Часть Ⅰ: Патология биосинтеза альдостерона и его действие
Apr 14, 2023
Абстрактный
Альдостерон играет ключевую роль в ренин-ангиотензин-альдостероновой системе для поддержания объема жидкости и гомеостаза электролитного обмена. Действие альдостерона опосредовано минералокортикоидным рецептором и 11 -гидроксистероиддегидрогеназой 2 типа (11 -HSD2). Его чрезмерное действие может вызвать повреждение тканей в органах-мишенях, такое как миокардиальный и сосудистый фиброз, в дополнение к непосредственно хронической болезни почек. Сообщалось также, что чрезмерное действие альдостерона связано с дисбалансом метаболизма электролитов при воспалительных заболеваниях кишечника и развитием легочных заболеваний. Альдостеронизм первоначально классифицируют как первичный и вторичный. Первичный альдостеронизм встречается чаще и, как известно, приводит к вторичной гипертензии и последующему сердечно-сосудистому поражению. Первичный альдостеронизм также делится на различные подтипы, при этом альдостеронпродуцирующие аденомы являются наиболее распространенными и составляют большую часть одностороннего первичного альдостеронизма. В двустороннем альдостеронизме преобладают диффузная альдостерон-продуцирующая гиперплазия и небольшие альдостерон-продуцирующие узелки или узелки в качестве основных подтипов. Сообщалось, что все эти поражения, продуцирующие альдостерон, имеют соматические мутации, включая KCNJ5, CACNA1D, ATP1A1 и ATP2B3, все из которых связаны с избыточной продукцией альдостерона. Среди вышеупомянутых мутаций соматические мутации в KCNJ5 наиболее распространены в альдостерон-продуцирующих аденомах и в основном состоят из светлых клеток с обильной экспрессией альдостеронсинтазы. Напротив, мутации cacna1d в узлах, продуцирующих альдостерон, или узелках, продуцирующих альдостерон, часто обнаруживаются не только у пациентов с первичным гиперальдостеронизмом, но также и в гломерулярной области нормальных надпочечников, что в конечном итоге может привести к автономной продукции альдостерона, что приводит к нормальному или явному первичному гиперальдостеронизму. гиперальдостеронизм, но подробности которого остаются неясными.
Ключевые слова
альдостерон; 11 -гидроксистероиддегидрогеназа; рецептор минералокортикоидов; патология; первичный альдостеронизм;Экстракт цистанхе.
Нажмите здесь, чтобы купитьЦистанхе добавки
Введение
Альдостерон является ключевым компонентом ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), поддерживающим гомеостаз объема жидкости и метаболизма электролитов (Laragh et al., 1972, Laragh and Sealey, 2011, Patel et al., 2017), и вырабатывается в надпочечниках. клубочковая зона (ЗГ) коры. Альдостерон может связываться с минералокортикоидным рецептором (MR) и регулировать реабсорбцию воды, натрия и калия (Booth et al., 2002; Nakamura et al., 2016; Seccia et al., 2018). Однако МР может быть активирован не только минералокортикоидами, такими как альдостерон, но и глюкокортикоидами, включая кортизол и кортикостерон, поскольку они обладают сходной аффинностью связывания с МР (Krozowski and Funder, 1983; Arriza et al., 1987; Sheppard and Funder, 1987). Таким образом, 11 -гидроксистероиддегидрогеназа типа 2 (11 -HSD2) играет ключевую роль в придании минералокортикоидной специфичности посредством деградации кортизола in situ или превращения кортизола в кортизон, и этот фермент имеет небольшое сродство связывания с MR и , как сообщила наша группа, локализуется совместно с МР почти во всех тканях человека (Edwards et al., 1988; Funder et al., 1988; Hirasawa et al., 1997, 1999, 2000; Stewart et al., 1987; Suzuki et al. 1998; Такахаши и др., 1998). Кроме того, сообщалось, что альдостерон влияет на функцию многих органов, кроме почек, включая сердечную ткань, гладкую мускулатуру сосудов, толстую кишку, слезные железы, потовые железы и бронхиальный эпителий, а также оказывает вредное или компенсаторное воздействие на вышеупомянутые органы. .
Автономная гиперпродукция альдостерона или первичный альдостеронизм (PA) обычно связана с соматическими мутациями в генах, включая член 5 подсемейства J калиевых внутренних выпрямляющих каналов (KCNJ5), субъединицу 1D кальциевого потенциалзависимого канала (CACNA1D), транспортную субъединицу АТФазы Na plus /K plus. 1 (ATP1A1) и АТФаза плазматической мембраны Ca2 плюс транспорт 3 (ATP2B3) родственны (Zennaro et al., 2017). Кроме того, эти соматические мутации часто обнаруживаются в одно- или двусторонних альдостерон-продуцирующих аденомах (АПА), альдостерон-продуцирующих микросферах (АММ) и альдостерон-продуцирующих узлах (АПН), все из которых могут приводить к нормальному артериальному давлению или клинически значимому ПА. , хотя их подробности остаются неизвестными. Поэтому на данном этапе крайне важно выделить следующие моменты; 1. альдостерон действует в самых разных тканях и играет ключевую роль в их патологии; и 2. ПА является распространенным заболеванием, которое необходимо выявлять и лечить на ранней клинической стадии, чтобы избежать его немедленного и стойкого повреждения органов. Поэтому в данной статье представлен обзор патофизиологии биосинтеза альдостерона и его роли, а также патологии ПА.
Физиологическая роль альдостерона в ренин-ангиотензин-альдостероновой системе (РААС)
РААС играет ключевую роль в регуляции внеклеточного объема, натрий-калиевого баланса и тонуса сосудистой системы в физиологическом состоянии человека. Первым этапом РААС является синтез ангиотензиногена в печени. Ангиотензиноген впоследствии превращается в ангиотензин (Ang) I путем активации ренина, который регулируется почечными рецепторами давления и транспортом хлорида натрия (NaCl) в гломерулярном парацеллюлярном аппарате к плотной макуле. Таким образом, изменения артериального давления и электролитного баланса могут приводить к повышенной продукции ренина, дополнительно катализируя превращение ангиотензиногена в Ang I в качестве лимитирующей стадии в системе. Ang I впоследствии превращается в Ang II с помощью ангиотензинпревращающего фермента (ACE), и ACE широко высвобождается из эндотелиальных клеток или других клеток. Сообщалось, что ACE-2 превращает Ang II в другую изоформу пептида RAAS Ang-(1- 7), который ослабляет Ang II и считается продуктом деградации Ang II. Ang II связывается с рецептором ангиотензина II типа 1 (AT1R) в адренокортикальной ZG, что впоследствии приводит к облегчению биосинтеза альдостерона. Считается, что AT2R является еще одной изоформой, которая противодействует AT1R, снижая кровяное давление. Таким образом, повышение уровня альдостерона, стимулируемое AT1R, является основным доминирующим фактором РААС, способствуя системной регуляции объема натрия и жидкости, а также экскреции калия почками. Альдостерон также связывается с минералокортикоидным рецептором (MR) и повышает активность тубулоинтерстициальных Na плюс каналов (ENaC), тубулоинтерстициальных K плюс каналов и Na плюс/К плюс -АТФазы плазматической мембраны. Кроме того, вода следует за межклеточным движением Na plus и поддерживает баланс объема жидкости в организме.
Херба Цистанхе
Биосинтез альдостерона в адренокортикальной ЗГ
В надпочечниковой ЗГ за связыванием Ang II с AT1R следует продукция инозитол-1,4,5-трифосфата (IP3) и диацилглицерина (DAG) после активации инозитол-специфической фосфолипазы C (PLC). Активированный IP3 приводит к временному повышению уровня внутриклеточного кальция, что, в свою очередь, активирует кальций/кальмодулинзависимую протеинкиназу (CaMK) и, в конечном счете, способствует экспрессии биосинтеза альдостерона в нормальных надпочечниках ZG путем активации связывания ответного элемента цАМФ (CREB). Оба эти фактора усиливают цитоплазматическую активацию Ca и DAG протеинкиназы C (PKC), которая действует на протеинкиназу D (PKD), чтобы активировать CREB и стимулировать транскрипцию стероидогенного острого регуляторного белка (StAR), что, в свою очередь, увеличивает уровни экспрессии CYP11B2 (рис. 1).
Как и другие кортикостероиды, холестерин является предшественником альдостерона и впоследствии превращается в прегненолон (CYP11A1) при активации расщеплением боковой цепи цитохрома Р450. Затем прегненолон превращается в прогестерон с помощью 3 -гидроксистероиддегидрогеназы (3 - HSD). 21-гидроксилаза (CYP21A2) катализирует превращение прогестерона в дезоксикортикостерон, а альдостеронсинтаза (CYP11B2) в конечном итоге катализирует его превращение в альдостерон. С другой стороны, кортизол вырабатывается в пучковой зоне (ZF) посредством каскада различных ферментов, продуцирующих гормоны, которые стимулируются адренокортикотропным гормоном (АКТГ). Ферменты, участвующие в превращении холестерина в 11-дезоксикортизол, включают CYP11A1, 17- -гидроксилазу/17,20-лиазу (CYP17A1) и HSD3B. В конечном итоге кортизол биосинтезируется при активации 11 -гидроксилазы (CYP11B1) (рис. 1).
Нормальные поражения надпочечников, продуцирующие альдостерон
Недавно мы продемонстрировали, что в подавляющем большинстве нормальных надпочечников человека альдостерон не обязательно вырабатывается диффузно, а скорее в ZG в форме микроузелков, продуцирующих альдостерон (APM), ранее известных как альдостерон-продуцирующие клеточные кластеры (APCC). определяются как CYP11B2-положительные клетки ZG под оболочкой надпочечников, которые обычно имеют максимальный диаметр менее 10 мм и могут быть идентифицированы только по иммунореактивности ни CYP11B1, ни CYP17A1, не присутствующей в этих APM. В отличие от CYP11B2, описанного выше, ключевые стероидогенные ферменты, включая CYP17A1 и CYP11B1, широко экспрессируются в нормальной пучковой зоне (ZF). Кроме того, недавно мы сообщили, что количество АПМ в нормальной ЗГ увеличивается с возрастом. Однако по мере увеличения количества APM общее количество CYP11B2-положительных областей в APM также показало значительную отрицательную корреляцию с возрастом. В совокупности эти результаты позволяют предположить, что независимые от РААС APM с более автономной и менее физиологичной продукцией альдостерона, как полагают, связаны со старением, тогда как фокальная или локализованная узловая продукция альдостерона в ZG также может представлять возрастные изменения в коре надпочечников. Мы обсудим эти вопросы далее в этой статье.
Стандартизированный цистанхе
11 -Гидроксистероиддегидрогеназа типа 2 (11 -HSD2)
11 -Действие альдостерона, опосредованное ГСД, в тканях человека
Как упоминалось выше, альдостерон действует путем связывания с MR в почках, толстой кишке, слюнных железах и других органах. Однако результаты ранних исследований in vitro позволяют предположить, что MR также имеет такое же сродство к глюкокортикоидам (например, кортизолу и кортикостерону). Следовательно, возникает соблазн предположить, что в физиологических условиях, когда кортизол в сыворотке намного выше, чем альдостерон, MR может постоянно занимать кортизол, и маловероятно, что альдостерон-специфические эффекты у людей возникают. Однако полученные впоследствии данные показывают, что МР избирательно активируется пикомолярными уровнями альдостерона в дистальной почечной единице in vivo, но не более высокими наномолярными уровнями кортизола. Таким образом, различия в аффинности связывания альдостерона и кортизола с МР в исследованиях in vivo и in vitro дают интересные, но загадочные вопросы о механизме действия альдостерона. Исторически был предложен ряд интересных гипотез для объяснения большого расхождения между вышеупомянутыми результатами in vitro и in vivo. Например, предполагается, что альдостерон проникает через клеточные мембраны более специфическим образом, чем кортизол, или может существовать какой-то неизвестный механизм изменения внутриклеточных концентраций обоих гормонов (альдостерона и кортизола). Это довольно загадочное несоответствие было окончательно разрешено подробными клиническими исследованиями редких заболеваний. В клинической литературе сообщается об отсутствии конверсии кортизола в кортизон. Это редкое генетическое заболевание, также известное как явный синдром избытка минералокортикоидов, наблюдалось у детей с выраженной гипертензией, задержкой натрия, потерей калия и подавлением активности ренина в плазме, несмотря на неопределяемый уровень минералокортикоидов. Последующий анализ показал, что кортизол сам по себе действует как минералокортикоид у этих пациентов. Впоследствии сообщалось, что ингибирование дексаметазоном эндогенного кортизола обращало вспять различные симптомы, вызванные передозировкой минералокортикоидов, и эти симптомы исчезали даже после прекращения лечения дексаметазоном. таинственный механизм этого редкого, но уникального генетического заболевания был окончательно выяснен в конце 1980-х путем изучения активности 11 -гидроксистероиддегидрогеназы (11 -HSD) и статуса этого фермента, несвязанного сродства MR в различных альдостероновых рецепторах. тканей-мишеней определяет специфичность альдостерона in vivo. В почках 11 -HSD катализирует кортизол и кортикостерон до кортизона и 11 -дегидрокортизона соответственно, оба из которых не обладают способностью связываться с MR. Только альдостерон, который не катализируется 11 -HSD, может связывать MR и, в конечном счете, производить гормональную специфичность в тканях-мишенях in vivo.
Изофермент 11 -HSD: тип 1 и тип 2
Однако с открытием потенциальной роли фермента 11 -HSD в действии минералокортикоидов также были получены некоторые противоречивые или непоследовательные результаты. Например, 11 -HSD обычно экспрессируется в печени, но сама печень не имеет MR ни в одном из типов клеток. кроме того, 11 -ГСД не обязательно локализуется совместно с МР в дистальном отделе почки. Приведенные выше результаты предполагают, что 11 -HSD может существовать в виде изофермента. Последующие исследования также выявили существование нового изофермента или изоформы, называемой 11 hsd типа 2 (11 - HSD2), в дополнение к исходной форме, 11 hsd типа 1 (11 - HSD1). 11 -HSD2 может метаболизировать кортизол в кортизон и никогда не может конкурировать со связыванием Mr. с альдостероном и выше 11 - HSD1 может инактивировать превращение кортизола в активный кортизол. 11 - HSD1 широко распространен в тканях человека, таких как печень, сосудистая система, жировая ткань, яичники, яички и головной мозг. Впоследствии мы использовали двойной иммуногистохимический и/или иммуногистохимический анализ с использованием серии срезов зеркальной ткани, чтобы продемонстрировать, что 11 -HSD2 специфически ко-локализуется с MR почти во всех тканях-мишенях альдостерона, включая почки, ткани сердца, гладкие мышцы сосудов, толстая кишка, слезная железа, потовые железы, бронхиальный эпителий и другие ткани. Впоследствии мы продемонстрировали, что 11 -HSD2 играет ключевую роль не только в физиологических и патофизиологических действиях альдостерона в этих органах человека. В следующих разделах мы обсудим патофизиологическую роль этой очень интересной локальной регуляции альдостерона.
эффекты Цистанхе преимущества
Патология действия альдостерона
Действие альдостерона при воспалительных заболеваниях кишечника
Альдостерон может регулировать реабсорбцию Na+, связываясь с MR в эпителиальных клетках толстой кишки. Кроме того, сообщалось, что воспалительное заболевание кишечника (ВЗК), включая язвенный колит или болезнь Крона, сопровождается нарушением эпителиальной абсорбции Na плюс. Язвенный колит характеризуется воспалительным заболеванием поверхностной слизистой оболочки от прямой до толстой кишки, хотя сообщалось о многих исключениях с постоянным течением. С другой стороны, болезнь Крона определяется как трансмуральное воспаление, которое может поражать любую часть желудочно-кишечного тракта от рта до ануса, не обязательно непрерывно). Приведенные выше данные свидетельствуют о том, что альдостерон может быть вовлечен в ВЗК, особенно в связи с клинически тяжелой диареей, учитывая важность альдостерона в регуляции функции желудочно-кишечного тракта. Мы подтвердили экспрессию 11 -HSD2 в нормальной слизистой оболочке толстой кишки, язвенном колите и болезни Крона. В нормальной слизистой оболочке толстой кишки был обнаружен четкий градиент экспрессии 11 -HSD2 в эпителии толстой кишки и крипте толстой кишки, т. е. более выраженная диффузия на поверхность слизистой оболочки. Однако 11 -HSD2 был снижен или даже отсутствовал в поверхностных эпителиальных клетках, окружающих тяжелые язвенные поражения при язвенном колите. Кроме того, уровни белка и мРНК 11 -HSD2 не экспрессировались или были снижены при язвенном колите по сравнению с эпителиальными клетками толстой кишки, прилегающими к невоспаленной слизистой оболочке. Что особенно важно, также не было существенной разницы в экспрессии 11 -HSD2 между пациентами с язвенным колитом, получавшими предоперационные кортикостероиды, и теми, кто этого не делал. Это интересное открытие предполагает, что лечение глюкокортикоидами пациентов с язвенным колитом мало влияет на экспрессию 11 -HSD2 в эпителиальных клетках толстой кишки. Сообщалось также, что снижение экспрессии 11 -HSD2 при язвенном колите опосредуется провоспалительными цитокинами, включая фактор некроза опухоли (TNF) и интерлейкин (IL)-1, в исследованиях in vitro и модели мышей. Таким образом, воспалительные клетки язвенного колита могут опосредовать экспрессию 11 -HSD2 посредством как транскрипционных, так и трансляционных путей, что приводит к аномальному всасыванию воды и Na plus у пациентов, что приводит к клинически значимой диарее. Приведенные выше данные проливают новый свет на патофизиологию больных язвенным колитом.