Часть 2. Функции почек и слюнных желез после трех циклов терапии PSMA-617 каждые четыре недели у пациентов с метастатическим кастрационно-резистентным раком предстательной железы

Цистанхеявляется корневищем рода Cistanche в семействе Lidangaceae. Он сладкий и соленый на вкус и теплый по своей природе. Он относится к меридиану почек и толстой кишки. Он имеет определенные эффекты бодрящего Ян почек и питательной эссенции и крови. При импотенции, вызванной импотенцией, почечной недостаточностью или недостатком эссенции и крови, Цистанхе оказывает определенный эффект, если принимать его в умеренных количествах. Таким образом, Цистанхе оказывает определенное тонизирующее действие на почки. Цистанхе оказывает хороший терапевтический эффект при почечной недостаточности. Цистанхе богат алкалоидами,эхинакозид, полисахариды,кристаллические нейтральные вещества, аминокислоты, микроэлементы, витамины и другие компоненты. Он может оживить ян почек, пополнить эссенцию и кровь, подавить появление симптомов «дефицита ян» и предотвратить потерю веса. Он может эффективно предотвращать и лечить такие заболевания, как почечная недостаточность у мужчин,импотенция, ночные поллюции, преждевременная эякуляция, нерегулярные менструации у женщин, аменорея и бесплодие.

3. Результаты

3.1. Изучаемая популяция

В общей сложности 27 пациентов прошли надлежащее ПЭТ-сканирование [68Ga]Ga-PSMA, а также слюну ипочка в это исследование были включены сцинтиграфия до первого цикла и через 4 недели после третьего цикла PSMA-RLT. Средний возраст больных составил 71±7 лет. До терапии медиана и диапазон уровней креатинина для всех пациентов составляли 0,95 （0,71-1,16 мг/дл）, соответственно, а уровень ПСА в сыворотке крови составлял 81,03 （5. .91-3305 мкг/л) соответственно. Характеристики исследованных пациентов приведены в таблице 1. Из этих пациентов 24 пациента подвергались дополнительной сцинтиграфии слюны и почек непосредственно перед каждым циклом PSMA-RLT.

3.2.Сцинтиграфия слюнных желез

Всего выполнено 98 сцинтиграфий слюны. У всех пациентов (n: 27), как показано в Таблице 2, не было существенной разницы для EF до, а также между каждым циклом терапии и через четыре недели после 3-го цикла PSMA-RLT для правой и левой околоушной железы как а также для правой и левой поднижнечелюстной железы и для всех желез вместе. Что касается пикового времени при сцинтиграфии слюны до, а также между тремя терапевтическими циклами и через месяц после последнего терапевтического цикла, не было существенной разницы для правой и левой околоушной железы или для правой и левой поднижнечелюстной железы. Тем не менее, для всех слюнных желез в совокупности тест ANOVA показал значительные различия в значениях пикового времени до начала терапии по сравнению со значениями через четыре недели после последней третьей обработки (p =0,03) с помощью шкалы Шеффе. как апостериорный тест, который затем не выявил существенных различий в средних значениях между циклами, как показано в таблице 2. Кроме того, не было значимой разницы между значениями RA через 5 минут для левой и правой околоушных желез, а также для левой и правой поднижнечелюстных желез и для всех желез вместе до начала PSMA-RLT и через четыре недели после последнего третьего цикла, все изображено в таблице 2 и на рисунке 2a.

3.3. Функция почек и сцинтиграфия

Не было существенной разницы в среднем уровне креатинина между 3 циклами терапии и 4 неделями после последнего цикла: (последний цикл 0,98±0,28; 2-й цикл: 0 0,94± 0,27;3-й цикл: 0,95±0,28; через четыре недели после 3-го цикла: 1,02±0,35;p{{ 21}}.58), как показано в таблице 3. Кроме того, параметры относительныхфункция почекполученные при сцинтиграфии почек наклоны правого и левого по Патлаку не выявили достоверных различий между первыми тремя циклами терапии и через месяц после третьего цикла у всех обследованных больных: по Патлаку справа 1-й цикл: 47,3±11,9; 2-й цикл: 48,9±13,1; 3-й цикл: 51,6±8,0; через четыре недели после 3-го цикла: 45,4±11,1; p{{20}}.28) и (Патлак слева: 1-й цикл: 52,7±11,9; 2-й цикл: 51,1±13,1; 3-й цикл: 48,4±8). 0 через четыре недели после 3-го цикла: 54,6±11,1; р=0,28). Также не было существенной разницы для интеграла 0,7 до 2 мин по кривым ренограммы, нормализованным к вводимой активности в качестве меры клиренса, а также не было существенной разницы между значениями до трех циклов. терапии и значения через четыре недели после третьего-последнего цикла: (обе почки вместе взятые: 1-й цикл: 94,5 ± 46,7; 2-й цикл: 94,3 ± 4 0,5; 3-й цикл: 101,5 ± 36,5; четыре недель после 3-го цикла: 83,1±32,7; p=0,16), (правая почка: 1-й цикл: 88,7±42,3; 2-й цикл: 89,1± 38,8; 3-й цикл: 100,8±31,7; четыре недели после 3-го цикла: 77,0 ±34,2;p=0.20) и (левая почка: 1-й цикл: 100,4±50,5; 2-й цикл: 99,7±43,0; 3-й цикл: 102,2±41,8; через четыре недели после 3-го цикла: 89,2±30,6;p{ {113}}.67), см. Таблицу 3 и Рисунок 2b.

3.4. ПЭТ-изображение с 168Ga]Ga-PSMA

Количественная оценка ПЭТ-изображений [6Ga]Ga-PSMA продемонстрировала значительную разницу в значениях SUVmax для целых поднижнечелюстных желез с обеих сторон (20,2±5,5 против 16,6±4,8; p= 0,001) перед первым циклом и через 4 недели после третьего курса терапии. Кроме того, максимальные значения SUV слева（20,5 ： 5,7 против 16,6 ± 4,8; p=0.014） и правой （19,9±5,4 против 16,6±4,9;p= 0.03） поднижнечелюстные железы значительно уменьшились через четыре недели после третьего цикла терапии по сравнению со значениями SUVmax до начала лечения. начало терапии, таблица 4.

Что касается метаболического объема, с другой стороны, результаты показали отсутствие существенной разницы между сканированием PSMA до и через 4 недели после последнего цикла терапии ни для правой, ни для левой стороны, ни для всей поднижнечелюстной железы, см. Таблицу 4 и Рисунок. 2в.

3.5. Опросник

Из 27 пациентов 21 заполнили анкету относительно сухости во рту до получения первого цикла, 20 до второго цикла, 14 до третьего цикла и 19 через месяц после третьего цикла. Из них четыре пациента ответили «да» (19 процентов), а семнадцать (81 процент) ответили «нет» на вопрос о сухости во рту до получения PSMA-RLT. Перед вторым циклом трое мужчин (15 процентов) ответили «да» и семнадцать (85 процентов) ответили «нет». Перед третьим циклом два пациента (14%) ответили «да» и двенадцать ({11}} процентов) ответили «нет». Через четыре недели после третьего цикла семь пациентов (37 процентов) дали ответ «да», а двенадцать (63 процента) дали ответ «нет». Результаты теста Cochran's O показали отсутствие существенных различий в вопросе о сухости во рту (да или нет) перед получением каждого цикла и через четыре недели после последнего третьего цикла, p=0.19.

4. Дискуссия

Слюнные железы отличаются высокой экспрессией рецепторов ПСМА и, следовательно, являются органом с наибольшей поглощенной дозой облучения (1,{1}}±0,6 Гр/ГБк) после ПСМА-РТЛ [43]. Это первое исследование, в котором используются как сцинтиграфия слюнных желез, так и ПЭТ-изображения [68Ga]Ga-PSMA для оценки влияния интенсивного режима PSMA-RLT, состоящего из трех циклов 7400 PSMA-RLT каждые четыре недели, на функцию слюнных желез. Помимо того факта, что значения параметров сцинтиграфии слюны, таких как ФВ, РА через 5 мин и время пика, существенно не изменились до и после лечения по этой терапевтической схеме, наблюдалось лишь небольшое, но статистически недостоверное увеличение с 19% до 37 процентов пациентов сообщают о сухости во рту. Это хорошо согласуется с легким и преходящим нарушением функции слюнных желез, ранее отмеченным в других исследованиях при различных режимах PSMA-RLT. Ахмадзарфар и др. сообщили о сухости губ всего у 20 процентов пациентов через 2 недели после курса лечения 4,1-6,1 ГБк[/Lu]Lu-PSMA-617 [31]. В других исследованиях сообщается либо о временной ксеростомии, либо лишь о незначительном проценте ксеростомии (около 8,7%) у мужчин, получивших 1-2 циклов по 4,1-7,1 ГБк PSMA-RLT[44,45]. Кроме того, Scarpa et al. зафиксировали ксеростомию у трех из десяти пациентов, которая была преходящей у двух пациентов и постоянной только у одного пациента [46], а Kratochwil и коллеги описали соответствующую ксеростомию после трех циклов PSMA-RLT у двух из тридцати. пациентов [27]. Хотя это было только легкое (т.е. степень 1) или преходящее функциональное нарушение, другие более ранние исследования выявили ксеростомию у значительной части пациентов (87 процентов) после четырех циклов 7,5 ГБк PSMA-RLT [43,47]. Следовательно, для пациентов, которых мы изучали, среднее время пика увеличилось примерно на одну минуту, когда мы сравнили значения до и через четыре недели после третьего цикла, что указывает на небольшое ухудшение функции слюнных желез после трех циклов терапии.

Кроме того, результаты количественного ПЭТ-сканирования [6Ga]Ga-PSMA показали значительное снижение SUVmax для правой и левой поднижнечелюстных желез и для обеих подчелюстных желез вместе взятых. Это согласуется с результатами предыдущего исследования [46], в котором значительное снижение SUVmax также было очевидным для поднижнечелюстных желез после 2-3 циклов 6,1±0,3 ГБк PSMA-RLT. Действительно, известно, что PSMA экспрессируется на эпителии клеток ацинарных желез, а не на клетках протоков [48]. Таким образом, снижение SUVmax может быть объяснено гибелью клеток в результате отравления слюной, что сопровождается потерей функции. В отличие от Scarpa et al. которые обнаружили значительное уменьшение объема поднижнечелюстных желез с 7,5 мл до 6,2 мл, мы не обнаружили значимого изменения метаболического объема, которое должно быть связано со значительной потерей клеток. Это также подтверждается тем соображением, что при допущении поглощенной дозы на слюнные железы от 0,8 до 2,5 Гр/ГБк [49] максимальная кумулятивная доза при нашей схеме терапии, равной 3 циклам по 7,4 ГБк, незначительно превышает критическую дозу на слюнные железы 26-50 Гр[43]. Как упоминалось во введении, PSMA-RLT можно также проводить с альфа-излучателями, в частности с [225Ac]актинием. Здесь токсичность слюнных желез также является важным ограничивающим фактором этой терапии [50,51. Таким образом, исследования, сравнимые с нашими, со сцинтиграфией слюнных желез, были бы полезны для оценки точного воздействия таких методов лечения на функцию слюнных желез.

Что касается функции почек, то значительных изменений среднего уровня креатинина в течение всей продолжительности терапии и через четыре недели после последнего цикла не наблюдалось. Это хорошо согласуется с результатами нескольких других исследований, в которых использовались другие терапевтические режимы, в которых также не сообщалось о значительных изменениях почечной функции после PSMA-RLT. Среди них недавняя работа Rosar et al. которые продемонстрировали увеличение СКФ, определяемой по формуле MDRD, после шести циклов PSMA-RLT со средней активностью 6,5 ГБк [52]. В некоторых исследованиях описано дозозависимое легкое нарушение функции почек примерно на 4,5 процента после 2-5 пяти циклов PSMA-RLT со средней кумулятивной дозой [//Lu]лютеция 18,8 ± 6,7 ГБк на 6-10 неделе. интервалы [53,54]. В других более ранних исследованиях, таких как исследование Yadav et al., нефротоксичность не была обнаружена у 31 пациента после 1,11-5,55 ГБк [177LulLu-PSMA-617 [55]. Доля пациентов с повышенным цистатином С, у которых была более высокая диагностическая чувствительность, чем у креатинина сыворотки, и которые могли обнаружить даже умеренное ограничение СКФ, увеличилась с 25 процентов в начале исследования до 58 процентов после лечения в исследовании Yordanova et al. [23], что может дополнительно указывать на небольшое снижение только примерно на 3% от исходного уровня и низкую нагрузку терапии на почечную функцию у пациентов с мКРРПЖ. Тем не менее Рахбар и соавт. не обнаружили значительных изменений среднего уровня креатинина и средней скорости канальцевой экстракции у пациентов мужского пола, которые получили до двух доз PSMA-RLT со средней активностью 5,9 ± 0,5 ГБк [56].

По существу, даже при нашем более строгом интервале терапии всего в 4 недели значимой нефротоксичности не было, что подтверждалось и результатами сцинтиграфии почек.

В частности, тот факт, что интеграл ({{0}}.7-2.0мин)/активность, как суррогатный параметр почечной функции, существенно не изменился, свидетельствует об отсутствии клинически значимого ограничения почечной функции. происходит после PSMA-RLT. Аналогичным образом, использование [51Cr]Cr-ЭДТА GFR в исследовании Hofman et al. для оценки почечной токсичности под действием PSMA-RLT не выявило почечных токсических эффектов этой терапии у пациентов с mCRPC после получения до 4 циклов с средняя активность 7,5 ГБк и среднее время между циклами лечения 6,1 недели [47].

Несмотря на использование сцинтиграфии в качестве надежного исследования для оценки функции слюны и почек в когорте пациентов, у которых все получали однородный протокол терапии с одинаковой дозой активности и интервалом между циклами, ретроспективный дизайн исследования и небольшой размер выборки проанализированные пациенты могут ограничить результаты этого исследования. Следовательно, различия в популяции пациентов в отношении их лечения до PSMA-RLT, включая химиотерапию, которая может негативно повлиять на функцию почек, и стадии опухоли могли повлиять на частоту токсичности лечения, наблюдаемую у пациентов, включенных в это исследование. Кроме того, короткий период наблюдения всего 4 недели после последнего цикла терапии является еще одной проблемой, которая может помешать выводам настоящего исследования.

5. Выводы

В целом, мы пришли к выводу, что функция слюнных желез и почек у пациентов с мКРРПЖ была затронута лишь незначительно при более строгом режиме лечения 7,4 ГБк за цикл и с интервалом всего в 4 недели между циклами. Это еще раз подтверждает хорошую переносимость и безвредность PSMA-RLT у пациентов мужского пола с мКРРПЖ, даже несмотря на то, что продольные исследования функции слюнных желез после PSMA-RLT могут дать лучшую оценку долгосрочных эффектов этой терапии.

использованная литература
1. Сун Х.; Ферлей, Дж.; Сигель, Р.Л.; Лаверсанн, М.; Соержоматарам, И.; Джемаль, А .; Брей, Ф. Глобальная статистика рака, 2020 г.: оценки GLOBOCAN заболеваемости и смертности во всем мире для 36 видов рака в 185 странах. CA Рак J. Clin. 2021, 71, 209–249. [Перекрестная ссылка] [PubMed]
2. Пот, СД; Пачелли, А .; Мерфи, врач общей практики; Bostwick, DG Экспрессия простатспецифического мембранного антигена максимальна при аденокарциноме предстательной железы и метастазах в лимфатические узлы. Урология 1998, 52, 637–640. [Перекрестная ссылка]
3. Гош, А.; Heston, WD Опухоли нацелены на специфичный для простаты мембранный антиген (PSMA) и его регуляцию при раке простаты. Дж. Селл. Биохим. 2004, 91, 528–539. [Перекрестная ссылка]
4. О'Киф, Д.С.; Басич, ди-джей; Хуанг, СС; Хестон, В. Д. Взгляд на развивающуюся историю биологии ПСМА, визуализации на основе ПСМА и эндорадиотерапевтических стратегий. Дж. Нукл. Мед. 2018, 59, 1007–1013. [Перекрестная ссылка] [PubMed]
5. Серебро, Д.А.; Пеллисер, И.; Ярмарка, WR; Хестон, WD; Кордон-Кардо, К. Экспрессия простатспецифического мембранного антигена в нормальных и злокачественных тканях человека. клин. Рак Рез. 1997, 3, 81–85. [В паблике]
6. Боствик, Д.Г.; Пачелли, А .; Блют, М.; Рош, П.; Мерфи, Г.П. Экспрессия простатспецифического мембранного антигена при интраэпителиальной неоплазии предстательной железы и аденокарциноме: исследование 184 случаев. Рак 1998, 82, 2256–2261. [Перекрестная ссылка]
7. Хиллиер, С.М.; Мареска, КП; Лу, Г.; Меркин, РД; Маркиз, Дж. К.; Циммерман, Китай; Экельман, туалет; Джоял, Дж. Л.; Babich, JW 99mTc-меченые низкомолекулярные ингибиторы простатспецифического мембранного антигена для молекулярной визуализации рака предстательной железы. Дж. Нукл. Мед. 2013, 54, 1369–1376. [Перекрестная ссылка] [PubMed]
8. Эдер, М.; Шефер, М.; Баудер-Вюст, У.; Халл, В.-Э.; Венглер, К.; Майер, В .; Хаберкорн, У .; Eisenhut, M. Липофильность комплекса 68Ga и свойства нацеливания ингибитора PSMA на основе мочевины для ПЭТ-визуализации. Биоконьюг. хим. 2012, 23, 688–697. [Перекрестная ссылка] [PubMed]
9. Вайнайзен, М.; Шоттелиус, М.; Симечек, Дж.; Баум, Р.П.; Йылдыз, А .; Бейкан, С .; Кулкарни, HR; Лассманн, М .; Клетт, И.; Эйбер, М.; и другие. 68Ga- и 177Lu-меченый PSMA I&T: оптимизация тераностической концепции, нацеленной на PSMA, и первые исследования на людях, подтверждающие концепцию. Дж. Нукл. Мед. 2015, 56, 1169–1176.
10. Миз Р.С.; Душич, CL; Фосс, Калифорния; Раверт, ХТ; Данналс, РФ; Зайдель, Дж.; Придо, А .; Фокс, Джей Джей; Сгурос, Г.; Козиковски, А. П.; и другие. N-[N-[(S)-1,3-дикарбоксипропил]карбамоил]-4-[18F]фторбензил-1-цистеин, [18F]DCFBC: новый зонд для визуализации рака предстательной железы . клин. Рак Рез. 2008, 14, 3036–3043. [Перекрестная ссылка]
11. Кратохвиль, К.; Брюхтсейфер, Ф.; Гизель, Флорида; Вайс, М.; Вербург, Англия; Моттаги, Ф.; Копка, К .; Апостолидис, К.; Хаберкорн, У .; Моргенштерн, А. 225Ac-PSMA-617 для направленной на PSMA лучевой терапии метастатического резистентного к кастрации рака предстательной железы. Дж. Нукл. Мед. 2016, 57, 1941–1944. [Перекрестная ссылка]
12. Райс, М.; Малхотра, С.В.; Стоянова Т. Антиандрогены второго поколения: от открытия до стандарта лечения кастрационно-резистентного рака предстательной железы. Фронт. Онкол. 2019, 9, 801. [Перекрестная ссылка]
13. Нун, П.; Де Боно, Дж. С.; Физази, К.; Фридланд, SJ; Грилли, М.; Кантофф, П.В.; Сонпавде, Г.; Штернберг, Китай; Егнасубраманян, С.; Антонаракис, Э.С. Обновленная информация о системной терапии рака предстательной железы: лечение метастатического резистентного к кастрации рака предстательной железы в эпоху прецизионной онкологии. Евро. Урол. 2018, 75, 88–99. [Перекрестная ссылка] [PubMed]
14. Нгуен-Нильсен, М.; Борре, М. Диагностические и терапевтические стратегии рака предстательной железы. Семин. Нукл. Мед. 2016, 46, 484–490. [Перекрестная ссылка] [PubMed]

Для получения дополнительной информации. контактtina.xiang@wecistanche.com