Защитное действие таксифолина на печеночную токсичность, вызванную пазопанибом: экспериментальная модель на крысах

пожалуйста свяжитесь:oscar.xiao@wecistanche.comзнать больше

Абстрактный:Пазопаниб является ингибитором тирозинкиназы, который обычно используется для лечения метастатического почечногоклеточный раки развитая саркома мягких тканей. Он может вызывать различные степени гепатотоксичности. Наше исследование было направлено на изучение влияния таксифолина на индуцированную пазопанибомгепатотоксичность. В общей сложности 18 крыс были разделены на три группы: пазопаниб (PP), пазопаниб плюс таксифолин (TPP) и контрольная группа (C). Таксифолин вводили группе ТПП (n=6) в дозе 50 мг/кг. Дистиллированную воду вводили перорально в группы C (n=6) и PP (n=6) в качестве растворителя. Впоследствии группам ТПП и ПП через желудок вводили пазопаниб в дозе 200 мг/кг. Эту процедуру повторяли один раз в день в течение четырех недель. Затем всех крыс забивали и удаляли их печень. Были оценены уровни малонового диальдегида (MDA), общего глутатиона (TSH), общего оксидантного статуса (TOS) и общего антиоксидантного статуса (TAS). Уровни МДА и ООС были выше в группе ПП по сравнению с уровнями других параметров (P<0.001). this="" and="" tas="" levels="" were="" lower="" in="" the="" pp="" group="" than="" in="" the="" tpp="" and="" c="" groups=""><0.001), and="" the="" aspartate="" aminotransferase="" (ast),="" alanine="" aminotransferase="" (alt),="" and="" lactate="" dehydrogenase="" (ldh)="" levels="" were="" higher.="" furthermore,="" liver="" tissue="" damage,="" including="" hemorrhage,="" hydropic="" degeneration,="" and="" necrosis="" was="" observed="" in="" the="" pp="" group.="" administration="" of="" taxifolin="" before="" pazopanib="" significantly="" improved="" degenerative="" changes.="" our="" study="" demonstrated="" that="" the="" administration="" of="" taxifolin="" is="" significantly="" effective="" in="" preventing="" pazopanib-induced="" hepatotoxicity="" in="">

Ключевые слова:экспериментальные модели, гепатотоксичность, оксидативный стресс, пазопаниб, таксифолин

пожалуйста, нажмите здесь, чтобы узнать больше

Введение

Пазопаниб (Вотриент), ингибитор тирозинкиназы, был одобрен Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (US FDA) и Европейским агентством по лекарственным средствам для лечения почечно-клеточного рака [1]. Он также показал терапевтическую эффективность при лечении неадипоцитарной распространенной саркомы мягких тканей [2, 3] и эпителиального рака яичников [4]. Пазопаниб представляет собой мультитирозинкиназный ингибитор, нацеленный на рецепторы фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) 1, 2 и 3; с-комплект; и рецептор тромбоцитарного фактора роста (PDGF-R) [5]. При применении пазопаниба наблюдались диарея, артериальная гипертензия, сердечная токсичность, геморрагические и тромбоэмболические явления, перфорация желудочно-кишечного тракта, неврологические расстройства, острый панкреатит, пневмоторакс и метаболические побочные эффекты [6]. В клинических исследованиях пазопаниба гепатотоксичность проявлялась повышением уровня сывороточных трансаминаз (аланинаминотрансферазы, АЛТ; аспартатаминотрансферазы, АСТ) и билирубина. Гепатотоксичность может быть тяжелой и смертельной. Перед началом применения пазопаниба следует контролировать уровень ферментов печени в сыворотке крови, а затем повторять мониторинг через 3, 5, 7 и 9 недель; в 3 и 4 месяца; и по клиническим показаниям. После этого следует проводить периодический мониторинг. Из-за этого важного побочного эффекта пазопаниба он содержит предупреждение в рамке, чтобы предупредить пациентов и медицинских работников о потенциальном риске повреждения печени [7]. Скрининг in vitro 31 низкомолекулярных ингибиторов киназы, одобренных FDA США, показал, что печеночная токсичность, связанная с пазопанибом, связана с повреждением митохондрий [8]. В недавних исследованиях было показано, что альдегидные производные и метаболиты н-оксида пазопаниба вызывают окислительный стресс и увеличивают количество свободных радикалов кислорода, тем самым вызывая гепатотоксичность [9-11]. Мингард и др. продемонстрировали, что механизм гепатотоксичности, вызванной пазопанибом, в первую очередь может быть связан с усилением окислительного стресса в митохондриях [12]. В этом контексте информация из литературы свидетельствует о том, что окислительный стресс является одним из основных механизмов гепатотоксичности, вызванной пазопанибом, и его можно устранить с помощью антиоксидантной терапии. Флавоноиды являются одними из наиболее часто изучаемых растительных агентов из-за их широкого распространения и мощной антиоксидантной способности [13]. Дигидрофлавонолы группыфлавоноиды, проявляют различную биологическую активность, включая активность по очистке активных форм кислорода (АФК) и активность по связыванию металлов. Таксифолин (3,5,7,3',4'-пентагидроксифлаванон или 2,3-дигидрокверцетин) является одним из дигидрофлавонолов с минорным компонентом силимарина, пикногенола и венорутона [14]. Таксифолин присутствует в коре французской приморской сосны, коре дугласовой пихты, древесине лиственницы сибирской, а также в природе цитрусовых, винограде, оливковом масле и луке [15]. Его можно легко извлечь и использовать. В ряде исследований показана их роль в ингибировании образования свободных радикалов на ключевых стадиях апоптоза, особенно при церебральном ишемически-реперфузионном повреждении [16, 17]. Также было обнаружено, что таксифолин обладает противораковым инейропротекторные эффекты[18–20]. В недавнем исследовании Zhou et al. продемонстрировали, что таксифолин показал высокую антиоксидантную способность [21]. Насколько нам известно, защитные эффекты таксифолина от гепатотоксичности, связанной с пазопанибом, не изучались. Таким образом, мы стремились выяснить, существуют ли потенциальные защитные эффекты таксифолина при поражении печени, вызванном пазопанибом, у крыс.

Материалы и методы

Животные

В исследовании использовали восемнадцать самцов крыс-альбиносов Wistar, каждый весом от 277 до 290 г, предоставленных Центром медицинских экспериментов и исследований Университета Ататюрка. Крыс разделили на три группы (по шесть в каждой) и содержали в клетках в проветриваемом помещении с периодом 12-ч света/12-ч темноты, при постоянной температуре (22°С) и свободном доступе. доступ к пище и воде. Эксперименты на животных проводили в соответствии с Руководством Национального института здравоохранения по использованию лабораторных животных и уходу за ними (публикация NIH № 8023, пересмотренная в 1978 г.). Исследование было одобрено местным комитетом по этике животных Университета Ататюрка, Эрзурум, Турция (Комитет по этике №: 2020/46 от 16 апреля 2020 г.). Реагенты. В эксперименте использовали пазопаниб фирмы «Новартис» (Стамбул, Турция), кетамин – фирмы «Пфайзер» (Стамбул, Турция), таксифолин – фирмы «Эвалар Россия» (Москва, Россия). Экспериментальные группы. Экспериментальные животные были разделены на следующие 3 группы: контрольная группа (С), группы только пазопаниба (ПП) и группы таксифолин плюс пазопаниб (ТПП). Методика эксперимента Таксифолин вводили перорально группе ТПП (n=6) в дозе 50 мг/кг через зонд в желудок. Группам C (n=6) и PP (n=6) перорально вводили 0,5 мл дистиллированной воды в качестве растворителя. Через час после введения таксифолина или дистиллированной воды пазопаниб в дозе 200 мг/кг вводили через желудок группам ТПП и ПП. Мы определили дозу таксифолина и пазопаниба на основании предыдущих исследований. Было обнаружено, что таксифолин эффективен в дозе 50 мг/кг при лечении индуцированного цисплатином окислительного повреждения [22]. Кроме того, предыдущие исследования показали, что пазопаниб гепатотоксичен в дозе 150–300 мг/кг [9]. Описанную выше процедуру повторяли один раз в день в течение четырех недель. В конце этого периода всех животных умерщвляли под анестезией высокими дозами кетамина (120 мг/кг) в сочетании с диазепамом (5 мг/кг). Ткани печени крыс удаляли для измерения уровней малонового диальдегида (MDA), общего глутатиона (TSH), общего оксидантного статуса (TOS) и общего антиоксидантного статуса (TAS). Ткани печени исследовали гистопатологически. Кроме того, в образцах крови животных измеряли активность АЛТ, АСТ и лактатдегидрогеназы (ЛДГ).

Цистанхе может улучшить иммунитет

Химические агенты

Используемый в эксперименте пазопаниб был поставлен компанией «Новартис» (Стамбул, Турция), кетамин — компанией «Пфайзер» (Стамбул, Турция), таксифолин — компанией «Эвалар Россия» (Москва, Россия).

Экспериментальные группы

Экспериментальные животные были разделены на следующие 3 группы: контрольная группа (C), группа только пазопаниб (PP) и группы таксифолин плюс пазопаниб (TPP).

Экспериментальная процедура

Таксифолин вводили перорально группе ТПП (n{{0}}) в дозе 50 мг/кг через зонд в желудок. Группам C (n=6) и PP (n=6) перорально вводили 0,5 мл дистиллированной воды в качестве растворителя. Через час после введения таксифолина или дистиллированной воды пазопаниб в дозе 200 мг/кг вводили через желудок группам ТПП и ПП. Мы определили дозу таксифолина и пазопаниба на основании предыдущих исследований. Было обнаружено, что таксифолин эффективен в дозе 50 мг/кг при лечении индуцированного цисплатином окислительного повреждения [22]. Кроме того, предыдущие исследования показали, что пазопаниб гепатотоксичен в дозе 150–300 мг/кг [9]. Описанную выше процедуру повторяли один раз в день в течение четырех недель. В конце этого периода всех животных умерщвляли под анестезией высокими дозами кетамина (120 мг/кг) в сочетании с диазепамом (5 мг/кг). Ткани печени крыс удаляли для измерения уровней малонового диальдегида (MDA), общего глутатиона (this), общего оксидантного статуса (TOS) и общего антиоксидантного статуса (TAS). Ткани печени исследовали гистопатологически. Кроме того, в образцах крови животных измеряли активность АЛТ, АСТ и лактатдегидрогеназы (ЛДГ). Образцы крови собирали из латеральной хвостовой вены ненаркотизированных крыс. После обработки хвоста теплой водой сосуды были хорошо расширены и пригодны для манипуляций.

Биохимический анализ

Для биохимического анализа тканей печени из тканей готовили гомогенаты и из каждой ткани отбирали 0,2 г образца. Уровни общего глутатиона и малонового диальдегида в супернатантах, полученных из этих гомогенатов, определяли с использованием соответствующих методов, основанных на литературе. Ткани гомогенизировали в ледяных фосфатных буферах (50 мМ, рН 7,4), которые подходили для измеряемой переменной. Гомогенаты тканей центрифугировали при 5000 об/мин в течение 20 минут при 4 градусах, а супернатанты экстрагировали для анализа этого и МДА. Все спектрофотометрические измерения проводились с помощью устройства для считывания микропланшетов (Bio Tek, Winooski, VT, USA).

Анализ малонового диальдегида (МДА)

Количественный анализ MDA был основан на подходе, использованном Ohkawa et al. связанный со спектрофотометрическим измерением поглощения комплекса розового цвета, образованного тиобарбитуровой кислотой (ТБК) и МДА. Образец гомогената ткани (25 мкл) добавляли к раствору, содержащему 25 мкл 80 г/л додецилсульфата натрия и 1 мл смешанного раствора (200 г/л уксусной кислоты плюс 1,5 мл 8 г/л 2- тиобарбитурат) [23]. Смесь инкубировали при 95°С в течение 1 часа. При охлаждении добавляли 1 мл н-бутанолпиридина (15:1). Смесь встряхивали в течение 1 мин и центрифугировали в течение 10 мин в 16:00. Поглощение супернатанта измеряли при 532 нм. Стандартная кривая была получена путем использования 1,1,3,3-тетраметоксипропана.

Общий анализ глутатиона

Общий глутатион анализировали с использованием метода, определенного Седлаком и Линдси. ДТНБ (5,5'-дитиобис[2-нитробензойная кислота]) дисульфит является хромогенной средой, и ДТНБ легко восстанавливается с помощью сульфгидрильных групп [24]. Желтое окрашивание в процессе восстановления измеряют спектрофотометрически при 412 нм. Для измерения использовали коктейльный раствор (5,85 мл 100 мМ Na-фосфатного буфера, 2,8 мл 1 мМ DTNB, 3,75 мл 1 мМ NADPH и 80 мкл 625 ЕД/л глутатиона. редуктазы). Перед измерением к 0,1 мл гомогената ткани добавляли 0,1 мл метафосфорной кислоты и центрифугировали в течение 2 мин при 2,000 об/мин для депротеинизации. Затем к 50 мкл супернатанта добавляли 0,15 мл коктейля. Стандартную кривую получали с использованием дисульфида глутатиона (GSSG).

Измерение TOS и TAS

Уровни TOS и TAS в гомогенатах тканей измеряли с использованием современного автоматизированного метода определения и доступных наборов (Rel Assay Diagnostics, Sehitka mil, Турция), каждый из которых произведен Erel et al. [25,26]. Метод измерения TAS основан на отбеливанииантиоксидантыхарактерный цвет более стабильного катион-радикала ABTS (2,2'-и-бис(3-этилбензотиазолин- 6-сульфокислота)) и измерения при 660 нм. Результаты выражали в нмоль эквивалента перекиси водорода (H2O2)/л. В методе TOS окислители, присутствующие в образце, окисляют комплекс ионов двухвалентного железа и о-дианизидина до ионов трехвалентного железа. Молекулы глицерина, обильно присутствующие в реакционной среде, улучшают реакцию окисления. Ион трехвалентного железа образует окрашенный комплекс с ксиленоловым оранжевым в кислой среде. Интенсивность окраски, которую можно было измерить спектрофотометрически при 530 нм, была связана с общим количеством молекул окислителя, присутствующих в образце. Результаты выражали в мкмоль тролокс-эквивалента/л. Индекс окислительного стресса (OSI) использовали как процентное отношение TOS к TAS. OSI рассчитывали как TOS / TAS × 100.

анализ АЛТ

Количественное определение АЛТ в сыворотке проводили спектрофотометрическим методом на автоанализаторе Roche Cobas 8000. Реакция между L-аланином и 2-оксоглутаратом катализировалась 3,4-АЛТ. Образующийся пируват восстанавливается НАДН в реакции, катализируемой L-лактатом и ЛДГ, в которой образуется НАД плюс. Пиридоксальфосфат действует как кофермент в реакции переноса аминогруппы. Обеспечивает полную активацию ферментов. L-аланин плюс 2-оксоглутарат дает (АЛТ) пируват плюс L-глутамат, а пируват плюс НАДН плюс Н плюс дает (ЛДГ) L-лактат плюс НАД плюс. Скорость окисления НАДН прямо пропорциональна каталитической активность АЛТ. Анализ АСТ Количественное определение АСТ в сыворотке проводили спектрофотометрическим методом на автоанализаторе Roche Cobas 8000.

АСТ катализирует

перенос аминогруппы между L-аспартатом и 2-оксоглутаратом с образованием оксалоацетата 3,4 AST и L-глутамата в образце. Затем оксалоацетат реагирует с НАДН в присутствии малатдегидрогеназы (МДГ) с образованием НАД+. Пиридоксальфосфат действует как кофермент в реакции переноса аминогруппы. L-аспартат плюс 2-оксоглутарат дает (АСТ) оксалоацетат плюс L-глутамат, а оксалоацетат плюс НАДН плюс Н дает (МДГ) L-малат плюс НАД плюс . Скорость окисления НАДН прямо пропорциональна каталитической активности АСТ.

анализ ЛДГ

Количественное определение ЛДГ в сыворотке проводили спектрофотометрическим методом на автоанализаторе Roche Cobas 8000. Это стандартный метод, оптимизированный в соответствии с Deutsche Gesellschaft für Klinische Chemie (DGKC). ЛДГ катализирует реакцию между пируватом и НАДН с образованием НАД плюс с L-лактатом. Ру-пируват плюс НАДН плюс Н плюс дает (ЛДГ) L-лактат плюс НАД плюс . Начальная скорость окисления НАДН прямо пропорциональна каталитической активности ЛДГ. Снижение поглощения определяли путем измерения при 340 нм.

Гистопатологическое исследование

Ткани печени после вскрытия крыс помещали в 10% забуференный раствор формалина. Затем образцы подвергались обычному контролю и заключались в парафиновые блоки. Из блока брали пятимикронные срезы, помещали на предметные стекла и подвергали патологоанатомическому исследованию под световой микроскопией с окрашиванием гематоксилин-эозином. Оценка кровоизлияния, гидропической дегенерации и некроза проводилась полуколичественно; 0, нет; 1, легкая; 2, умеренный; и 3, тяжелый.

статистический анализ

Статистический анализ проводился с использованием IBM SPSS Statistics for Windows, версия 19.0 Армонк, штат Нью-Йорк, США. Описательная статистика была рассчитана для каждой переменной. Результаты записывали как среднее значение ± стандартное отклонение для непрерывных переменных. Значимость различий между группами определяли с помощью метода однофакторного дисперсионного анализа (ANOVA) с последующим анализом по критерию Турции. P-значение<0.05 was="" considered="" significant.="" in="" the="" histopathological="" examination,="" the="" differences="" between="" the="" groups="" were="" determined="" by="" the="" kruskal-wallis="" test,="" which="" is="" one="" of="" the="" nonparametric="" tests,="" and="" groups="" that="" exhibited="" differences="" were="" determined="" by="" the="" mann-whitney="" u="" test.="" between-group="" statistical="" differences="" for="" body="" weight="" changes="" of="" the="" rats="" were="" analyzed="" using="" the="" paired="">

Результат

Биохимические результаты

Средние и медианные уровни параметров представлены в таблице 1. Сывороточные уровни АЛТ, АСТ и ЛДГ были значительно выше в группе PP по сравнению с группами C и TPP (P<0.001). alt="" and="" ast="" levels="" were="" higher="" in="" the="" tpp="" group="" compared="" with="" the="" c="" group=""><0.001;><0,01); however,="" alt="" and="" ast="" levels="" were="" significantly="" decreased="" in="" the="" tpp="" compared="" with="" the="" pp=""  group.="" there="" was="" no="" significant="" difference="" between="" the=""  c="" and="" tpp="" groups="" in="" terms="" of="" ldh="" levels=""><0.001)  (fig.="" 1).="" mda="" levels="" were="" significantly="" higher="" in="" the="" pp=""  group="" compared="" with="" the="" c="" and="" tpp="" groups=""><0.001).  the="" levels="" were="" significantly="" lower="" in="" the="" pp="" group="" compared="" with="" the="" c="" and="" ttp="" groups=""><0.001). there="" was="" no="" statistically="" significant="" difference="" between="" the="" c=""  and="" tpp="" groups="" in="" terms="" of="" mda=""><0.001). tsh="" levels="" were="" lower="" in="" the="" tpp="" group="" compared="" with="" the="" c="" group=""><0.001) but="" compared="" with="" the="" pp="" group,="" the="" tsh="" levels="" were="" significantly="" increased="" in="" the="" tpp=""  group="" (fig.="" 2).="" tos="" levels="" were="" significantly="" higher="" in=""  the="" pp="" group="" compared="" with="" the="" c="" and="" tpp="">

Рис. 1. Влияние таксифолина на уровни АСТ, АЛТ и ЛДГ в образцах крови крыс, получавших пазопаниб. Столбцы указывают среднее значение ± стандартное отклонение.

Обсуждение

Пазопаниб представляет собой пероральный препарат, который ингибирует ингибиторы тирозинкиназы, связанные с фактором роста эндотелия сосудов, фактором роста тромбоцитов и рецепторами Kit. Это эффективное лечение распространенного почечно-клеточного рака (ПКР) и саркомы мягких тканей [27–29]. Гепатотоксичность является проблемой для его клинического применения. Индуцированное пазопанибом повышение АЛТ и АСТ обычно наблюдается у пациентов и колеблется от 46 до 60 процентов для всех степеней токсичности, от 8 до 15 процентов для токсичности 3 степени и от<1% to="" 2%="" for="" grade="" 4=""  toxicity="" [7].="" a="" meta-analysis="" of="" clinical="" trials="" of="" pazopanib="" confirmed="" a="" 42%="" incidence="" of="" all-grade="" alt="" increase="" and="" an="" 8.2%="" incidence="" of="" high-grade="" alt="" increase=""  [30].="" pazopanib-induced="" hepatotoxicity="" has="" been="" associated="" with="" the="" hfe="" (hemochromatosis="" gene)="" mutation="" on="" chromosome="" 6="" [31],="" but="" the="" exact="" mechanisms="" of="" pazopanib-induced="" liver="" injury="" remain="" unclear.="" cetin="" et="" al.="" demonstrated="" the="" pazopanib-induced="" hepatotoxicity="" biochemically="" and="" histopathologically="" in="" an="" experimental="" rat="" model="" [32].="" wang="" et="" al.="" demonstrated="" that="" pazopanib="" triggered="" oxidative="" stress,="" increased="" free="" oxygen="" radicals,="" and="" caused="" hepatotoxicity="" [9].="" it="" has="" also="" been="" reported="" that="" pazopanib-induced="" hepatotoxicity="" can="" be="" due="" to="" increased="" oxidative="" stress="" in="" mitochondria="" [12].=""  these="" findings="" indicate="" that="" oxidative="" stress="" can="" be="" an="" important="" mechanism="" of="" pazopanib-induced="" hepatotoxicity.="" flavonoids="" are="" one="" of="" the="" main="" groups="" of="" plant="">антиоксидантыи обладают высокими хелатирующими свойствами.

[33]. Они широко распространены в листьях и цветках растений, а также в продуктах питания и напитках, приготовленных из растений [34]. Таксифолин (3,5,7,3,4- пента-гидроксифлаванон или дигидрокверцетин) представляет собой флавонол, который является подклассом флавоноидов и в основном содержится в цитрусовых, луке, оливковом масле и т. д. [ 35]. Топал и др. показали, что таксифолин обладает значительной антиоксидантной, нейтрализующей радикалы и хелатирующей активностью. Они предположили, что его можно использовать в пищевой и фармацевтической промышленности для уменьшения образования токсичных продуктов окисления [36]. Kara и коллеги показали, что таксифолин обладает защитным действием, уменьшая индуцированное цисплатином окислительное повреждение почек [37]. В этом исследовании мы исследовали защитный эффект таксифолина на печеночную токсичность, вызванную пазопанибом, у крыс. Наши биохимические результаты показывают, что пазопаниб повышал уровни MDA и TOS, которые являются оксидантными параметрами, и снижал уровни TSH и TAS, которые являются антиоксидантными параметрами, в тканях печени крыс. Точно так же уровни АСТ, АЛТ и ЛДГ в сыворотке были значительно выше в группе ПП по сравнению с группой ТПП. Пазопаниб вызывал кровоизлияние, гидропическую дегенерацию и некроз в тканях печени крыс. Гистопатологические исследования выявили снижение повреждения печени при приеме пазопаниба в группе ТПП. Мы наблюдали, что таксифолин в дозе 50 мг/кг оказывает гистопатологическое и биохимическое защитное действие против индуцированной пазопанибом окислительной токсичности печени. Наши результаты показали, что пазопаниб изменил оксидантно-антиоксидантный баланс в пользу оксидантов в ткани печени крыс и впоследствии вызвал повреждение ткани печени и повышение уровней АСТ, АЛТ и ЛДГ в сыворотке. Биохимические результаты этого исследования полностью соответствовали гистопатологическим результатам. Таксифолин ингибировал окислительные эффекты пазопаниба.

Цистанхе при болезни Альцгеймера

Вывод

В заключение, мы впервые в литературе продемонстрировали, что таксифолин может предотвращать индуцированную пазопанибом токсичность печени на крысиных моделях. Многообещающие результаты этого исследования указывают на то, что необходимы дальнейшие исследования для тестирования этого агента на других животных моделях и на людях.

Ссылка

1. Pal SK, Hossain DMS, Zhang Q, Frankel PH, Jones JO, Car-Michael C, et al. Пазопаниб как терапия третьей линии при метастатическом почечно-клеточном раке: клиническая эффективность и временной анализ профиля цитокинов. Дж Урол. 2015 г.; 193: 1114–1121. [Медлайн] [Перекрестная ссылка]
2. Эндо М., Нильсен Т.О. Пазопаниб при метастатической саркоме мягких тканей. Ланцет. 2012 г.; 380: 801, ответ автора 801. [Medline] [CrossRef]
3. Карч А., Кох А., Грюнвальд В. Исследование фазы II, сравнивающее пазопаниб с доксорубицином в качестве терапии первой линии у пожилых пациентов с метастатической или распространенной саркомой мягких тканей (EPAZ): протокол исследования для рандомизированного контролируемого исследования. Испытания. 2016; 17: 312. [Medline] [CrossRef]
4. Dinkic C, Eichbaum M, Schmidt M, Grischke EM, Gebauer G, Fricke HC, et al. Пазопаниб (GW786034) и циклофосфамид у пациентов с резистентным к препаратам платины, рецидивирующим, предварительно леченным раком яичников - результаты исследования PACOVAR. Ги-Гинекол Онкол. 2017; 146: 279–284. [Медлайн] [Перекрестная ссылка]
5. Sleijfer S, Ray-Coquard I, Papai Z, Le Cesne A, Scurr M, Schöffski P, et al. Пазопаниб, мультикиназный ингибитор ангиогенеза, у пациентов с рецидивирующей или рефрактерной распространенной саркомой мягких тканей: исследование фазы II, проведенное Европейской организацией по изучению и лечению рака, группы саркомы мягких тканей и кости (исследование EORTC 62043). Дж. Клин Онкол. 2009 г.; 27: 3126–3132. [Медлайн] [Перекрестная ссылка]
6. Пик А.М., Нистром К.К. Пазопаниб для лечения метастатического почечно-клеточного рака. Клин Тер. 2012 г.; 34: 511–520. [Медлайн] [Перекрестная ссылка]

7. Назначение USF и D. Pazopanib (Votrient). 2010.
8. Zhang J, Salminen A, Yang X, Luo Y, Wu Q, White M, et al. Влияние 31 низкомолекулярных ингибиторов киназы, одобренных FDA, на изолированные митохондрии печени крыс. Арх Токсикол. 2017; 91: 2921–2938. [Медлайн] [Перекрестная ссылка]
9. Ван Ю.К., Ян С.Н., Лян В.К., Сяо И., Чжао К., Сяо С.Р. и др. Метаболическая перспектива острой гепатотоксичности, вызванной пазопанибом, у мышей. Ксенобиотика. 2019; 49: 655–670. [Медлайн] [Перекрестная ссылка]
10. Ян М., Руан Дж., Гао Х., Ли Н., Ма Дж., Сюэ Дж. и др. Первые доказательства синдрома печеночной синусоидальной обструкции, вызванного пирролизидиновым алкалоидом N-оксидом, у людей. Арх Токсикол. 2017; 91: 3913–3925. [Медлайн] [Перекрестная ссылка]
11. Choudhury Y, Toh YC, Xing J, Qu Y, Poh J, Li H, et al. Гепатоцитоподобные клетки, специфичные для пациента, полученные из индуцированных плюрипотентных стволовых клеток, моделируют гепатотоксичность, опосредованную пазопанибом. Научный представитель 2017; 7: 41238. [Medline] [CrossRef]
12. Mingard C, Paech F, Bouitbir J, Krähenbühl S. Механизмы токсичности, связанные с шестью ингибиторами тирозинкиназы в клеточных линиях гепатоцитов человека. J Appl Toxicol. 2018; 38: 418–431. [Медлайн] [Перекрестная ссылка]
13. Кумар С., Пандей А.К. 2013. Химия и биологическая активность флавоноидов: обзор. ScientificWorldJournal 2013: 162750. [Medline] [CrossRef]

Мать0

Значения и методы

Введение

Введение

Мать0

Значения и методы

Введение

Введение