риском прогрессирования почечной недостаточности. Спонтанная ремиссия может наступить примерно у 30% пациентов; однако всех пациентов с протеинурией следует лечить либо блокаторами рецепторов ангиотензина (БРА), либо иАПФ в течение трех-шести месяцев. В соответствии с последними рекомендациями по лечению ЗН у всех пациентов следует оценивать уровни антител к рецептору фосфолипазы А2 М-типа (PLA2R) в крови до и во время лечения, а также отсутствие антител к PLA2R у пациента с начальным положительным результатом. тест указывает на ремиссию. Назначение кортикостероидов в сочетании с циклофосфамидом наряду с поддерживающей терапией рекомендуется пациентам с тяжелым нефротическим синдромом и быстрым снижением почечной функции в начале заболевания [39]. У пациентов с умеренным и высоким риском, если ремиссия не достигается в течение шести месяцев поддерживающей терапии, может быть использована иммуносупрессивная терапия ритуксимабом, ингибиторами кальциневрина (ИКН) и кортикостероидами в сочетании с циклофосфамидом, если это не противопоказано из-за тяжелой почечной недостаточности, диффузного интерстициального фиброза. или рецидивирующие инфекции [18].

Рекомендации

1. Барратт, Дж.; Feehally, J. IgA нефропатия. Варенье. соц. Нефрол. ЯСН 2005, 16, 2088–2097. [Перекрестная ссылка]

2. Саха, М.К.; Джулиан, бакалавр искусств; Новак, Дж.; Ризк Д.В. Вторичная IgA-нефропатия. почки инт. 2018, 94, 674–681. [Перекрестная ссылка]

3. Пенфолд, RS; Прендецки, М .; Макаду, С .; Tam, FW Первичная нефропатия IgA: текущие проблемы и перспективы. Междунар. Дж. Нефрол. Ренов. Дис. 2018, 11, 137–148. [Перекрестная ссылка] [PubMed]

4. Suzuki, H. Биомаркеры IgA-нефропатии на основе множественного патогенеза. клин. Эксп. Нефрол. 2019, 23, 26–31. [Перекрестная ссылка] [PubMed]

5. Доц, В.; Висконти, А .; Ломакс-Браун, Х.Дж.; Клерк, Ф.; Хипгрейв Эдервин, Алабама; Медджерал-Томас, NR; Кук, ХТ; Пикеринг, MC; Вурер, М .; Фальчи, М. О- и N-гликозилирование сывороточного иммуноглобулина А связано с нефропатией IgA и гломерулярной функцией. Варенье. соц. Нефрол. ЯСН 2021, 32, 2455–2465. [Перекрестная ссылка]

6. Яу, Т.; Корбет, С.М.; Шварц, ММ; Cimbaluk, DJ Оксфордская классификация нефропатии IgA: ретроспективный анализ. Являюсь. Дж. Нефрол. 2011, 34, 435–444. [Перекрестная ссылка]

7. Декамп-Лача, Б.; Витко-Сарсат, В.; Нгуен-Кхоа, Т .; Нгуен, А.Т.; Гауссон, В.; Моту, Н.; Кардосо, К.; Ноэль, Л.Х.; Герин, АП; Лондон, GM; и другие. Раннее прогнозирование прогрессирования IgA-нефропатии: протеинурия и АОПП являются сильными прогностическими маркерами. почки инт. 2004, 66, 1606–1612. [Перекрестная ссылка] [PubMed]

8. Накамура Т.; Иноуэ, Т .; Сугая, Т .; Кавагоэ, Ю.; Судзуки, Т .; Уэда, Ю.; Койде, Х .; Node, K. Благотворное влияние олмесартана и темокаприла на уровни белка, связывающего жирные кислоты печени, в моче у нормотензивных пациентов с нефропатией иммуноглобина А. Являюсь. Дж. Гипертензии. 2007, 20, 1195–1201. [Перекрестная ссылка] [PubMed]

9. Кортни, А.Е.; Макнейми, штат Пенсильвания; Хеггарти, С .; Миддлтон, Д.; Максвелл, А. П. Ассоциация полиморфизма промотора функционального гена оксигеназы -1 гема с поликистозной болезнью почек и нефропатией IgA. Нефрол. Набирать номер. Пересадка. Выключенный. Опубл. Евро. Набирать номер. Транспл. Доц.-Евр. Рен. доц. 2008, 23, 608–611. [Перекрестная ссылка]

10. Чин, Х.Дж.; Чо, Х.Дж.; Ли, ТВ; На, Кентукки; Юн, Х.Дж.; Че, Д.У.; Ким, С .; Чон, США; Делай, JY; Парк, JW; и другие. Генотип гемоксигеназы -1 является фактором риска почечной недостаточности IgA-нефропатии при постановке диагноза, что является сильным предиктором смертности. J. Korean Med. науч. 2009, 24, С30–С37. [Перекрестная ссылка]

11. Мерль, Н.С.; Грюнвальд, А .; Раджаратнам, Х .; Гнемми, В.; Фримат, М.; Фигерас, М.Л.; Нокарт, С.; Бузекри, С .; Чарю, Д.; Ноэ, Р .; и другие. Внутрисосудистый гемолиз активирует комплемент через бесклеточный гем и нагруженные гем микровезикулы. JCI Insight 2018, 3. [CrossRef]

12. Фримат, М.; Табарин, Ф .; Димитров, JD; Пуату, К.; Хальбвакс-Мекарелли, Л.; Фремо-Бакки, В.; Руменина Л.Т. Активация комплемента гем как вторичный удар при атипичном гемолитико-уремическом синдроме. Кровь 2013, 122, 282–292. [Перекрестная ссылка]

13. Ли, Ю.; Ма, К.; Хан, З .; Чи, М .; Сай, X .; Чжу, П.; Дин, З .; Песня, Л.; Лю, К. Иммуномодулирующие эффекты гемоксигеназы -1 при заболевании почек. Передний. Мед. 2021, 8, 708453. [Перекрестная ссылка]

14. Госселин Р.; Джени, В.; Соарес, М.П. Механизмы защиты клеток гемоксигеназой-1. Анну. Преподобный Фармакол. Токсикол. 2010, 50, 323–354. [Перекрестная ссылка]

15. Шепард, М.; Дхулипала, П.; Кабария, С.; Авраам, Н. Г.; Лианос, Е.А. Локализация гемоксигеназы -1 в нефроне крысы. Нефрон 2002, 92, 660–664. [Перекрестная ссылка]

16. Децика М.Г.; Лианос, Е.А. Регуляция активации комплемента гемоксигеназой -1 (HO-1) при повреждении почек. Антиоксиданты 2021, 10, 60. [CrossRef] [PubMed]

17. Тримарчи, Х.; Барратт, Дж.; Каттран, округ Колумбия; Кук, ХТ; Коппо, Р.; Хаас, М.; Лю, З.Х.; Робертс, И.С.; Юдзава, Ю.; Чжан, Х .; и другие. Оксфордская классификация IgA-нефропатии 2016 г.: обновленная информация Рабочей группы по классификации IgA-нефропатии. почки инт. 2017, 91, 1014–1021. [Перекрестная ссылка]

18. Ровин, Б.Х.; Адлер, С.Г.; Барратт, Дж.; Бриду, Ф .; Бердж, К.А.; Чан, ТМ; Кук, ХТ; Фервенза, ФК; Гибсон, КЛ; Глассок, Р. Дж.; и другие. Резюме Руководства KDIGO 2021 по лечению гломерулярных заболеваний. почки инт. 2021, 100, 753–779. [CrossRef] 19. Барратт, Дж.; Floege, J. Ингибирование SGLT-2 при нефропатии IgA: новый стандарт лечения? почки инт. 2021, 100, 24–26. [Перекрестная ссылка] [PubMed]

20. Заболевания почек: улучшение глобальных результатов. Рабочая группа по гломерулярным заболеваниям. KDIGO 2021 Клиническое практическое руководство по лечению гломерулярных заболеваний. почки инт. 2021, 100, С1–С276. [Перекрестная ссылка] [PubMed]

21. Кери, KC; Блюменталь, С .; Кулкарни, В.; Бек, Л.; Chongkrairatanakul, T. Первичная мембранозная нефропатия: всесторонний обзор и историческая перспектива. аспирантура. Мед. Ж. 2019, 95, 23–31. [Перекрестная ссылка]

22. Хейманн, В.; Хакель, Д.Б.; Харвуд, С.; Уилсон, С.Г.; Хантер, Дж.Л. Развитие нефротического синдрома у крыс с помощью адъювантов Фрейнда и суспензий почек крыс. проц. соц. Эксп. биол. Лекарство. соц. Эксп. биол. Мед. 1959, 100, 660–664. [Перекрестная ссылка]

23. Фаркуар, М. Г.; Сайто, А .; Керяшки, Д.; Орландо, Р.А. Антигенный комплекс Хейманна для лечения нефрита: мегалин (gp330) и RAP. Варенье. соц. Нефрол. ЯСН 1995, 6, 35–47. [Перекрестная ссылка]

24. Цыбульский А.В.; Куигг, Р. Дж.; Салант, Д.Дж. Экспериментальная перепончатая нефропатия. Являюсь. Дж. Физиол. Рен. Физиол. 2005, 289, F660–F671. [Перекрестная ссылка]

25. Ма, Х.; Сандор, Д. Г.; Бек, Л.Х., младший. Роль комплемента в мембранозной нефропатии. Семин. Нефрол. 2013, 33, 531–542. [Перекрестная ссылка] [PubMed]

26. Мива, Т.; Song, WC Мембранные регуляторные белки комплемента: результаты исследований на животных и значение для болезней человека. Междунар. Иммунофармак. 2001, 1, 445–459. [Перекрестная ссылка] [PubMed]

27. Бао, Л.; Спиллер, О.Б.; Сент-Джон, PL; Хаас, М.; Хак, БК; Рен, Г .; Каннингем, Пенсильвания; Доши, М.; Абрахамсон, доктор медицины; Морган, ВР; и другие. Экспрессия ускоряющего распад фактора в почках крыс ограничена апикальной поверхностью подоцитов. почки инт. 2002, 62, 2010–2021. [Перекрестная ссылка]

28. Децика М.Г.; Гудевену, К.; Гертс, А. М.; Гакиопулу, Х .; Грапса, Э.; Лианос, Э.А. Создание новой крысиной модели с нокаутом фактора ускорения распада (DAF) с использованием сгруппированных коротких палиндромных повторов с регулярными интервалами (CRISPR) / ассоциированного белка 9 (Cas9), редактирование генома. Трансгенный Рез. 2021, 30, 11–21. [Перекрестная ссылка] [PubMed]

29. Ву, CC; Лу, KC; Лин, Г.Дж.; Се, HY; Чу, П .; Лин, С.Х.; Sytwu, HK Мелатонин усиливает эндогенную гемоксигеназу-1 и подавляет иммунные реакции, улучшая экспериментальную мышиную мембранозную нефропатию. Дж. Шишковидная Рез. 2012, 52, 460–469. [Перекрестная ссылка]

30. Ю. П.; Чжан, X .; Лю, Н .; Тан, Л.; Пэн, К.; Чен, X. Пироптоз: механизмы и заболевания. Сигнальный преобразователь. Цель. тер. 2021, 6, 128. [Перекрестная ссылка]

31. Ван, Х.; Лв, Д.; Цзян, С.; Хоу, В.; Чжан, Л.; Ли, С .; Чжу, X .; Сюй, X .; Вен, Дж.; Цзэн, К.; и другие. Комплемент индуцирует пироптоз подоцитов при мембранозной нефропатии, опосредуя митохондриальную дисфункцию. Клеточная смерть Дис. 2022, 13, 281. [Перекрестная ссылка]

32. Ши, Дж.; Чжао, Ю .; Ван, К.; Ши, X .; Ван, Ю.; Хуанг, Х .; Чжуан, Ю .; Кай, Т .; Ван, Ф .; Шао, Ф. Расщепление GSDMD воспалительными каспазами определяет пироптозную гибель клеток. Природа 2015, 526, 660–665. [Перекрестная ссылка]

33. Фу, Л.; Чжан, DX; Чжан, Л.М.; Песня, ЮК; Лю, ФХ; Ли, Ю .; Ван, XP; Чжэн, туалет; Ван, XD; Гуй, СХ; и другие. Экзогенный монооксид углерода защищает от пироптоза гиппокампа, индуцированного митохондриальной ДНК, в модели геморрагического шока и реанимации. Междунар. Дж. Мол. Мед. 2020, 45, 1176–1186. [Перекрестная ссылка]

34. Ryter, SW Heme Oxgenase-1, кардинальный модулятор регулируемой клеточной гибели и воспаления. Cells 2021, 10, 515. [CrossRef]

35. Накатани, Ю.; Инаги, Р. Эпигенетическая регуляция посредством SIRT1 в подоцитах. Курс. гипертензии. 2016, 12, 89–94. [Перекрестная ссылка] [PubMed]

36. Чен, XJ; Ву, В.Дж.; Чжоу, В .; Джи, JP; Чен, X .; Ван, Ф .; Gong, XH Конечные продукты усиленного гликирования вызывают окислительный стресс через ось Sirt1/Nrf2, взаимодействуя с рецептором AGE в условиях диабета. Дж. Селл. Биохим. 2018. [Перекрестная ссылка] [PubMed]

37. Диао, К.; Чен, З .; Цю, Т .; Лю, Х .; Ян, Ю .; Лю, Х .; Ву, Дж.; Ван, Л. Ингибирование PRMT5 ослабляет вызванный окислительным стрессом пироптоз посредством активации сигнального пути Nrf2/HO-1 в мышиной модели почечной ишемии-реперфузионного повреждения. Окислительная Мед. Клетка. Лонгев. 2019, 2019, 2345658. [CrossRef] [PubMed]

38. Ким, Х.; Ronai, ZA Функция PRMT5 и нацеливание на рак. Клеточный стресс 2020, 4, 199–215. [Перекрестная ссылка]

39. Фернандес-Хуарес, Г.; Рохас-Ривера, Дж.; Логт, А.В.; Жустино, Дж.; Севильяно, А .; Каравака-Фонтан, Ф.; Авила, А .; Рабаско, К.; Кабельо, В.; Варела, А .; и другие. Исследование STARMEN показало, что чередующееся лечение кортикостероидами и циклофосфамидом превосходит последовательное лечение такролимусом и ритуксимабом при первичной мембранозной нефропатии. почки инт. 2021, 99, 986–998. [Перекрестная ссылка]

Вирджиния Афанассиаду 1 , Стелла Плавуку 1 , Эйрини Грапса 1 и Мария Г. Децика 2,

1. Кафедра нефрологии, Медицинский факультет, Афинский национальный и Каподистрийский университет, университетская больница Аретейон, 11528 Афины, Греция.

2. 1-е отделение интенсивной терапии и пульмонологических служб, лаборатории GP Livanos и M Simou, больница Евангелисмос, Национальный и Каподистрийский университет Афин, 10675 Афины, Греция