Часть 1: Связь сывороточного инсулиноподобного фактора роста 1 с новыми сердечно-сосудистыми событиями и последующей смертью у пациентов, находящихся на гемодиализе: когорта DREAM
Mar 03, 2022
Контактное лицо: emily.li@wecistanche.com
Рино Накая1, Тэцуо Сёдзи2.3, Юки Нагата2.3. Шинья Накатани1, Кацухито Мори4. Томоаки Мориока1. Степень Ёсихиро Цудзимото и Масанори Эмото 1,3,4
'Кафедра метаболизма, эндокринологии и молекулярной медицины, Высшая школа медицины Осакского городского университета, Осака, Япония
'Кафедра сосудистой медицины, Высшая школа медицины Осакского городского университета, Осака, Япония
3 Центр трансляционных исследований сосудов, Высшая школа медицины Осакского городского университета, Осака, Япония. 4 Кафедра нефрологии, Высшая школа медицины Осакского городского университета, Осака, Япония.
Цель:Пациенты схронический почкаболезнь(ХБП) имеют повышенный риск смерти от сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ). Известно, что низкий уровень инсулиноподобного фактора роста 1 (IGF-1) в сыворотке предсказывает более высокий риск смертности от всех причин у пациентов, впервые находящихся на диализе, хотя неизвестно, предсказывает ли IGF-1 сердечно-сосудистые исходы.
Методы:Это было проспективное когортное исследование пациентов на поддерживающем гемодиализе, наблюдаемых в течение 5 лет. Уровни IGF-1 в сыворотке измеряли на исходном уровне, и пациенты были разделены на терцили IGF-1. Ключевыми исходами были смертность от всех причин, комбинация новых сердечно-сосудистых заболеваний и смерть после новых сердечно-сосудистых событий. Дополнительными исходами были госпитализация по поводу инфекции и последующая смерть. Ассоциацию анализировали с использованием моделей пропорциональных рисков Кокса.
Полученные результаты:Среди 516 пациентов, которые были проанализированы, мы выявили 106 смертей от всех причин, 190 новых случаев сердечно-сосудистых заболеваний и 61 последующую смерть. Кроме того, было 169 госпитализаций по поводу инфекции и 47 последующих смертей. Риск смерти от всех причин был самым высоким в самом низком терциле IGF-1, и эта связь оставалась значимой в моделях с поправкой на несколько переменных. Что касается исходов сердечно-сосудистых заболеваний, IGF-1 не был связан с новыми событиями сердечно-сосудистых заболеваний, но в значительной степени был связан с последующей смертью в скорректированных моделях. Точно так же IGF-1 не был независимым предиктором госпитализации по поводу инфекции, но предсказывал последующую смерть.
Выводы:Низкий уровень IGF-1 не был значимым предиктором новых сердечно-сосудистых событий, но был независимым предиктором последующей смерти у гемодиализных пациентов. Поскольку наблюдались аналогичные ассоциации с исходами инфекции, IGF-1 может быть биомаркером хрупкости или слабости в этой популяции.
Ключевые слова: Хроническая болезнь почек, Инсулиноподобный фактор роста 1, Диализ, Сердечно-сосудистые заболевания, Ослабление
Введение
Риск сердечно-сосудистой смерти в 10-30 раз выше у пациентов спочкаотказнаходящихся на гемодиализе по сравнению с общей популяцией1. Пациенты, находящиеся на гемодиализе, имеют более высокий риск не только заболеваемости сердечно-сосудистыми заболеваниями.
(ССЗ), но также и для смерти после событий ССЗ2. Эти два фактора синергетически увеличивают риск смерти от сердечно-сосудистых заболеваний).
Повышенный риск смерти от сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов с хроническимипочкаболезнь(ХБП), в том числе находящихся на гемодиализе, объясняют традиционными и нетрадиционными факторами риска4). Ожирение является одним из основных факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний среди населения в целом. Однако низкая масса тела является установленным предиктором смерти у пациентов спочканеудача5) Низкая масса тела у диализных пациентов не обязательно объясняется снижением потребления пищи, и существует сложная патофизиология, называемая белково-энергетической тратой (PEW), при которой пациенты теряют белок и жир5. В дополнение к уменьшению потребления, воспалению и окислительному стрессу, некоторые метаболические и эндокринологические нарушения могут способствовать PEW у пациентов с почечной недостаточностью за счет усиления катаболизма и/или снижения анаболизма. Такие метаболические и эндокринологические нарушения, которые связаны с риском смертности, включают резистентность к инсулину, высокий уровень глюкозы в крови из-за резистентности к инсулину8, низкий уровень тестостерона, низкий уровень надпочечникового андрогендегидроэпиандростеронсульфата10, низкий уровень свободного трийодтиронина1) и низкий инсулиноподобный рост уровень фактора 1 (IGF-1)12), таким образом, эти факторы могут быть нетрадиционными факторами риска в этой популяции.
Гормон роста (GH) секретируется передней долей гипофиза и действует в печени, продуцируя IGF-1. IGF-1 связывается со своими специфическими связывающими белками3 в кровотоке, имея относительно стабильный уровень в сыворотке крови. без явного циркадного ритма в отличие от GH14). Хотя действие ИФР-1 на поглощение глюкозы составляет менее 10 процентов действия инсулина, ИФР-1 более эффективен в отношении клеточной дифференцировки и пролиферации, чем инсулин, способствуя росту и поддержанию костно-мышечной системы15. . Низкий уровень IGF-1 связан с низкой силой захвата рук и низкой физической работоспособностью у пожилых людей16. При акромегалии с повышенными уровнями GH и IGF -1 часто встречаются артериальная гипертензия, диабет и дислипидемия7, а сердечно-сосудистые заболевания являются основной причиной смерти в этой группе пациентов18. Таким образом, избыток GH и/или IGF-1 увеличивает риск сердечно-сосудистых заболеваний. И наоборот, сообщалось, что более низкий уровень ИФР-1 связан с острым коронарным синдромом у населения в целом 19).
Относительно ИФР-1 у пациентов спочкаотказ, сообщалось, что низкий уровень ИФР-1 предсказывает смертность от всех причин среди пациентов, начинающих лечение гемодиализом или перитонеальным диализом2, и пациентов, прошедших гемодиализ20). Низкий уровень ИФР-1 ассоциировался с низкой силой рукопожатия у пациентов, находящихся на гемодиализе21). Однако до сих пор ни одно исследование не изучало, предсказывает ли ИФР-1 риск возникновения новых сердечно-сосудистых событий или риск смерти после сердечно-сосудистых событий у пациентов с почечной недостаточностью. Хотя риск этих двух исходов ССЗ повышен у пациентов спочкаотказ, информация о предикторах последнего исхода весьма ограничена.
Выявление факторов, связанных с риском смертности после события, улучшит наше понимание механизма чрезвычайно высокой смертности в этой популяции.
Цель
Это исследование было начато для изучения связи между концентрацией IGF-1 в сыворотке и двумя исходами сердечно-сосудистых заболеваний в когорте пациентов, находящихся на гемодиализе.
Методы
Дизайн исследования
Это одноцентровое проспективное когортное исследование пациентов, находящихся на поддерживающем гемодиализе. В этом анализе ключевым воздействием были уровни IGF-1 в сыворотке. Ключевыми исходами были смертность от всех причин, новые сердечно-сосудистые события и смерть после новых сердечно-сосудистых событий. В дополнительных анализах мы изучили связь сывороточного IGF-1 с госпитализацией по поводу инфекции и смертью после госпитализации по поводу инфекции.
Участники исследования
Участниками этого анализа были преобладающие пациенты, находящиеся на гемодиализе, у которых на исходном уровне измерялся IGF-1 в сыворотке, которые были выбраны из 518 участников когорты DREAM, за которой наблюдали с конца 2004 г. до конца 2009 г. DREAM когортное исследование проводилось в соответствии с Хельсинкской декларацией и Этическим руководством для клинических исследований Министерства здравоохранения, труда и социального обеспечения Японии (первоначальная версия 2003 г., которая была изменена в 2004 и 2006 гг.). Протокол был одобрен комитетом по этике больницы Иноуэ (одобрение № 121). Все участники дали письменное информированное согласие до регистрации. Когортное исследование DREAM было зарегистрировано в реестре клинических испытаний Медицинской информационной сети университетской больницы (UMIN-CTR; ID, UMIN000006168).
Сывороточный анализ IGF-1
Кровь брали из системы доступа крови до начала диализа в начале недели, а сыворотку отделяли и хранили в замороженном виде при -80 градусах. IGF-1 измеряли позже с использованием свежезамороженных образцов с помощью иммунорадиометрического анализа. в Специальной справочной лаборатории (Токио, Япония). Внутри- и межтестовые коэффициенты вариации были<2.4% and=""><2.6%,>
Результаты
Заранее запланированными ключевыми исходами этого исследования были смертность от всех причин, новые сердечно-сосудистые события и смерть после сердечно-сосудистых событий. В этой когорте сердечно-сосудистые события были определены как сочетание ишемической болезни сердца, инсульта, заболевания периферических артерий (ЗПА), застойной сердечной недостаточности (ЗСН), порока клапанов и внезапной смерти в течение периода наблюдения. Смерть после сердечно-сосудистого события определялась как смерть от всех причин после нового сердечно-сосудистого события. Подробные определения сердечно-сосудистых событий были описаны ранее10) и доступны в дополнительной таблице 1.
Чтобы интерпретировать результаты, касающиеся двух исходов сердечно-сосудистых заболеваний, мы провели дополнительный анализ ассоциаций ИФР-1 с исходами инфекции. В качестве дополнительных результатов мы определили госпитализацию по поводу инфекции и последующую смерть. Мы определили госпитализацию по поводу инфекции как госпитализацию, основной причиной которой было инфекционное заболевание, наблюдавшееся в период исследования. Смерть после инфекции определяли как смерть от всех причин после госпитализации по поводу инфекции.
Мы также зафиксировали, если таковые имели место, переход с гемодиализа на перитонеальный диализ или трансплантацию почки и перевод в другие учреждения в течение 5-года наблюдения.
Другие переменные
Мы собрали данные об основных демографических факторах (возраст, пол,диабетикпочкаболезньили нет, продолжительность лечения гемодиализом и предшествующие сердечно-сосудистые заболевания), традиционные факторы риска (курение в настоящее время, гипертония и дислипидемия), нетрадиционные факторы риска, связанные с PEW и воспалением (индекс массы тела [ИМТ], сывороточный альбумин и С-реактивный белок). [CRP), минеральное заболевание костей (MBD) при ХБП (сывороточный кальций, фосфат, интактный паратиреоидный гормон [PTH] и использование активатора рецептора витамина D [VDRA]) и почечная анемия (гематокрит, доза стимулятора эритропоэза [ESA ] и использование внутривенного железа). Эти данные были получены из медицинских карт. Свободный Т4 и тиреотропный гормон (ТТГ) также измерялись, поскольку известно, что гипотиреоз снижает уровень ИФР-1 в сыворотке22.
Артериальная гипертензия определялась как 140/90 мм рт. ст. или выше и/или прием антигипертензивных препаратов23). Дислипидемия определялась как уровень холестерина липопротеинов невысокой плотности (не-ЛПВП-Х) выше или равный 150 мг/дл и/или уровень холестерина липопротеинов высокой плотности (ЛПВП-Х) ниже или равный 40 мг/дл и /или использование статинов. Эти уровни липидов были получены из целевых уровней для пациентов с ХБП, рекомендованных клиническим руководством Японского общества атеросклероза2. Гипотиреоз.
определялся как 1) лечение заместительной терапией левотироксином (леченный гипотиреоз) или 2) низкий уровень свободного Т4 (<0.8 ng/dl)with="" high="" tsh(="">4.0 МЕ/л) 25. Ни у одного пациента не было центрального гипотиреоза (низкий уровень свободного Т4 с низким уровнем ТТГ). Статистические методы
Пациенты этого анализа были разделены на терцили IGF-1, и исходные характеристики сравнивались по терцилям IGF-1. Категориальные переменные суммировались в виде чисел (процентов) и сравнивались с использованием критерия x2. Непрерывные переменные суммировались как медианы (межквартильные диапазоны) и сравнивались с использованием теста Крускала-Уоллиса. Факторы, связанные с ИФР-1, оценивали с помощью линейного регрессионного анализа с поправкой на несколько переменных, в котором уровень ИФР-1 в сыворотке был логарифмически преобразован, чтобы соответствовать модели.
Сначала мы исследовали нескорректированную связь IGF-1 терциля со смертностью от всех причин, используя анализ Каплана-Мейера с логарифмическим ранговым критерием. Затем связь была оценена с использованием моделей пропорциональных рисков Кокса с поправкой на несколько переменных. Во-первых, коэффициент риска был рассчитан с использованием нескорректированной модели Кокса (модель 1). Затем была проведена корректировка основных демографических факторов (модель 2). В дополнение к основным демографическим факторам была проведена дальнейшая корректировка традиционных факторов риска (модель 3), переменных, связанных с PEW и воспалением (модель 4), параметры CKD-MBD (модель 5), связанные с почечной анемией (модель 6) или наличием гипотиреоза (модель 7).
Чтобы изучить взаимосвязь между IGF-1 и смертью от конкретных причин, смертность от всех причин была разделена на смерть от сердечно-сосудистых заболеваний, смерть от несердечно-сосудистых заболеваний и смерть от неизвестной причины в зависимости от регистрации непосредственных причин смерти. Несердечно-сосудистые причины были дополнительно разделены на инфекции и другие, чем инфекции. Из-за небольшого количества этих разделенных исходов ИФР-1 рассматривался как непрерывная переменная, отношение рисков выражалось на 1-стандартное отклонение более высокого ИФР-1, а корректировка выполнялась только по возрасту. и секс.
Связь между ИФР-1 и новыми сердечно-сосудистыми событиями анализировалась аналогично анализу смертности от всех причин с использованием тех же статистических моделей для корректировки.
Связь между IGF-1 и смертью после нового сердечно-сосудистого события была проанализирована с использованием метода Каплана-Мейера и модели пропорциональных рисков Кокса с поправкой на несколько переменных. С этой целью было проанализировано время от первого нового события ССЗ до смерти от всех причин у пациентов, перенесших новые события ССЗ. Из-за ограниченного числа смертей от сердечно-сосудистых заболеваний IGF-1 рассматривали как непрерывную переменную, отношение рисков выражали в виде 1-SD более высокого IGF-1, а поправку выполняли для пяти основные демографические факторы.
В качестве дополнительного анализа мы также исследовали связь ИФР-1 с госпитализацией по поводу инфекции и смертью после инфекции. Анализ Кокса с поправкой на несколько переменных был проведен с использованием того же подхода, который описан для анализа смерти после нового сердечно-сосудистого события.
Двустороннее значение P < 0,05="" считалось="" статистически="" значимым.="" все="" эти="" анализы="" были="" выполнены="" с="" использованием="" jmp="" версии="" 14.2="" (sas="" institute="" japan="" ltd.,="" токио,="">
Полученные результаты
Участники исследования
Пациенты для этого анализа были отобраны из 518 участников когорты DREAM. Поскольку два участника были исключены из-за отсутствия данных IGF-1, остальные 516 пациентов были проанализированы (рис. 1). В таблице 1 представлены характеристики пациентов на исходном уровне в соответствии с терцилем ИФР-1. Пациенты с более низкими уровнями ИФР-1 имели более высокий возраст, более низкий ИМТ, более низкий уровень альбумина, более низкие уровни фосфатов и более высокую распространенность гипотиреоза, в то время как между терцилями ИФР-1 не было существенной разницы в СРБ. Линейный регрессионный анализ с поправкой на несколько переменных показал, что возраст, пол, продолжительность диализа, ИМТ, сывороточный альбумин и наличие гипотиреоза были независимо связаны с уровнем IGF -1 в сыворотке (дополнительная таблица 2).
ИФР-1 и смертность от всех причин
В течение 5-года наблюдения умерло 106 (21%) участников. По непосредственной причине смерти 38 пациентов умерли от сердечно-сосудистых причин (внезапная смерть, N=14; сердечная недостаточность, N=13; инсульт, N=5; ишемическая болезнь сердца, N{ {7}}; аритмия, N=2; ишемический колит, N=1) и 48 пациентов умерли от несердечно-сосудистых причин (инфекция, N=24; злокачественные новообразования, N{{13 }}; дыхательная недостаточность, N=3; цирроз печени, N=2; уремия, N=2; и другие, N=9), тогда как непосредственной причиной смерти была неизвестно у 20 пациентов. Анализ Каплана-Мейера показал, что риск смертности от всех причин различался среди терцилей IGF-1 (рис. 2А). Связь между IGF-1 и смертностью от всех причин была дополнительно проанализирована с использованием моделей пропорциональных рисков Кокса (таблица 2). Было обнаружено, что IGF-1 связан со смертностью от всех причин в различных моделях с поправкой на основные демографические факторы и факторы, связанные с PEW и воспалением, параметры CKD-MBD, переменные почечной анемии или наличие гипотиреоза. Кроме того, поправка на традиционные факторы риска (модель 3) дала незначительно значимый результат.
IGF-1 и причинно-специфическая смерть
Кривые Каплана-Мейера значительно отличались по тертилю ИФР -1 в отношении смерти от сердечно-сосудистых и несердечно-сосудистых заболеваний, но не для смерти от неизвестной причины (рис. 2В). Обратные ассоциации ИФР-1 и смертности от сердечно-сосудистых и несердечно-сосудистых заболеваний оставались значимыми в моделях Кокса, в которых ИФР-1 был введен как непрерывная переменная и скорректирован с учетом возраста и пола. Когда несердечно-сосудистые причины были дополнительно разделены на инфекции и другие, чем инфекции, эти результаты были обратно связаны с ИФР -1 (дополнительная таблица 3).
ИФР-1 и сердечно-сосудистые исходы
Новые события ССЗ были зарегистрированы у 190 пациентов (37%). Анализ Каплана-Мейера показал, что IGF-1 тертиль был в значительной степени связан с новыми событиями сердечно-сосудистых заболеваний (рис. 3A). Однако эта связь больше не была значимой при анализе с использованием моделей Кокса с поправкой на основные демографические факторы (таблица 3). .
Из 190 пациентов, перенесших новые сердечно-сосудистые события, 61 пациент умер после такого события. По непосредственной причине смерти 38 пациентов умерли от сердечно-сосудистых причин (внезапная смерть, N=14; сердечная недостаточность, N=13; инсульт, N=5; ишемическая болезнь сердца, N{ {6}}; аритмия, N=2; ишемический колит, N=1), и 14 пациентов умерли от несердечно-сосудистых причин (инфекция, N=9; дыхательная недостаточность, N{{ 12}} и другие, N=3), в то время как прямая причина была неизвестна для остальных 9 пациентов. Анализ Каплана-Мейера показал, что более низкий уровень ИФР-1 был в значительной степени связан с более высоким риском смерти после нового сердечно-сосудистого события (рис. 4А). Эта связь оставалась значимой при анализе с использованием модели Кокса с поправкой на возможные вмешивающиеся факторы (таблица 4).
ИФР-1 и последствия заражения
Мы выявили 169 пациентов (33 процента), госпитализированных по поводу инфекции. Анализ Каплана-Мейера показал, что тертиль ИФР -1 был в значительной степени связан с госпитализацией по поводу инфекции (рис. 3В). Однако эта связь перестала быть значимой при анализе с использованием моделей Кокса, скорректированных с учетом основных демографических факторов (таблица 3).
Из 169 пациентов, госпитализированных по поводу инфекции, 47 пациентов умерли после заражения. По непосредственной причине смерти 13 пациентов умерли от сердечно-сосудистых причин (внезапная смерть, N=5; сердечная недостаточность, N=5; ишемическая болезнь сердца, N=2; инсульт, N =1) и 29 пациентов умерли от несердечно-сосудистых причин (инфекция, N=22; уремия, N=2; и другие, N=5), тогда как прямая причина была неизвестна для остальные 5 пациентов. Анализ Каплана-Мейера показал, что более низкий уровень ИФР-1 был в значительной степени связан с более высоким риском смерти после заражения (рис. 4В). Эта связь оставалась значимой при анализе с использованием модели Кокса с поправкой на возможные вмешивающиеся факторы (таблица ④).
