Патогенез диабетической болезни почек

Диабетическая болезнь почек (ДБП) является одним из частых хронических осложнений у больных сахарным диабетом. Он относится к хронической болезни почек (ДБП), вызванной диабетом, проявляющейся повышенным уровнем белка в моче (отношение альбумина к креатинину в моче больше или равно 30 мг/г) и (или) расчетной скоростью клубочковой фильтрации (рСКФ)<60ml. min ¯¹. (1.73m²)¯¹ and lasted for more than 3 months, while excluding other etiologies of CKD and making a clinical diagnosis.

Нажмите, чтобы цистанхе травы для лечения заболеваний почек

DKD может повредить почки различными способами. Почечные кровеносные сосуды, клубочки и почечные канальцы могут быть вовлечены в прогрессирование заболевания. Патогенез сложен, и точный механизм еще не выяснен. В патогенез ДБП могут быть вовлечены генетические факторы, гемодинамические эффекты, воспалительная реакция, метаболические нарушения, окислительный стресс, гломерулярные патологические изменения и повреждение клеток. Дальнейшие исследования патогенеза ДБП имеют большое значение для клинического лечения ДБП.

Патогенез ДБП очень сложен и является результатом взаимодействия генов, эпигенетики и социальной системы, состоящей из сложных поведенческих факторов и факторов окружающей среды.

(1) Метаболические нарушения, аномальная почечная гемодинамика, активация ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), окислительный стресс и воспаление участвуют в возникновении и развитии ДБП. Комбинированное воздействие вышеперечисленных факторов вызывает повреждение гломерулярных подоцитов и эндотелиальных клеток, что приводит к расширению мезангиального матрикса и утолщению базальной мембраны клубочков, атеросклерозу, канальцевой атрофии и фиброзу, что может клинически контролироваться протеинурией и/или снижением скорость клубочковой фильтрации (СКФ).

1) Гемодинамические эффекты. Гемодинамические эффекты играют важную регулирующую роль в развитии ДБП. Гипергликемия увеличивает прохождение глюкозы через барьер клубочковой фильтрации, что приводит к избыточной реабсорбции глюкозы проксимальными канальцами. Повышенная экспрессия транспортеров глюкозы и значительное усиление энергозависимых транспортных процессов в клетках проксимальных канальцев в сочетании способствуют избыточной реабсорбции глюкозы, изменению, которое значительно увеличивает потребность в кислороде коркового и мозгового вещества почек, вызывая относительную ишемию почек и повышенную экспрессию маркеры клеточного стресса, такие как липокалин, ассоциированный с нейтрофильной желатиназой, и молекула повреждения почек 1. Повышенная нагрузка на проксимальные канальцы приводит к гипертрофии и удлинению проксимальных канальцев и гипертрофии почек. Натрий-глюкозный котранспортер 2 в проксимальных канальцах транспортирует большое количество натрия при реабсорбции глюкозы, что приводит к снижению концентрации хлорида натрия в дистальных канальцах и в плотном пятне, что впоследствии ощущается плотным пятном со сниженными концентрациями ионов натрия. приносящая артериола через обратную связь с луковицей, индуцируют гранулярные клетки к секреции ренина и генерируют ангиотензин II посредством последовательной активации семейства ангиотензинов и избирательно сокращают эфферентную артериолу. Вышеупомянутые гемодинамические эффекты заставляют СКФ продолжать расти. Высокий, вызывающий клубочковую ультрафильтрацию и клубочковую гипертензию. При прогрессирующем развитии гипертрофии клубочков клубочковое давление снижалось, но клубочковая ультрафильтрация сохранялась. В клинической практике активная регуляция артериального давления очень важна для лечения ДБП. Как один из независимых факторов риска диабета, артериальная гипертензия играет важную роль в развитии ДБП, и их взаимное влияние может способствовать прогрессирующему снижению СКФ.

2) Нарушения метаболизма глюкозы.

A. Гипергликемия способствует усилению гексозаминового пути.

Глюкоза в организме обеспечивает организм энергией через гликолитический путь, цикл трикарбоновых кислот и АТФ, образующийся в результате окислительного фосфорилирования. В состоянии гипергликемии пути окисления глюкозы нарушаются в эндотелиальных клетках, мезангиальных клетках и подоцитах, что позволяет превращать глюкозу в альтернативные виды биотоплива, такие как жирные кислоты и кетоны, что приводит к повреждению клеток. Одновременно гликолитический путь, аэробный и анаэробный метаболизм глюкозы усиливался в проксимальных канальцах, а гексозаминовый путь, при котором фруктозо-6-фосфат отклонялся от гликолитического пути, значительно усиливался при 6 -глюкозамине. 6-фосфат образуется под действием фосфофруктоилтрансферазы и, наконец, превращается в урацил-N-ацетилглюкозаминдифосфат; среди них глюкозамин снижает уровень АТФ в клетке, тем самым ингибируя восходящий путь пути передачи сигнала инсулина. Активируется фосфорилирование мишени, тем самым подавляя эффекты инсулина и усугубляя метаболические нарушения.

B. Гипергликемия приводит к усилению полиолового пути

Полиоловый путь катализируется альдозоредуктазой и сорбитолдегидрогеназой, а альдозоредуктаза является ферментом, ограничивающим скорость этого пути. Альдозоредуктаза восстанавливает глюкозу до сорбита во время превращения восстановленного никотинамидадениндинуклеотидфосфата (НАДФН) в никотинамидадениндинуклеотидфосфат. В норме альдозоредуктаза имеет низкое сродство к глюкозе, а полиоловый путь находится в состоянии низкой скорости метаболизма. В условиях гипергликемии сродство альдозоредуктазы к глюкозе увеличивается, и полиоловый путь активируется и метаболизируется с образованием большого количества сорбита. Из-за плохой проницаемости клеток почек для сорбита его окисленный продукт фруктоза плохо метаболизируется, что приводит к резкому повышению внутриклеточного осмотического давления, что в итоге приводит к отеку и повреждению клеток почек и влияет на физиологические функции, тем самым еще больше усугубляя поражение почек. .

C. Гипергликемия вызывает увеличение количества конечных продуктов гликирования.

AGEs are the end products of non-enzymatic catalytic reactions between proteins, fats, nucleic acids, and reducing sugars in the state of high glucose in the body, which can promote the release of transforming growth factor-β, stimulate the synthesis of collagen matrix components, and lead to GBM thickening, thereby It affects the function of the filtration membrane, eventually leading to the progressive change of GFR and the loss of glomerular function. Furthermore, the interaction of AGEs with their receptors plays an important role in the pathogenesis of DKD. AGEs receptor is a multi-ligand receptor widely present in smooth muscle cells, macrophages, endothelial cells, and astrocytes. During hyperglycemia, AGEs bind to AGEs receptors on macrophages, resulting in oxidative stress response and nuclear factor-κB (nuclear factor-κB, NF-κB) activation, and NF-κB regulates interleukin (interleukin, IL)-1α, The release of cytokines such as IL-6 and tumor necrosis factor-α activates the inflammatory response, which in turn exacerbates renal cell damage. In addition, NF-κB can also promote the expression and release of endothelin 1 and vascular endothelial growth factor. These cytokines can mediate the injury of vascular endothelial cells and the apoptosis of tissue cells, thereby aggravating the damage to glomerular function. A study of long-term diabetic patients (duration >50 лет) обнаружили, что у пациентов без ДБП уровень гломерулярной пируваткиназы был выше, чем у пациентов с ДБП, что позволяет предположить, что поддержание окисления глюкозы важно для предотвращения повреждения подоцитов и клубочков.

3) В развитии ДБП участвует нарушение липидного обмена.

Нарушения метаболизма липидов могут быть вовлечены в развитие ДБП различными путями. Накопление липидов в почках и изменения окисления жирных кислот у пациентов с диабетом являются важными звеньями прогрессирования ДБП. Гиперлипидемия увеличивает содержание жирных кислот в альбумине, а связанные с альбумином длинноцепочечные насыщенные жирные кислоты могут играть важную роль в повреждении почечных канальцев. Эпителиальные клетки почечных канальцев поглощают длинноцепочечные жирные кислоты через переносчик CD36, и экспрессия CD36 у пациентов с диабетом повышается, что еще больше усугубляет накопление жирных кислот. Накопленные жирные кислоты индуцируют апоптоз эпителиальных клеток почечных канальцев путем активации митоген-активируемой протеинкиназы p38. Кроме того, было показано, что увеличение количества неэтерифицированных жирных кислот, связанных с альбумином, приводит к митохондриальной дисфункции и продукции супероксида, что в конечном итоге вызывает апоптоз в эпителиальных клетках почечных канальцев. В дополнение к повышенному поглощению жирных кислот усиленный синтез липидов в почках также является важной причиной накопления липидов. Белки, связывающие стерин-регуляторные элементы (SREBP), отвечают за регуляцию синтеза холестерина, его поглощения и биосинтеза жирных кислот. SREBP млекопитающих кодируются фактором транскрипции, связывающим регуляторный элемент стерола-1, и фактором транскрипции, связывающим регуляторный элемент стерола-2. Экспрессия матричной РНК SREBP1 значительно увеличивается при гипергликемии, а также значительно повышается уровень триацилглицерина в почках, что еще больше усугубляет нарушения липидного обмена и накопления липидов в почках. Отложение липидов в клубочках может также стимулировать накопление внеклеточного матрикса (ECM), что в конечном итоге приводит к гломерулосклерозу и прогрессирующему нарушению функции почек.

4) Воспалительная реакция. ДБП обычно рассматривается как заболевание с воспалительной реакцией, и уровень воспаления увеличивается по мере прогрессирования заболевания, что в конечном итоге приводит к гломерулосклерозу. Исследования показали, что маркеры почечного воспаления связаны с протеинурией, отложением внеклеточного матрикса и прогрессирующим снижением СКФ. На ранней стадии ДБП большое количество лейкоцитов накапливается в клубочках и тубулоинтерстиции, а инфильтрация воспалительными клетками и высвобождение воспалительных факторов играют важную роль в развитии ДБП. Активация и устойчивая экспрессия генов и путей, связанных с воспалением, играют ключевую роль в развитии ДБП. Из-за повреждения тканей в почечной ткани собирается большое количество воспалительных клеток, и большое количество воспалительных клеток и их продуктов [таких как цитокины, хемокины, активированный комплемент и активные формы кислорода (АФК)] вызывают Производство ДКД. При наличии клубочковой ультрафильтрации и почечного фиброза нокаут Rag1 не приводил к диабет-ассоциированной протеинурии. Кроме того, ингибиторы хемокиновых рецепторов снижают протеинурию у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и хронической болезнью почек. Степень накопления воспалительных клеток в почках моделей крыс с диабетом тесно связана со снижением почечной функции, и ингибирование набора воспалительных клеток может значительно уменьшить повреждение почек. Можно видеть, что ингибирование агрегации почечных воспалительных клеток может эффективно предотвращать образование протеинурии и уменьшать повреждение почек. Воспалительные факторы играют ключевую роль в развитии ДБП. При ДБП экспрессия цитокинов, таких как хемокин 5, ИЛ -6, фактор некроза опухоли- и хемоаттрактант моноцитов -1, была увеличена. Массивное высвобождение IL-6 и фактора некроза опухоли- усиливало местную воспалительную реакцию почек, способствовало пролиферации мезангиальных клеток, ускоряло отложение ECM и усугубляло повреждение почек. Нокаут или ингибирование хемоаттрактанта моноцитов-1 может эффективно задержать прогрессирование ДБП. Активация NF-κB и янус-киназы-преобразователя сигнала и активатора пути передачи сигнала транскрипции является ключом к продукции цитокинов, оба из которых могут ускорить процесс DKD, регулируя экспрессию стимулирующих молекул адгезии и провоспалительных факторов.

5) Окислительный стресс. Гипергликемия может индуцировать образование токсичных промежуточных продуктов, и АФК являются одним из наиболее важных промежуточных продуктов. АФК играют важную роль в физиологических процессах пролиферации, дифференцировки, апоптоза и иммунной защиты различных клеток. Накопление АФК и образование супероксида являются важными причинами ДБП при гипергликемии, которая может легко привести к терминальной стадии почечной недостаточности. Ксантиноксидаза, цитохром Р450, несвязанная эндотелиальная синтаза оксида азота, митохондриальная дыхательная цепь и НАДФН-оксидаза играют важную роль в синтезе АФК, среди которых митохондриальная дисфункция и НАДФН-оксидаза являются наиболее важными. В физиологических условиях ксантиноксидаза в почках может генерировать неопределяемые АФК посредством метаболического пути пуринов. Исследования Eid et al. показали, что цитохром Р450 (особенно цитохром 4А) может индуцировать выработку АФК путем активации НАДФН-оксидазы, вызывая повреждение клеток почек и смерть у мышей с диабетом. Несвязанная эндотелиальная синтаза оксида азота может способствовать образованию АФК и индуцировать снижение доступности оксида азота в эндотелиальных клетках, в то время как накопление оксида азота может привести к дисфункции эндотелиальных клеток и нарушению функции фильтрационной мембраны. Кроме того, окисление митохондриальных субстратов у пациентов с диабетом усиливается, потенциал митохондриальной мембраны увеличивается, а электроны передаются по митохондриальной электрон-транспортной цепи, что приводит к продукции супероксида. В физиологических условиях конститутивная активность большинства НАДФН-оксидаз невысока, но активность НАДФН-оксидаз активируется при диабете. Все подтипы NADPH-оксидаз представляют собой трансмембранные белки, которые переносят электроны от NADPH на всю биомембрану и впоследствии восстанавливают молекулы кислорода до супероксида O2-, который in vivo производит больше, чем супероксид. Процессинговая способность дисмутаз приводит к накоплению супероксида в почки. Кроме того, усиливается местная воспалительная реакция почки в состоянии гипергликемии, высвобождается большое количество воспалительных факторов, увеличивается образование АФК. локальное воспаление в ткани почек у больных ДБП. Исследования показали, что окислительный стресс может также повредить клетки поджелудочной железы, которые более восприимчивы к АФК из-за более низкого уровня супероксиддисмутазы в клетках поджелудочной железы. АФК могут способствовать апоптозу, непосредственно разрушая ДНК и белок островковых клеток, а также могут использоваться в качестве сигнальной молекулы для участия в регуляции секреции инсулина, тем самым опосредованно угнетая функцию островковых клеток и приводя к дальнейшему усугублению нарушений метаболизма глюкозы. . Кроме того, АФК могут индуцировать повреждение и апоптоз эндотелиальных клеток и подоцитов различными путями, приводя к дисфункции, а впоследствии разрушается структура клубочковой фильтрационной мембраны, что в конечном итоге вызывает поражение почек и протеинурию.

(2) Гломерулярная гиперфильтрация чаще встречается при СД1, и ее патофизиологический механизм не ясен. Предполагается, что возможный механизм:

(1) Увеличение реабсорбции глюкозы проксимальными канальцами через натрий-глюкозный котранспортер 2, что, в свою очередь, вызывает снижение концентрации NaCl в плотном пятне, что приводит к ослаблению канальцевой обратной связи и расширению афферентных артериол для увеличения перфузии клубочков.

(2) Повышенная местная продукция ангиотензина II приводит к сужению эфферентных артериол, и общий эффект заключается в повышении внутреннего клубочкового давления и высокой фильтрации.

(3) Существующие результаты исследований показали, что генетические факторы не могут полностью объяснить патогенез ДБП, и большое внимание уделяется влиянию эпигенетических факторов и факторов окружающей среды на возникновение и развитие ДБП.

Диабет может привести к системному микрососудистому заболеванию, а ДБП является наиболее частым и серьезным микрососудистым осложнением и стала основной причиной новой терминальной почечной недостаточности. Патогенные факторы и патогенез ДБП сложны и включают активацию множества клеток и множественных сигнальных путей. Генетические факторы, гемодинамические эффекты, воспалительная реакция, метаболические нарушения, окислительный стресс, гломерулярные патологические изменения и повреждение клеток играют решающую роль в патогенезе ДБП, и их комбинированные эффекты приводят к патогенезу ДБП. возникают и развиваются. Котранспортер натрия-глюкозы 2 был в центре внимания исследований в области лечения ДБП в последние годы. Ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера 2 могут эффективно улучшать клубочковую ультрафильтрацию и замедлять процесс ДБП. Кроме того, применение блокаторов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы позволяет снизить частоту альбуминурии у больных гипертонической болезнью при одновременном регулировании АД, но до сих пор не хватает специфических препаратов для клинического лечения ДБП, а патогенез ДБП и лечение методы еще нуждаются в дополнительных исследованиях.