Прогнозирование динамического поведения митохондрий при генетически обусловленных нейродегенеративных заболеваниях. Часть 2.

3. Митохондриальный дисдинамизм при генетических неврологических заболеваниях.

Концептуально легко понять, как динамическая дисфункция митохондрий может проявляться как нейродегенеративное заболевание.

Нейродегенеративные заболевания – это вид заболеваний, которые постепенно развиваются с возрастом, к распространенным из них относятся болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, болезнь Хантингтона и др. Эти заболевания оказывают большое влияние на физическое и психическое здоровье пациентов, а также создают большие трудности для жизни пациента. семьи и общество.

Исследования показали, что нейродегенеративные заболевания тесно связаны с памятью. Люди с нейродегенеративными заболеваниями, такими как болезнь Альцгеймера, часто испытывают такие симптомы, как потеря памяти и снижение когнитивных функций, что может сильно повлиять на качество их жизни и работоспособность.

Однако мы не можем думать, что эти заболевания безнадежны из-за влияния нейродегенеративных заболеваний на память. Фактически, посредством надлежащего лечения и реабилитации можно улучшить память и когнитивные способности пациентов. В то же время существуют и некоторые меры по предотвращению заболеваний, такие как поддержание здорового образа жизни, выполнение правильных физических упражнений и активное взаимодействие с другими людьми.

В целом, хотя нейродегенеративные заболевания могут оказывать большое влияние на физическое и психическое здоровье людей, мы всегда должны сохранять позитивный настрой, помогать пациентам и их семьям вместе справляться с заболеванием, улучшать качество их жизни, позволять им не терять уверенности в себе. трудности и смело смотреть в будущее. Видно, что нам необходимо улучшить память, а Цистанхе может значительно улучшить память, поскольку обладает антиоксидантным, противовоспалительным и омолаживающим действием, что может помочь уменьшить окислительные и воспалительные реакции в мозге, тем самым защищая здоровье организма. нервная система. Кроме того, Цистанхе также может способствовать росту и восстановлению нервных клеток, тем самым улучшая связь и функцию нейронных сетей. Эти эффекты могут помочь улучшить память, способность к обучению и скорость мышления, а также предотвратить возникновение когнитивной дисфункции и нейродегенеративных заболеваний.

Нажмите «Знать», чтобы улучшить кратковременную память.

Электрически возбудимые нейроны имеют высокие метаболические потребности в поддержании электрохимических мембранных потенциалов и управлении синаптическим высвобождением и обратным захватом нейротрансмиттеров.

Действительно, неврологическая система имеет один из самых высоких показателей метаболизма среди всех систем органов; человеческий мозг составляет всего ~2% от общей массы тела, но потребляет ~20% общего кислорода (маркер производства АТФ посредством митохондриального дыхания) [35,36].

Следовательно, любое генетическое или экологическое событие, которое ставит под угрозу приспособленность митохондрий, может оказать неблагоприятное воздействие на нервную систему.

Помимо высоких метаболических потребностей, нейроны обладают уникальной структурной особенностью, делающей их исключительно уязвимыми для митохондриальной дисфункции: нейроны длинные. Моторные и сенсорные нейроны седалищного нерва, берущие начало в поясничном отделе позвоночника человека ростом шесть футов, могут простираться примерно на три фута, прежде чем заканчиваться стопами.

АТФ, полученная из митохондрий, необходима всему нейрону, и поскольку АТФ подвергается быстрой спонтанной деградации путем гидролиза, она должна генерироваться локально резидентными митохондриями в соответствии с физиологическими потребностями. Длина нейрональных отростков представляет собой серьезное физическое препятствие для эффективной доставки митохондрий.

По этой причине нейроны (особенно длинные периферические нервы, иннервирующие верхние и нижние конечности) подвержены повреждению от факторов, снижающих митохондриальный транспорт [37–39].

Нарушение моторики митохондрий является частым признаком генетических нейродегенеративных заболеваний человека, особенно периферических невропатий (см. ниже). Наиболее распространенной митохондриальной аномалией при этих синдромах является морфологическое укорочение или фрагментация митохондрий.

В большинстве случаев основной аномалией в динамике митохондрий является усиление DRP1-опосредованного деления митохондрий [40–43]. Однако нарушение MFN-опосредованного слияния митохондрий все чаще признается как сопутствующий или альтернативный механизм наблюдаемой фрагментации митохондрий [44–47].

Это важное различие, поскольку усиление деления митохондрий не обязательно провоцирует митохондриальную дисфункцию, тогда как подавление слияния митохондрий прерывает опосредованное комплементацией восстановление митохондрий и вызывает респираторную/метаболическую дисфункцию (см. выше) [21,22]. препятствует выработке АТФ и потому, что развязка окислительного фосфорилирования от синтеза АТФ приводит к образованию нейро- и митотоксичных активных форм кислорода (АФК).

Таким образом, митохондриальный дисдинамизм может инициировать порочный круг митохондриальной дегенерации, при котором первичное нарушение способности отдельных митохондрий подвергаться репарации, опосредованной слиянием, вызывает ускоренное старение органелл, что частично проявляется увеличением продукции токсичных АФК, что еще больше повреждает индексную органеллу и может повредить другие. члены фемитохондриального коллектива, имеющие сходные динамические нарушения.

Повреждение митохондрий провоцирует еще большее повреждение митохондрий (рис. 3).

Если этот цикл прямой связи не прерван, дегенерация митохондрий может распространиться по всему нейрону, лишая его АТФ, необходимого для синаптической передачи и восстановления нейронов, и подвергая его воздействию АФК, которые разрушают ядерную ДНК и повреждают важные белки [48].

Поскольку нарушение подвижности и дегенерация митохондрий, как правило, наиболее выражены дистально, конечным последствием является отмирание нейронов [49,50] или, если митохондриальное повреждение более однородное, апоптозная гибель нейронов [51,52].

Эта парадигма может объяснить, почему такие генетически и этиологически разнообразные нейродегенеративные заболевания, как боковой амиотрофический склероз, болезнь Хантингтона и болезнь Шарко-Мари-Тута, имеют общие фенотипы митохондриальной дегенерации и потери нейронов.

Болезнь Шарко-Мари-Тута типа 2А (ШМТ2А) — единственный нейродегенеративный синдром, однозначно обусловленный динамической дисфункцией митохондрий. Эта медленно прогрессирующая педиатрическая периферическая невропатия связана с примерно 100 различными мутациями потери функции гена MFN2, который кодирует один из двух митофузиновых белков внешней митохондриальной мембраны [50,53].

Клинически аутосомно-доминантная форма ШМТ2А обычно проявляется у детей ясельного возраста в виде затруднений при ходьбе и задержки в передвижении; редкая аутосомно-рецессивная форма CMT2A имеет аналогичную картину [54].

Заболевание прогрессирует в детстве и подростковом возрасте, достигая кульминации в инвалидизирующей нейрогенной мышечной атрофии дистальных отделов верхних и нижних конечностей, чаще всего требующих использования инвалидных колясок для передвижения и использования шин для рук и ног для предотвращения вторичных скелетных аномалий [55,56].

В основе нейропатологии лежит прогрессирующее «отмирание» нейронов, описываемое как ретроградная дегенерация дистальных синапсов длинных периферических двигательных и сенсорных нервов. В большинстве случаев отмирание останавливается примерно на уровне колена и локтя, вызывая характерную дистальную нейрогенную мышечную атрофию, затрагивающую проксимальные конечности.

Аксональные митохондрии в (прямо перепрограммированных) человеческих CMT2. Анейроны или нейроны мышей, экспрессирующие мутанты CMT2A MFN2 человека, демонстрируют фрагментацию, деполяризацию (рассеянное ∆Ψm) и тяжелую гипоподвижность [57].

Митохондрии в соме нейронов CMT2A аномально агрегируются, образуя характерные «комки» [58], и митохондрии могут теряться из нервно-мышечных соединений нейронов CMT2A [57,58].

Фрагментация митохондрий при CMT2A является прямым эффектом доминантного подавления слияния митохондрий мутантами MFN2, тогда как потеря внутренней мембраны ∆Ψm, вероятно, является вторичным эффектом нарушения опосредованного слиянием восстановления митохондрий (см. выше).

Точный механизм нарушения подвижности митохондрий при CMT2A неясен, хотя есть доказательства того, что MFN2 обычно связывается и, следовательно, может модулировать митохондриальную Miro, которая соединяет митохондрии с транспортным аппаратом Milton/Trak [59].

Фармакологическая активация эндогенных нормальных MFN1 и MFN2 (которые, по-видимому, функционально перекрываются в отношении слияния и подвижности митохондрий) может улучшить митохондриальные аномалии, вызванные мутантами CMT2A MFN2 в нейронах [25] и обратить вспять нервно-мышечную дегенерацию у мышей CMT2A [57].

Нарушения в морфологии митохондрий и экспрессии/функции митофузинов одинаково выражены при боковом амиотрофическом склерозе (АЛС) [38,60] и болезни Хантингтона [41,61], хотя первичными генетическими причинами этих заболеваний не являются мутации в митохондриальных генах.

БАС — это этиологически разнообразная верхняя и нижняя мотонейронейропатия. Семейный БАС с идентифицируемой генетической причиной встречается в 1 из каждых 10 случаев [62], типичными являются фрагментация митохондрий и нарушение митохондриального транспорта [38,60,63,64]. Напротив, болезнь Хантингтона (БГ) представляет собой когнитивное и двигательное расстройство центральной нервной системы, вызванное увеличением числа CAG-повторов в гене хантингтина (HTT) [65].

Фрагментация и деполяризация митохондрий являются отличительными чертами этого состояния [41], хотя неясно, являются ли митохондриальные аномалии основными факторами, провоцирующими гибель нейронов, или отражают побочное повреждение, являющееся следствием других первичных аномалий [66].

Мутации белка слияния внутренней митохондриальной мембраны, оптической атрофии 1 (OPA1), вызывают доминантную атрофию зрительного нерва (ДОА) примерно в половине случаев, в первую очередь поражая ганглиозные клетки сетчатки [67–69].

Превышение деления митохондрий по сравнению со слиянием в аксонах ганглиозных клеток сетчатки мутантных мышей OPA1 и фибробластах пациентов подтверждается прототипной фрагментацией митохондрий [70–72].

Мутации динаминоподобного белка 1, который является центральным эффектором деления митохондрий, также связаны с DOA.

В отличие от мутаций OPA1, которые прерывают слияние митохондрий, мутации DNM1L вызывают относительно избыточное слияние митохондрий по сравнению с делением, с удлиненными/трубчатыми митохондриями в фибробластах, полученных от пациента [20].

Таким образом, баланс между слиянием и делением митохондрий, а не абсолютная активность того или иного процесса, по-видимому, имеет решающее значение для здоровья нейронов.

For more information:1950477648nn@gmail.com