Потенциальная нейропротекция алкалоида Dendrobium Nobile Lindl на моделях болезни Альцгеймера. Часть 2.

Алкалоид Dendrobium nobile Lindl в таугиперфосфорилировании

Тау представляет собой развернутый, хорошо растворимый и многогранный нейрональный белок, который стабилизирует микротрубочки, тем самым способствуя нормальной функции нейронов (Duan et al., 2017). При БА гиперфосфорилированная агрегация тау-белка приводит к образованию NFT, которые, как предполагается, являются следствием дисбаланса между продукцией А и его клиренсом (Chong et al., 2018; Twohig et al., 2018; Shi et al., 2020).

Нейрональный белок — это важная нейрональная молекула, которая играет важную роль в нашей памяти. Нейрональные белки ускоряют и повышают эффективность передачи информации между нейронами нашего мозга, тем самым помогая нам лучше запоминать и учиться.

Современные биологические исследования показывают, что нейрональные белки могут образовывать стабильные синаптические связи в мозге и поддерживать связь между нейронами. Синаптические связи являются основой хранения воспоминаний в нашем мозгу. Нейрональные белки способствуют запоминанию новой информации и формированию долговременной памяти. В процессе памяти нейрональные белки играют важную роль в обеспечении стабильности синаптических связей между нейронами, тем самым поддерживая нормальные функции обучения и памяти мозга.

Кроме того, исследование также показало, что у пожилых людей ухудшение памяти тесно связано с уменьшением количества нейрональных белков. Следовательно, увеличение содержания белка в нейронах может быть эффективным средством борьбы с ухудшением памяти. В то же время улучшение производства и поддержания нейрональных белков посредством разумного питания и образа жизни может также улучшить память и облегчить связанные с ней заболевания.

Короче говоря, нейрональные белки играют чрезвычайно важную роль в нашем мозге и памяти. Усиление производства и поддержания нейрональных белков с помощью научно обоснованной диеты и образа жизни может помочь улучшить нашу память и способности к обучению, а также обеспечить нам более здоровую и лучшую жизнь. Видно, что нам необходимо улучшить память, а Cistanche Deserticola может значительно улучшить память, поскольку Cistanche Deserticola также может регулировать баланс нейротрансмиттеров, например, повышая уровень ацетилхолина и факторов роста. Эти вещества очень важны для памяти и обучения. Кроме того, Cistanche Deserticola также может улучшить кровоток и способствовать доставке кислорода, что может гарантировать, что мозг получает достаточное количество питательных веществ и энергии, тем самым повышая жизнеспособность и выносливость мозга.

Нажмите «Знайте добавки для улучшения памяти»

Когда тау гиперфосфорилируется, фосфорилирование тау индуцирует суммарный заряд, влияющий на конформацию области связывания микротрубочек, тем самым вызывая образование NFT в мозге (Chong et al., 2018). В отличие от бляшек А, патология тау показала более тесная корреляция со снижением когнитивных функций, основанная на продольных патологоанатомических исследованиях и исследованиях визуализации (Aschenbrenneret al., 2018; Vergallo et al., 2018).

Было исследовано влияние DNLA на противодействие агрегации гиперфосфорилированного тау-белка. Лечение DNLA (40 мг/кг) в течение 6 месяцев с пониженной регуляцией связанной со стрессом протеинкиназы эндоплазмикретикула РНК-подобного сигнального пути эндоплазмикретикулумкиназы (PERK), последовательное ингибирование кальпаина1, киназы гликогенсинтазы-3 бета (GSK3) и циклинзависимой киназы 5 активности и в конечном итоге снижал гиперфосфорилирование тау у мышей SAMP8 (Liu et al., 2020a).

TИсследование показало, что DNLA значительно снижает гиперфосфорилирование тау, значительно ослабляет потерю нейронов и впоследствии улучшает функцию памяти.

Алкалоид Dendrobium nobile Lindl при нейровоспалении
Другой признанной патологической особенностью БА является нейровоспаление (Sofroniew, 2014; Fakhoury, 2018). Микроглия и астроциты являются основными глиальными клетками, участвующими в иммунных реакциях центральной нервной системы и реагируют на широкий спектр про- и противовоспалительных агентов (Zilka и др., 2006).

Несколько исследований показали, что воспалительные процессы могут способствовать потере нейронов и снижению когнитивных функций (Cai et al., 2014; Webers et al., 2020). Микроглия играет решающую роль в гомеостазе А. Активированная микроглия инициирует фагоцитоз для выведения А из мозга. Однако было показано, что при болезни Альцгеймера накопление А вызывает воспаление (Calsolaro and Edison, 2016).

Микроглия активируется А и АРР, что приводит к активации микроглии вокруг бляшек А (Regen et al., 2017). Активация микроглии поддерживает высвобождение провоспалительных факторов, таких как фактор некроза опухоли- (TNF-), интерлейкин-1 (IL-1) и IL-6 (Чен и Чжун, 2017; Раджендран и Паоличелли, 2018). Накопление этих воспалительных факторов дополнительно стимулирует иммунные реакции и способствует дегенерации нейронов, включая прогрессирующую гибель нейронов, что приводит к снижению когнитивных функций и деменции.

Сообщалось, что ЛПС, индуктор воспаления, влияет на отложение А. Инъекция ЛПС в желудочек мозга мыши может вызвать дефицит памяти и накопление А. Сообщалось, что обработка DNLA защищает мозг крыс от нейровоспаления и когнитивной дисфункции, вызванных ЛПС; этот эффект, по-видимому, опосредован подавлением индуцированной ЛПС сверхэкспрессии рецептора фактора некроза опухоли 1 и ингибированием экспрессии фосфорилированных митоген-активируемых протеинкиназ p38 (p-p38 MAPK). Чжан и др., 2011).

Кроме того, было показано, что DNLA подавляет LPS-индуцированную активацию микроглии и снижает ядерный фактор-Κb (NF-κB) p65, ингибитор NF-κB (IκB) и их фосфорилирующих продуктов в клеточном ядре и цитозоле микроглии BV2, а также экспрессию Toll-подобный рецептор 4 (TLR4), белок 3, содержащий пириновый домен семейства NLR (NLRP3), ассоциированный с апоптозом Speck-подобный белок, содержащий CARD и каспазу -1 (Liu et al., 2020c).

В совокупности эти данные позволяют предположить, что DNLA защищает нейроны от нейровоспаления, индуцированного ЛПС, посредством ослабления активации глиальных клеток, снижения продукции провоспалительных факторов и ингибирования p-p38 MAPK и нижестоящих сигнальных путей NF-κB и NLRP3.

Алкалоид Dendrobium nobile Lindl в процессе апоптоза

Другим распространенным механизмом АД является апоптоз (Obulesuand Lakshmi, 2014). Апоптоз – это заранее запрограммированная гибель клеток (Fleisher, 1997). Запрограммированная гибель клеток является важным биологическим процессом в развитии и поддержании функционирования человеческого организма (Tower, 2015).

Патологический апоптоз связан с различными расстройствами, включая нейродегенеративные заболевания и рак. Апоптоз может привести к нейродегенерации и способствовать развитию болезни Альцгеймера (Radi etal., 2014). Апоптоз активируется многими медиаторами, такими как каспазы 2, 3, 8 и 9 (Friedlander, 2003), MAPK (Sunet al., 2015; Aghaei et al., 2020), p53 (Wang et al., 2015), Bax (Агаи и др., 2020) и А.

Хотя А способствует развитию БА и индуцирует апоптоз нейронов, лежащие в его основе механизмы неясны (Li et al., 2018). Сообщалось, что индуцированный синтез GD3 способствует апоптозу в кортикальных нейронах (Kim et al., 2010). Следовательно, ингибирование апоптоза считается многообещающим подходом для предотвращения AD. Предыдущее исследование показало, что DNLA проявляет защитные эффекты против повреждения клеток PC12, индуцированного A 25–35, посредством ослабления апоптоза, о чем свидетельствует повышение жизнеспособности клеток и уменьшение нарушений морфологии клеток in vitro ( Жангет др., 2015).

Кроме того, DNLA (2,5 мг/мл) продемонстрировал нейропротекторное действие против повреждения нейронов, вызванного кислородно-глюкозной депривацией/реперфузией (OGD/RP), в культурах первичных нейронов крыс путем стабилизации потенциала митохондриальной мембраны, ингибирования внутриклеточной перегрузки свободным кальцием и уменьшения апоптоза нейронов, опосредованного снижением уровня мРНК. экспрессия каспазы-3 и каспазы-12 (Wang et al., 2010).

Кроме того, было показано, что DNLA ослабляет когнитивный дефицит, вызванный ЛПС, у крыс, и этот эффект может быть связан со снижением экспрессии мРНК каспазы 3/8 и уменьшением A 1–42 в гиппокампе (Chen et al., 2008). DNLA ингибировал нейроналапоптоз и дополнительно улучшал симптомы деменции на моделях AD, что могло быть связано с ингибированием гиперфосфорилирования тау-белка.

Кроме того, DNLA улучшал память и когнитивные нарушения, вызванные ЛПС, у крыс; этот механизм был тесно связан с уменьшением количества апоптотических клеток, снижением экспрессии гиперфосфорилированного тау-белка в сайтах серина 396 (Ser396), Ser199-202, Ser404, тирозина 231 (Tyr231), Thr205 и повышенной экспрессией GSK-3 ( Ян и др., 2014).

Таким образом, опубликованные отчеты показывают, что DNLA благотворно влияет на симптомы деменции на моделях AD за счет уменьшения накопления A и ингибирования гиперфосфорилирования таупротеина. Основной механизм может быть связан с подавлением нейронного апоптоза.

Алкалоид Dendrobium nobile Lindl при аутофагии

Базальный путь аутофагии важен для деградации нейронов (Funderburk et al., 2010). Активированная аутофагия участвует в различных физиологических процессах и патологических состояниях, включая гибель клеток, удаление микроорганизмов, проникающих в клетку, и подавление опухоли (Glick et al., 2010). Недавнее исследование показало, что аутофагия тесно связана со старением (Madalina et al., 2017). .

Различные аутофагидные дисфункции могут способствовать нейродегенерации, включая ингибирование слияния аутофагосом и лизосом (Tammineniand Cai, 2017), снижение лизосомального закисления (Tanakaet al., 2013) или накопление белков в нейрональных клетках (Menzies et al., 2017). Параллельно аутофагия является ключевым регулятором накопления и клиренса А (Li et al., 2017).

При БА затруднено слияние аутофагосом с лизосомами и их ретроградное продвижение к телу нейрона (Uddin et al.,2018). Эти сообщения предполагают, что механизмы аутофагии имеют решающее значение для прогрессирования болезни Альцгеймера. DNLA изучалась на предмет ее защитного воздействия на аутофагию, поскольку это потенциальный механизм, участвующий в развитии болезни Альцгеймера. DNLA улучшила ухудшение обучения и памяти у мышей APP/PS1, причем этот эффект, как сообщается, опосредован стимуляцией внутриклеточной деградации A за счет увеличения уровней белка v-АТФазы A1 и последующего улучшения аутолизосомального подкисления и протеолиза (Nie et al., 2018). 

Кроме того, в модели SAMP8 после 6 месяцев лечения DNLA усиливала активность аутофагии за счет увеличения экспрессии легкой цепи 3 маркера аутофагии (LC3), белка Beclin1 и Klotho, связанного с аутофагией, и снижения нуклеопорина p62 в гиппокампе и коре головного мозга (Lv et al., 2020). ). В исследовании in vitro аналогичный эффект DNLA наблюдался в первичных нейронах гиппокампа.

Предварительная обработка DNLA значительно подавляла дегенерацию аксонов, вызванную цитотоксичностью A 25–35; авторы сообщили, что этот эффект может быть связан с усилением аутофагического потока за счет стимуляции образования и деградации аутофагосом при аксональной дегенерации нейронов гиппокампа (Li et al., 2016). На основании этих данных мы делаем надежный вывод о том, что DNLA защищает от дегенерации нейронов посредством активации аутофагии.

Алкалоид Линдла Dendrobium nobile в синаптических соединениях нейронов

К сожалению, многочисленные новые терапевтические препараты, приготовленные на основе традиционных гипотез, столкнулись с неутешительными результатами клинических испытаний; им не удалось остановить прогрессирование заболевания или стимулировать регенерацию нейронов (Alipour et al., 2019). Взрослый нейрогенез несет в себе потенциал самовосстановления мозга путем эндогенного образования новых нейронов во взрослом мозге. Однако с возрастом оно также снижается. Фармакологические стратегии улучшения симптомов БА включают различные подходы к стимуляции нейрогенеза. Таким образом, более глубокое понимание регуляторного механизма, лежащего в основе нейрогенеза стволовых клеток или функциональной интеграции нейронов новорожденных, может способствовать разработке новых и эффективных методов лечения БА (Vasic etal., 2019).

Наши предыдущие исследования показали, что DNLA защищает первичные кортикальные нейроны от нейротоксичности, индуцированной A 25–35-, и синаптического повреждения. DNLA обратил вспять A 25–35-индуцированное снижение синаптофизина (SYP) и постсинаптической плотности 95 (PSD-95) (Zhang et al., 2017). SYP, PSD-95 и другие белки, связанные с синапсом, являются важными факторами для поддержания морфологии и функции синапсов. DNLA может играть ключевую роль в активации белков, связанных с синапсом, связанных с нейрогенезом, для улучшения синаптической передачи в нервной системе.

Заключение

Нутрицевтики стали многообещающими новыми соединениями для профилактики или лечения БА. Как сообщалось, существенные доклинические исследования показывают, что DNLA является многообещающей молекулой для противодействия различным патофизиологическим процессам AD, тем самым улучшая когнитивные функции и ингибируя нейродегенерацию. Как показано на рисунке 1.

Механизмы, лежащие в основе эффектов DNLA, могут быть связаны с ингибированием продукции А-бляшек и гиперфосфорилирования тау-белка, уменьшением нейровоспаления и апоптоза, активацией аутофагии и усилением синаптических связей. Исследования, изучающие механизмы DNLA, продолжаются на моделях болезней животных. На данный момент клинические исследования не проводились. Таким образом, необходимы комплексные клинические исследования для выяснения множества практических и теоретических проблем нейропротекции, опосредованной DNLA при БА.

Вклад автора: JSS задумал и разработал обзор. DDLand CQZ провел поиск литературы. DDL написал рукопись. Ф.З. существенно отредактировал и усовершенствовал рукопись. Все авторы внесли свой вклад в критические комментарии и доработку рукописи и одобрили окончательную версию рукописи.
Конфликты интересов: Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов, связанного с данной рукописью.

Финансовая поддержка: Эта работа была поддержана Репетиторской студией фармакологии Шицзиншаня, № GZS-2016-07 (для JSS); «Строительство национальной аптечной дисциплины первого класса», № GESR-2017-85 (для JSS); Фонд MasterStart Медицинского университета Цзуньи, № F-839 (в DDL); и разрешение Управления китайской медицины Гуйчжоу, № QZYY-2018-025(для DDL). Источники финансирования не играли никакой роли в концепции и дизайне исследования, анализе или интерпретации данных, написании статьи или принятии решения о представлении этой статьи к публикации.

Лицензионное соглашение об авторских правах: Лицензионное соглашение об авторских правах было подписано всеми авторами перед публикацией.

Заявление об обмене данными: наборы данных, проанализированные в ходе текущего исследования, можно получить у соответствующего автора по обоснованному запросу.

Проверка на плагиат: дважды проверено iThenticate.

Рецензирование: внешняя рецензирование.

Заявление об открытом доступе: это журнал с открытым доступом, и статьи распространяются в соответствии с условиями лицензии Creative Commons AttributionNonCommercial-ShareAlike 4.0, которая позволяет другим создавать ремиксы, настройки и дополнять работу в некоммерческих целях. при условии, что предоставляется соответствующий кредит и новые творения лицензируются на идентичных условиях.

Открытый рецензент: Ханс-Герт Бернштейн, Университет Отто фон Герике, Германия; Паулина Карриба, Кардиффский университет, Великобритания.

Дополнительный файл: открытые отчеты о рецензировании 1 и 2.

Рекомендации

1. Агаей М., Хан Ахмад Х., Агаей С., Али Нилфорушзаде М., Мохагех М.А., ХиджазиШ (2020). Роль Bax в апоптозе макрофагов, инфицированных Leishmania. Microb Pathog 139: 103892.

2. Алипур М., Набави С.М., Араб Л., Восоу М., Пакдаман Х., Эхсани Э., Шахпасанд К. (2019). Терапия стволовыми клетками при болезни Альцгеймера: возможные преимущества и ограничивающие недостатки. Мол Биол Реп 46:1425-1446.

3. Андраде С., Рамальо М.Дж., Лурейро Дж.А., Перейра MDC (2019)Природные соединения для терапии болезни Альцгеймера: систематический обзор доклинических и клинических исследований. Int J Mol Sci 20:2313.

4. Ашенбреннер А.Дж., Гордон Б.А., Бензингер ТЛС, Моррис Дж.К., Хассенстаб Дж.Дж. (2018)Влияние тау-ПЭТ, амилоидного ПЭТ и объема гиппокампа на когнитивные функции при болезни Альцгеймера. Неврология 91:e859-866.

5. Бел С., Зиглер С. (2017) За пределами амилоида – расширяя взгляд на болезнь Альцгеймера. J Neurochem 143:394-395.

6. Цай З., Хусейн, доктор медицинских наук, Ян Л.Дж. (2014)Микроглия, нейровоспаление и бета-амилоидпротеин при болезни Альцгеймера. Int J Neurosci 124:307-321.

7. Чакова В., Бонте Ф., Лобштейн А. (2017) Дендробиум: источники активных ингредиентов для лечения возрастных патологий. Старение Dis 8:827-849.

8. Кальсоларо В., Эдисон П. (2016)Нейровоспаление при болезни Альцгеймера: текущие данные и будущие направления. Болезнь Альцгеймера 12:719-732.

9. Чен Дж.В., Ма Х., Хуан С.Н., Гонг К.Х., Ву Ц., Ши Дж.С. (2008) Улучшение Dendrobium nobile Lindl. алкалоиды на когнитивный дефицит у крыс, индуцированный липополисахаридами. Чин Дж. Фармакол Токсикол 22: 406-411.

10. Чен З, Чжун С (2017)Окислительный стресс при болезни Альцгеймера. Neurosci Bull30:271-280.

For more information:1950477648nn@gmail.com