Контактное лицо:jerry.he@wecistanche.com

Михаил Васильевич Благосклонный1

1Cell Stress Biology, Институт рака Розуэлл Парк, Буффало, Нью-Йорк 14263, США

Адрес для корреспонденции: Михаил Васильевич Благосклонный; электронная почта: blagosklonny@oncotarget.com,blagosklonny@rapalogs.com Ключевые слова: рапамицин, рапалоги, метформин, старение,против старения, голодание, продолжительность жизни, продолжительность жизни

Получено: 5 августа 2019 г. Одобрено: 3 октября 2019 г. Опубликовано: 4 октября 2019 г.

Авторское право: Благосклонный. Это статья с открытым доступом, распространяемая в соответствии с лицензией Creative Commons Attribution License (CC BY 3.0), которая разрешает неограниченное использование, распространение и воспроизведение на любом носителе при условии указания автора и источника. .

Цистанхе обладает омолаживающим эффектом.

АННОТАЦИЯ

С самого начала цивилизации человечество мечтало о бессмертии. Так почему же открытиепротив старениясвойства ингибиторов mTOR навсегда изменят мир? Я рассмотрю несколько причин, в том числе страх перед реальными и вымышленными побочными эффектами рапамицина, эверолимуса и других клинически одобренных препаратов, утверждая, что никакие реальные побочные эффекты не исключают их использования в качестве лекарств.против старениянаркотики сегодня. Кроме того, альтернативой обратимым (и предотвратимым) побочным эффектам рапамицина/эверолимуса являются необратимые (и неизбежные) последствия старения: рак, инсульт, инфаркт, слепота и преждевременная смерть. Я также расскажу, почему более опасно не использоватьпротив старенияпрепаратов, чем их использовать, и как комбинации препаратов на основе рапамицина уже применяются для потенциального продления жизни у людей. Если вы прочитаете эту статью с самого начала и до конца, то поймете, что время пришло.

«Если вы будете ждать, пока не будете готовы, почти наверняка будет слишком поздно». Сет Годин

У одной короткоживущей мутантной линии мышей ингибитор mTOR рапамицин (известный в клинике как сиролимус) увеличивает максимальную продолжительность жизни почти в три раза [1]. Хотя и менее эффективно, рапамицин также продлевает жизнь нормальным мышам, а также дрожжевым грибкам, червям и мухам, а также предотвращает возрастные заболевания у грызунов, собак, нечеловеческих приматов и людей. Рапамицин и его аналог, эверолимус, одобрены FDA для использования человеком и безопасно используются на протяжении десятилетий. В 2006 г. было высказано предположение, что рапамицин можно использовать немедленно для замедления старения и всех возрастных заболеваний у людей [2], став «против старениянаркотик сегодня» [3].

А вот рапамицину не повезло

Однако рапамицину, известному в клинике как Рапамун или Сиролимус, с самого начала не повезло. Двадцать лет назад он был назван иммунодепрессантом и использовался для лечения пациентов с трансплантацией почки. Если бы вместо этого рапамицин называли иммуномодулятором и противовоспалительным препаратом, сейчас это звучало бы гораздо привлекательнее. Впротив старениядозах рапамицин «устраняет гипериммунитет, а не подавляет иммунитет» или, более образно, «омолаживает иммунитет» [2]. Это позволяет рапамицину и эверолимусу, аналогу рапамицина, действовать как иммуностимуляторы [4-6], повышая иммунитет у онкологических больных [7] и пожилых людей [8, 9]. Например, рапамицин снижает риск ЦМВ-инфекции у пациентов с трансплантацией органов [10- 12], улучшает антипатогенный и противораковый иммунитет у мышей [13- 15], продлевает продолжительность жизни мышей, предрасположенных к инфекциям [16], и защищает старых мышей против пневмонии [17]. Рапамицин также ингибирует репликацию вируса [18, 19]. В качестве примечательного примера следует отметить, что рапамицин ингибирует репликацию вируса гриппа 1918 года (самый смертоносный вирус гриппа в истории) в 100- раз [19], а также защищает от летального заражения вирусом гриппа при введении во время вакцинации [13]. Тем не менее, как советует доктор Аллан Грин, пациенты, принимающие рапамицин, должны находиться под тщательным наблюдением на предмет кожных и подкожных бактериальных инфекций, которые следует лечить антибиотиками https://rapamycintherapy.com.

Двадцать лет назад считалось, что рапамицин может повышать риск развития рака (см. предстоящий обзор «Понимание побочных эффектов рапамицина»). Несмотря на это беспокойство, было обнаружено, что рапамицин фактически предотвращает лимфому и некоторые виды рака у пациентов после трансплантации [20-27]. В настоящее время аналоги рапамицина, эверолимус и темсиролимус, широко используются в терапии рака. Кроме того, рапамицин является наиболее эффективным из известных средств для профилактики рака у мышей [25, 28-32], увеличивая продолжительность жизни мышей, склонных к раку [33-36]. Было даже высказано предположение, что рапамицин продлевает жизнь, предотвращая рак [37].

Тем не менее, социальные сети часто предупреждают, что, хотя рапамицин предотвращает рак, его использование для предотвращения рака может привести к заболеванию раком. Это внутреннее противоречие неверно цитирует предупреждение FDA двадцатилетней давности для всех препаратов, продаваемых в качестве иммунодепрессантов (включая рапамицин и эверолимус): «Повышенная восприимчивость к инфекциям и возможное развитие злокачественных новообразований, таких как лимфома и рак кожи, могут быть результатом иммунодепрессии». В этом утверждении не говорится, что рапамицин или эверолимус вызывают злокачественные новообразования. (Просто прочитайте еще раз). Хотя рапамицин и его аналоги в настоящее время одобрены FDA для лечения рака и лимфом, слухи о том, что эти препараты могут вызывать рак, сохраняются. Насколько мне известно, ни одно исследование не показало, что ингибиторы mTOR вызывают рак.

На данный момент большинство ученых согласны с тем, что рапамицин не противопоказан из-за опасений по поводу иммуносупрессивных эффектов. Но появилось новое возражение против рапамицина, а именно то, что рапамицин может вызывать диабет. Как подробно обсуждалось [38], новая волна «страха перед рапамицином» беспочвенна. Итак, каковы метаболические эффекты рапамицина?

Метаболические эффекты или рапамицин и голодание

При гиперактивации питательными веществами и инсулином mTOR действует через S6K, подавляя передачу сигналов инсулина, тем самым вызывая резистентность к инсулину [39-44]. Острое лечение рапамицином устраняет резистентность к инсулину в клетках и животных, включая человека [45-51]. Одно исследование показало, что длительное лечение рапамицином может также предотвращать резистентность к инсулину [52]. Однако в некоторых (но не во всех) моделях на грызунах длительное лечение рапамицином также может вызывать непереносимость глюкозы и даже резистентность к инсулину [53-56]. Это интерпретировали как вредный побочный эффект или даже диабет 2 типа (СД2). Однако на самом деле эти метаболические изменения являются признаками доброкачественного голодающего псевдодиабета (СДГ), который был описан 170 лет назад у голодающих животных, а затем и у человека [57, 58]. Во время длительного голодания утилизация глюкозы немозговыми тканями должна быть подавлена, чтобы обеспечить адекватное снабжение мозга. Когда голодному животному или человеку дают пищу, в моче появляется глюкоза (глюкозурия), что является каноническим симптомом диабета. Но это потому, что длительное голодание (голодание) приводит к снижению секреции инсулина и резистентности к инсулину, а последующее повторное питание вызывает преходящую гипергликемию и глюкозурию. Эта НПР может быть вызвана не только длительным голоданием, но и жестким ограничением потребления калорий и углеводов [38]. Например, строгое ограничение калорий может вызвать диабетоподобную непереносимость глюкозы [59]. Несмотря на это, очень низкокалорийные диеты являются наиболее эффективным методом лечения диабета 2 типа [60- 62]. Некоторые исследователи повторно обнаружили ШРЛ у пациентов с ожирением, выполняющих интенсивную программу по снижению веса, и ошибочно предупредили, что низкокалорийные диеты вызывают диабет 2 типа [63].

Обязательным признаком голодания является кетоз, так как кетоны заменяют глюкозу как основное топливо для мозга. Кетогенная диета, многообещающее лечение диабета и ожирения у людей, может вызывать симптомы ШРЛ у грызунов (см. ссылки [64]). В очередной раз некоторые исследователи предупредили, что кетогенная диета может способствовать диабету 2 типа [65]. Как обсуждалось, такие предупреждения могут быть необоснованными [64, 66-68].

Рапамицин можно рассматривать как частичный миметик голодания [69-71]. Таким образом, можно предсказать, что при некоторых условиях длительное лечение рапамицином может привести к возникновению ШРЛ [72]. Это было подтверждено у мышей, получавших рапамицин, у которых развилась резистентность к инсулину, непереносимость глюкозы и умеренная гипергликемия [54]. Тем не менее мыши, которых кормили рапамицином, жили дольше и, следовательно, были здоровее, чем мыши, которых кормили стандартной диетой [54]. Не совсем понятно, почему СПД наблюдалась только в одних исследованиях и не наблюдалась в других (см. ссылки [38, 73]).

Важно отметить, что SPD является обратимым и не приводит к осложнениям. Кроме того, рапамицин снижает частоту диабетических осложнений, таких как диабетическая нефропатия у грызунов [42, 74-85]. У здоровых пожилых людей длительное лечение рапамицином или эверолимусом не вызывало гипергликемии [8, 9, 86]. Напротив, риск гипергликемии был ниже в группе лечения ингибитором mTOR, чем в группе плацебо [9].

У некоторых онкологических больных высокие дозы рапамицина или эверолимуса могут вызывать гипергликемию, которая обычно бывает легкой (степень 1-2) и обратимой и не приводит к прерыванию лечения [87-89]. Гипергликемия является частым побочным эффектом многих онкотаргетных препаратов и не является проявлением диабета. Например, эверолумус может вызывать гипергликемию за счет снижения выработки инсулина [89].

Подводя итог, можно сказать, что длительное лечение высокими дозами рапамицина может вызывать симптомы обратимой ШРЛ. Диета-индуцированная SPD, по крайней мере, полезна и терапевтична. ШПД, вызванный рапамицином, является относительно редким побочным эффектом, и, вероятно, его можно избежать, вводя препарат прерывисто или в более низких дозах, а если ШПД действительно возникает, его можно обратить вспять путем прекращения приема препарата.

В некоторых исследованиях у пациентов после трансплантации рапамицин (сиролимус) и эверолимус не повышали риск развития диабета [90-95, 96]. В одном исследовании ни у одного пациента из 21 пациента, получавших рапамицин, не развился диабет, в то время как частота диабета составила 7% у пациентов, получавших либо циклоспорин, либо такролимус [96]. Что наиболее важно, диабет, вызванный циклоспорином или такролимусом, разрешился у 80% пациентов после перехода с такролимуса/циклоспорина на рапамицин (сиролимус) [96].

С другой стороны, в крупном ретроспективном исследовании сообщалось о связи между выставлением счетов Medicare за лечение диабета и использованием рапамицина, подразумевая, что рапамицин может повышать риск развития диабета [97]. Однако эту ассоциацию объясняли взаимодействием рапамицина и ингибиторов кальциневрина, повышающих уровень друг друга [96, 98, 99]. Следовательно, остается неясным, увеличивает ли рапамицин сам по себе риск развития диабета у пациентов после трансплантации [96]. Кроме того, это еще более осложняется тем фактом, что у большинства пациентов, перенесших трансплантацию, спонтанно развивается диабет 2 типа без лечения рапамицином [100].

Рапамицин ненамного опаснее обычных лекарств

При правильном применении рапамицин ненамного опаснее обычного аспирина. Аспирин, один из наиболее широко используемых безрецептурных препаратов, может вызывать многочисленные побочные эффекты, в том числе опасное для жизни желудочное кровотечение. В качестве возможных побочных эффектов производитель перечисляет: звон в ушах, спутанность сознания, галлюцинации, судороги, сильную тошноту, рвоту, стул с примесью крови, кашель с кровью, лихорадку и отек. Тем не менее, миллионы людей ежедневно принимают аспирин для предотвращения сердечно-сосудистых заболеваний и рака. Было подсчитано, что пользы от аспирина больше, чем риска [101, 102]. Я считаю, что преимуществапротив старенияэффекты рапамицина/эверолимуса могут быть даже сильнее (рис. 1).

В случае рапамицина и эверолимуса наиболее тревожные побочные эффекты не были подтверждены. При низких дозах [8, 9, 86] или при однократном введении высоких доз [103] побочных эффектов у пожилых людей пока не обнаружено. В высоких дозах рапамицин и эверолимус замедляют пролиферацию клеток, что снижает количество клеток крови. В результате их наиболее частыми побочными эффектами являются умеренная и обратимая тромбоцитопения (низкое количество тромбоцитов), анемия и лейкопения. Но умеренное снижение тромбоцитов может быть полезным. Фактически, одним из предполагаемых эффектов аспирина является снижение функции тромбоцитов.

Рисунок 1. Потенциальный риск и преимущества препаратов на основе рапамицинапротив старениятерапия. Плюсы и минусы: потенциальные преимущества рапамицина могут перевешивать его риски.

Есть одна важная причина, по которой побочные эффекты рапамицина преувеличены. Частота побочных эффектов рапамицина часто оценивалась в исследованиях без группы плацебо. У онкологических больных и пациентов, перенесших трансплантацию, многочисленные эффекты, приписываемые рапамицину, такие как усталость (астения), например, часто вызваны самим заболеванием. В исследовании плацебо здоровых добровольцев группа плацебо сообщила о большем количестве побочных эффектов, таких как усталость, чем группа рапамицина [104]. В недавних плацебо-контролируемых исследованиях у здоровых пожилых людей не было отмечено побочных эффектов по сравнению с плацебо [9, 86}.

В то время как аспирин может вызвать язву желудка и кровотечение, рапамицин может вызвать стоматит и микозит (изъязвление слизистых оболочек рта и пищеварительного тракта) при применении в высоких дозах или при длительном применении. Редким побочным эффектом рапамицина является неинфекционный интерстициальный пневмонит [105]. И, ингибируя функцию нейтрофилов, рапамицин может усиливать тяжесть бактериальных инфекций [106]. Эти побочные эффекты требуют прекращения приема рапамицина. Однако в целях борьбы со старением рапамицин можно применять периодически (например, один раз в неделю) или в низких суточных дозах, и его прием можно прекратить при появлении каких-либо неприятных эффектов.

От разовой дозы к прерывистым графикам

Хотя почти все лекарства, в том числе отпускаемые без рецепта, такие как аспирин, могут быть смертельными в достаточно высоких дозах, нет известных летальных случаев острой передозировки рапамицина (сиролимуса) [103]. Например, при неудачной попытке самоубийства 18-летняя женщина проглотила 103 таблетки рапамицина (103 мг), и единственным обнаруженным эффектом было повышение общего холестерина в крови [103]. У крыс ЛД50 рапамицина, мера летальности препарата, не может быть определена, поскольку она превышает 2500 мг/кг. Хотя однократная доза рапамицина безопасна, ее достаточно для продления жизни и снижения ожирения в нескольких моделях на грызунах [1, 107]. Кроме того, временное лечение рапамицином может быть длительным, увеличивая продолжительность жизни и предотвращая ожирение в течение длительного времени после прекращения приема препарата [107- 112]. Величина продления жизни рапамицином в основном зависит от достижения высокого пикового уровня в крови [113]. Аналогичный вывод был сделан при исследовании применения рапамицина при ожирении [112]. В 2008 г. было высказано предположение, что импульсный (прерывистый) график введения рапамицина улучшит регенерацию стволовых клеток [114], избегая ингибирования mTORC2 [54, 115].

Таким образом, чтобы избежать побочных эффектов и максимизировать антивозрастной эффект [110], целесообразным подходом было бы увеличение интервалов между введениями рапамицина при сохранении постоянной общей дозы. Например, вместо ежедневного введения может быть предложено еженедельное введение более высокой дозы для достижения высокого пикового уровня в крови с последующим периодом без лекарств, чтобы избежать нежелательных эффектов. Тем не менее, ежедневное лечение пожилых людей (1 мг/день в течение нескольких недель) не было связано с побочными эффектами и было показано, что оно безопасно [86]. Сходные результаты были достигнуты при низких дозах других ингибиторов mTOR [9]. Другой вариант — сменный график; например, 3- месячный курс еженедельного приема рапамицина, чередующийся с месяцем без рапамицина. Окончательно,против старенияграфики могут быть очень гибкими, чтобы соответствовать индивидуальному пациенту. Оптимальная омолаживающая доза — это персонализированная максимальная доза, не вызывающая побочных эффектов у конкретного пациента (рис. 2).

В заключение, побочные эффекты рапамицина хорошо известны и обратимы. При использовании напротив старенияграфик приема, побочные эффекты могут отсутствовать, но в противном случае их можно смягчить, комбинируя рапамицин с другими антивозрастными препаратами (метформин, статины) или временно прекращая их прием.

Следует отметить, что альтернативой обратимым (и предотвратимым) побочным эффектам рапамицина/эверолимуса являются необратимые (и неизбежные) эффекты старения. И, живя дольше, наше поколение получит пользу от будущегопротив старенияоткрытия (рис. 1).

Но страх перед несуществующими побочными эффектами — не единственная причина, по которой использование ингибиторов mTOR для продления жизни подвергается сомнению. Вторая причина заключается в законном скептицизме в отношении любых заявлений о препаратах против старения, поскольку тысячипротив старениясредства уже не помогли. Чем же тогда отличается рапамицин?

Рисунок 2. Оптимальная доза рапамицина для максимальной чистой пользы. Продление жизни рапамицином у грызунов зависит от дозы. Чем выше доза, тем выше антивозрастной эффект, включая профилактику рака и продление жизни. У людей побочные эффекты зависят от дозы, и чистая польза потенциально может уменьшаться при очень высоких дозах. Эта точка наивысшей чистой пользы является оптимальной дозой. Оптимальная доза варьируется у разных людей из-за изменчивости потенциальных побочных эффектов. Таким образом, оптимальная доза у конкретного человека определяется возникновением побочных эффектов. Лечение можно рассматривать как пожизненное клиническое исследование фазы I/II.

История человечества: пустые обещания бессмертия

С одной стороны, с самого начала цивилизации люди мечтали о бессмертии. С другой стороны, на заре цивилизации множество антивозрастных средств оказались пустыми обещаниями. Хуже того, они часто сокращают продолжительность жизни. Двумя яркими примерами являются антиоксиданты и гормон роста человека. Идея о том, что свободные радикалы, или активные формы кислорода (АФК), вызывают старение, была основана на «дикой догадке», как признал Харман, отец теории АФК, когда он озаглавил свою статью: «Я думал, думал, думал для четыре месяца напрасно и вдруг пришла идея» [116]. Идея проста и интуитивно понятна, и она получила широкое признание на основании косвенных доказательств. Фактически АФК являются неизбежными продуктами метаболизма и повреждают биомолекулы. Кроме того, чрезмерное количество АФК может сократить продолжительность жизни. Точно так же атомная бомба может сократить продолжительность жизни. Однако это не означает, что атомные бомбы или окислители являются причиной нормального старения в том виде, в каком мы его знаем.

Многочисленные эксперименты подтверждают теорию АФК. Однако ключевые эксперименты опровергли теорию АФК (см. ссылки [2, 117- 122}). Короче говоря, антиоксиданты теоретически могут увеличивать продолжительность жизни, если старение, управляемое mTOR (квазизапрограммированное), подавляется, и мы прожили достаточно долго, чтобы умереть от вызванного АФК синдрома постстарения (о нюансах я расскажу в следующей статье "АФК и новый взгляд на старение"). Действительно, АФК в конце концов убьют любой организм. Однако обычно организмы умирают от mTOR-управляемого, возрастные заболевания (старение, как мы его знаем) до того, как АФК смогут их убить (см. обсуждение [2]). В качестве аналогии рассмотрим большинство пассажиров Титаника. Было ли антиоксидантное лечение полезным для них для продления жизни? Лучшим способом продлить жизнь членов этой группы было бы нести больше спасательных шлюпок. Только после их безопасного спасения можно было бы ожидать, что антиоксиданты потенциально продлят их жизнь еще больше. потенциально иметь влияние.

Неудивительно, что антиоксиданты не увеличивали продолжительность жизни ни в одном из клинических испытаний и оказывали вредное воздействие в некоторых [122- 133]. Как выразился Ристоу, они были «хуже, чем бесполезны» [119]. Например, в двух очень крупных рандомизированных контролируемых исследованиях антиоксиданты увеличивали заболеваемость раком, особенно раком легких у курильщиков [131- 133]. Антиоксиданты также увеличивали смертность от всех причин. Результаты были настолько тревожными, что два испытания были остановлены раньше, чем планировалось [131- 133]. Также вызывает тревогу тот факт, что антиоксиданты ускоряют прогрессирование рака и способствуют метастазированию [134- 136]. Но, несмотря на свою бесполезность, антиоксиданты продолжают приносить многомиллиардный доход. Они широко продаются как натуральные продукты в виде пищевых добавок и продуктов, «богатых антиоксидантами».

Другим примером является гормон роста человека (HGH), который широко используется для омоложения и долголетия. Тем не менее, на самом деле это ускоряет старение и сокращает продолжительность жизни [137, 138]. Гормон роста является гормоном, способствующим старению, поскольку он косвенно активирует mTOR [139]. Примечательно, что ажиотаж вокруг гормона роста основан на единственной публикации [140], неверно интерпретировавшей его острые эффекты [141].

Учитывая, что все предыдущие антивозрастные средства не оправдали ожиданий, неудивительно, что открытие антивозрастных эффектов рапамицина также встречает скептицизм. Но в отличие от гормона роста, эффекты рапамицина не основаны на одной единственной статье, как гормон роста, и не основаны на догадках, как в случае с АФК.

Рапамицин — проверенный антивозрастной препарат

Доказательства того, что рапамицин может действовать как лекарство против старения, являются результатом работы тысяч ученых по всему миру, независимо друг от друга изучающих mTOR и его ингибиторы по разным причинам в различных организмах, от дрожжей до человека. Исследования на модельных организмах, таких как дрожжи, черви и мухи, выявили компоненты сигнального пути TOR [142- 145]. В 2003 году [146] было предсказано, что переход от состояния покоя к старению (героконверсия) управляется медиаторами роста, такими как mTOR, когда клеточный цикл блокируется [147]. Образно говоря, героконверсия — это «скрученный» рост, который происходит после завершения фактического роста [2], [147]. В культуре клеток mTOR максимально активируется, и сероконверсия длится 3-6 дней, тогда как в организме человека на это могут уйти десятилетия. mTOR запускает героконверсию, вызывая гипертрофию и гиперфункцию клеток (например, секреторный фенотип, связанный со старением), что в конечном итоге приводит к развитию возрастных патологий [2]. Работая независимо друг от друга, клинические исследователи изучили рапамицин для профилактики и лечения почти всех возрастных заболеваний, включая рак, ожирение, атеросклероз и нейродегенерацию. Если препарат показан при всех возрастных заболеваниях, он должен бытьпротив старенияпрепарат в том смысле, что он нацелен на распространенный фактор возрастных заболеваний, то есть на старение (см. ссылки [2]). Это связано с тем, что старение представляет собой сумму всех возрастных заболеваний, которые ограничивают продолжительность жизни [148- 150]. Подавляет ли рапамицин старение и продлевает ли жизнь, предотвращая болезни, или же он предотвращает болезни, замедляя старение? На самом деле оба отражают один и тот же процесс.

К 2006 году обширный объем работ в нескольких независимых областях указывал на рапамицин как на средство против старения [2]. Согласно теории гиперфункций, старение является непреднамеренным (не запрограммированным, а квазизапрограммированным) продолжением программы развития, частично обусловленной mTOR [2, 120, 121, 151, 152]. Сформулированы проверяемые предсказания [2, 153] и подтверждены в многочисленных независимых исследованиях (см. ссылки: [150, 154]).

В двух десятках исследований с использованием различных линий мышей рапамицин продлевал продолжительность жизни. Начиная с тщательного исследования Harrison et al. [155] и почти одновременные исследования других авторов [33, 108].против старенияэффекты рапамицина неоднократно подтверждались (см. ссылки: [113, 150, 156, 157]). Важно отметить, что рапамицин и эверолимус показаны при большинстве, если не при всех возрастных заболеваниях, от рака до нейродегенерации [2, 158].

Обычные лекарства как средства против старения

Некоторые традиционные препараты, используемые для лечения возрастных заболеваний (например, гипертонии, ишемической болезни сердца, диабета, рака, увеличения простаты), можно рассматривать как несколькопротив старенияпрепараты [150, 154]. Во-первых, эти препараты увеличивают продолжительность жизни у одних и тех же модельных организмов (см. ссылки: [159]). Например, метформин продлевает жизнь не только мышам, но и червям, не болеющим человеческими заболеваниями [160, 161]. Ингибиторы АПФ продлевают жизнь не только гипертензивным крысам, но и здоровым нормотензивным крысам [162]. Если бы эти препараты не были обычными лекарствами от болезней человека, то геронтологи назвали бы ихпротив старенияагенты.

Во-вторых, эти препараты предотвращают или лечат несколько заболеваний. Например, метформин показан для лечения диабета 2 типа, а также предиабета, ожирения, метаболического синдрома, рака и синдрома поликистозных яичников [163- 168]. Аспирин не только уменьшает воспаление (признак старения), но и снижает риск сердечно-сосудистых заболеваний, тромбоза и рака. Низкие дозы аспирина предотвращают одну треть случаев колоректального рака, рака желудка и пищевода [169]. Ингибиторы ФДЭ-5, такие как силденафил и тадалафил, которые широко используются при эректильной дисфункции, также эффективны против доброкачественной гиперплазии предстательной железы (ДГПЖ) и легочной артериальной гипертензии у людей и подавляют вызванный воспалением колоректальный рак у мышей [170]. Старение – это сумма всех этих возрастных болезней. Учитывая, что люди и животные умирают от болезней, связанных с возрастом, жизнь можно продлить за счет лечения множества предболезней и заболеваний. Рапамицин и эти препараты могут дополнять друг друга в антивозрастных препаратах, дополнительно продлевая жизнь и/или смягчая возможные побочные эффекты друг друга [159]. Например, метформин может противодействовать гипергликемии, вызванной рапамицином [171].

Отказ от приема рапамицина может быть так же опасен, как курение

Как ни странно, страх перед курением табака менее силен, чем страх перед рапамицином. Но в то время как курение сокращает как продолжительность жизни, так и здоровье, рапамицин продлевает их. Курение увеличивает заболеваемость раком и другими возрастными заболеваниями. Рапамицин предотвращает рак у мышей и людей. Интенсивное курение сокращает продолжительность жизни на 6- 10 лет. Другими словами, просто отказ от курения продлевает жизнь на 6- 10 лет. У мышей среднего возраста всего 3 месяца лечения высокими дозами рапамицина было достаточно, чтобы увеличить ожидаемую продолжительность жизни до 60 процентов [109]. При приеме в позднем возрасте рапамицин увеличивает продолжительность жизни на 9- 14 процентов [155], несмотря на субоптимальную дозировку [111]. Это, возможно, соответствует более чем 7 годам человеческой жизни. Для сравнения, курильщики, бросившие курить в позднем возрасте (в возрасте 65 лет), поправляются на 1,4 -3,7 года [172]. С этой точки зрения можно сказать, что для пожилых людей отказ от приема рапамицина может быть даже более «опасным», чем курение. Наконец, рапамицин может быть особенно полезен для курильщиков и бывших курильщиков. В то время как канцерогены из табака вызывают рак легких у мышей, рапамицин снижает множественность индуцированного табаком рака легких на 90 процентов [28].

Диета и рапамицин

Ограничение калорий (CR) и прерывистое голодание (IF) увеличивают как продолжительность жизни, так и продолжительность здоровья у различных видов. Однако CR приносит мало пользы, если ее начинать в пожилом возрасте [73, 173- 178]. Голодание ингибирует путь mTOR у молодых, но не у старых мышей [179, 180]. Напротив, рапамицин сильно ингибирует mTORC1 в любом возрасте. Он продлевает продолжительность жизни, вне зависимости от того, начат ли он в позднем или раннем возрасте [108, 155, 181], даже если используется кратковременно [109]. Таким образом, в то время как CR более полезен в раннем возрасте, рапамицин может быть показан в более позднем возрасте. Кроме того, полезные эффекты рапамицина и CR могут быть аддитивными, учитывая, что они проявляются через перекрывающиеся, но разные механизмы [182- 186]. Прерывистый прием рапамицина и CR (через 24-48 часов) можно комбинировать, чтобы избежать потенциальной гипергликемии. Физические упражнения могут быть наиболее полезными, начиная сразу после приема рапамицина, чтобы использовать индуцированный рапамицином липолиз в качестве топлива для мышц. Само по себе постоянное лечение рапамицином не снижает мышечной выносливости [187] и даже предотвращает потерю мышечной массы [188- 190].

Нужны ли нам новые или более безопасные рапалоги, чтобы начать профилактику старения?

Несмотря на метаболические побочные эффекты, наблюдаемые на некоторых моделях мышей, мыши, получавшие рапамицин, живут дольше и здоровее. Люди также могут хотеть прожить более долгую и здоровую жизнь, независимо от того, называют ли кто-то эти средства небезопасными. Некоторые фундаментальные исследователи считают, что рапамицин нельзя рутинно использовать для лечения старения у людей из-за его метаболических эффектов, и призывают к разработке более безопасных аналогов. Во-первых, рапамицин и эверолимус одобрены FDA и безопасны для человека. С 1999 года миллионы пациентов использовали рапамицин без каких-либо неожиданных проблем. Можно предположить, что рапамицин/эверолимус достаточно безопасен для очень больных пациентов, но не для здоровых людей.

Во-первых, у здоровых пожилых людей, длительно получавших рапамицин или другие ингибиторы mTOR, не было побочных эффектов (например, гипергликемии) [8, 9, 86]. Логично предположить, что у онкологических больных и больных, перенесших трансплантацию, которые часто проходят серьезное предварительное лечение и неизлечимо больны, можно ожидать более угрожающих побочных эффектов, чем у здоровых людей. Во-вторых, среди стариков нет по-настоящему здоровых людей; в противном случае они были бы «бессмертными», учитывая, что все люди умирают от возрастных болезней, а не от здорового старения. И чем раньше их пролечат антивозрастными препаратами, тем дольше они будут оставаться относительно здоровыми.

При этом разработка новых рапалогов, конечно, важна, но не потому, что существующие рапалоги небезопасны. Это важно, потому что такие исследования помогут нам узнать больше о mTOR и старении и могут привести к открытию агентов, способных ингибировать нечувствительные к рапамицину функции mTORC1. Эти будущие лекарства потенциально могут дополнить существующие рапалоги для дальнейшего увеличения продолжительности жизни. Также будут разработаны нерапалоговые аналоги рапамицина [191]. Ограничение современных рапалогов не в том, что они небезопасны, а в том, что их способность продлевать жизнь ограничена. Цель должна заключаться в разработке новых лекарств, которые еще больше увеличивают продолжительность жизни.

Рапамицин — природный противогрибковый антибиотик, вырабатываемый почвенными бактериями Восточного острова. Срок действия патента на рапамицин истек, и фармакологические компании разработали другие рапалоги, такие как эверолимус. (Я использую термин рапалоги для обозначения рапамицина, эверолимуса и любых других аналогов). В равнозначных дозах рапамицин и эверолимус оказывают почти идентичные терапевтические и побочные эффекты; хотя эверолимус слабее и имеет более короткий период полувыведения из организма по сравнению с рапамицином.

Все современные рапалоги проявляют те же побочные эффекты, что и рапамицин и эверолимус. Их реальные побочные эффекты зависят от mTORC1-. Ингибирование mTORC1 снижает пролиферацию и функцию клеток, что проявляется в снижении числа клеток крови и уровней инсулина, особенно при длительном введении рапалогов в высоких дозах. Мы могли бы разработать более слабые рапалоги, которые не имели бы побочных эффектов при использовании в той же дозе, что и рапамицин. Но тогда почему бы просто не использовать более низкую дозу рапамицина? (Я буду обсуждать в другом месте, почему более безопасные рапалоги, вероятно, являются более слабыми рапалогами.) Введенные мышам в тех же дозах, что и рапамицин, более слабые аналоги не будут иметь ни побочных эффектов, ни терапевтических эффектов. Следовательно, их метаболические эффекты будут уменьшены, как и их терапевтические эффекты. Однако того же отрицательного результата можно добиться, просто уменьшив дозу рапамицина. В ожидании серебряных пуль нам нужно использовать доступные в настоящее время рапалоги, такие как рапамицин и эверолимус, чтобы жить дольше. Когда «более безопасные» рапалоги станут клинически доступными, мы сможем использовать и их.

Время пришло, если еще не поздно

Неопровержимые данные свидетельствуют о том, что рапамицин является универсальным антивозрастным препаратом, то есть он увеличивает продолжительность жизни на всех протестированных моделях от дрожжей до млекопитающих, подавляет старение клеток и задерживает начало возрастных заболеваний, которые являются проявлениями старения [обсуждается меня в [148, 149, 158, 192]. Хотя рапамицин может обратить вспять некоторые проявления старения [181, 193], он более эффективен для замедления старения, чем для его обращения вспять. Следовательно, рапамицин будет наиболее эффективен при введении на предболезни или даже на предстартовой стадии возрастных заболеваний [150]. Например, Карози и др. предположили, что ингибиторы mTOR могут быть полезны при болезни Альцгеймера, но только на самых ранних стадиях [194, 195]. Кроме того, рапамицин и эверолимус более эффективны для профилактики рака, чем для его лечения. Они также могут быть полезны для лечения остеопороза, но не перелома бедра после остеопоротического перелома. Рапалоги могут замедлять развитие атеросклероза, тем самым предотвращая инфаркт миокарда, но вряд ли они помогут обратить инфаркт вспять. Другими словами, омолаживающие препараты продлевают жизнь (рис. 3) и наиболее эффективны до того, как явные заболевания вызовут повреждение органов и потерю функций.

Итак, не слишком ли поздно принимать рапамицин, когда старение достигает нездоровой стадии? На самом деле еще не поздно. Даже если одно или несколько возрастных заболеваний делают старение нездоровым, другие потенциальные заболевания все еще находятся на предболезненных стадиях, и антивозрастные препараты могут задерживать их развитие. И они могут замедлить дальнейшее прогрессирование существующих явных заболеваний.

Помимо рапамицина/эверолимуса, антивозрастной формулы метформина, аспирина, ингибиторов АПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина и ингибиторов ФДЭ-5, каждый из которых может предотвращать или лечить более одного возрастного заболевания [159]. Обратите внимание, что я упоминаю только клинически одобренные препараты, потому что их можно использовать уже сейчас. Позже, возможно, мы сможем рассмотреть вопрос о дальнейшем продлении жизни за счет использования низких доз ингибиторов pan-mTOR [196, 197], mdm-2 [198, 199] и MEK [200, 201], лития. [201, 202], а также рапалогов нового поколения.

В настоящее время нет единого мнения относительно краткосрочных маркеров омолаживающих эффектов. Поэтому испытания рапамицина должны быть сосредоточены на его потенциальных побочных эффектах, а не на омолаживающих эффектах. Мы должны быть уверены, что терапия безопасна. В будущем лечение следует проводить как пожизненное исследование фазы I/II с повышением дозы рапамицина/эверолимуса до тех пор, пока побочные эффекты не будут достигнуты у отдельного пациента. Индивидуальная оптимальная доза (см. рисунок 2) должна определяться индивидуально для каждого пациента и может широко варьироваться.

Рисунок 3. Влияние стандартной и антивозрастной медицины на здоровье и продолжительность жизни. (A) Взаимосвязь между здоровьем и продолжительностью жизни. Старение – это сумма всех возрастных болезней, предболезней и пред-предболезней. До того, как явные возрастные заболевания станут очевидными, наступает, казалось бы, здоровый период старения (так называемое здоровое старение). Начиная со взрослой жизни, пре-предболезни прогрессируют в предболезни, а затем в явные болезни. Если не лечить в соответствии с современной стандартной медицинской практикой, болезненная стадия относительно коротка. От (A) до (B) Стандартное лечение обычно начинают при диагностировании явных заболеваний. Стандартная медицина продлевает жизнь в основном за счет предотвращения смерти от болезней, тем самым продлевая «нездоровую» фазу жизни, особенно терминальные стадии болезней, характеризующиеся поражением органов, отказом и потерей функций. Стандартная медицина продлевает жизнь. От (В) до (С) Антивозрастная медицина наиболее эффективна на стадии предболезней и начальных стадиях заболеваний, характеризующихся усилением функций до возникновения осложнений и поражений органов. На терминальных стадиях смертельных заболеваний антивозрастная терапия может оказаться бесполезной. Таким образом, антивозрастная медицина увеличивает как продолжительность здоровья, так и продолжительность жизни. Антивозрастная медицина и стандартная медицина дополняют друг друга, когда старение становится нездоровым. Схема упрощена, поскольку на самом деле возрастные заболевания начинаются в разном возрасте (пресбиопия и саркопения), прогрессируют с разной скоростью (атеросклероз и рак), и большинство из них не смертельны, а некоторые хорошо лечатся (катаракта). Таким образом, показатель здоровья является абстракцией.

Дозы и частота должны быть ограничены побочными эффектами: стоматит/мукозит, анемия, тромбопения, лейкопения, отек и пневмонит. В целях безопасности следует избегать даже легкой гипергликемии или смягчать ее с помощью метформина. Лечение рассчитано на всю жизнь, если только оно не будет прекращено из-за побочных эффектов.

Самолечение (даже самими врачами) следует избегать и настоятельно не рекомендуется. Вместо этого нам нужны антивозрастные клиники, которые реализуют весь антивозрастной рецепт, включая дополнительную низкоуглеводную диету и изменение образа жизни. Следует измерять уровень рапамицина в крови, так как концентрация рапамицина в крови сильно различается у людей, принимающих одну и ту же дозу. Дозы рапамицина следует подбирать индивидуально: индивидуальное дозирование и схемы. Нет недостатка в потенциальных пациентах, которые, к сожалению, уже занимаются самолечением рапамицином, но не хватает врачей для их лечения. К счастью, прототип клиники уже функционирует в США, демонстрируя, что это осуществимо с точки зрения регулирования (см. практику Алана Грина, Little Neck, NY). Мы не можем ждать результатов от других, если сами хотим жить дольше и здоровее. Время настало.

Отказ от ответственности

Статья адресована ученым-клиникам и врачам. Он предназначен только для информационных и образовательных целей. Врачи, интересующиеся этой темой, могут отправить электронное письмо автору по адресу

Blagosklonny@rapalogs.com

КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ

Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов.