Регуляция митохондриального гомеостаза и Nrf2 при заболеваниях почек: время имеет решающее значение

1. Введение

Спектр заболеваний почек включает острое повреждение почек (ОПП) и хроническое заболевание почек (ХБП), которые могут иметь различную этиологию. АКИ это дефиЭто дисфункция почек, развивающаяся в течение очень короткого периода времени и характеризующаяся быстрым увеличением концентрации циркулирующего креатинина, низким диурезом и нарушениемэтбаланс жидкости. Из-за отсутствия спец.фиc терапии, это связано с плохим прогнозом и высокой смертностью в краткосрочной перспективе, а также увеличивает риск ХБП и смерти в долгосрочной перспективе [1]. ХБП - этофиЭто заболевание почек, при котором функция почек нарушена или наблюдается повреждение почечной ткани в течение периода>3 месяца, и это прогрессирует до терминальной стадии почечной недостаточности (ТПН) и смерти [2]. Чтобы разработать больше электронныхффДля эффективного лечения важно более детально понять патогенез этих заболеваний.

НАЖМИТЕ ЗДЕСЬ, ЧТОБЫ ПОЛУЧИТЬ ТРАВЯНУЮ ФОРМУЛУ ЦИСТАНША ДЛЯ ПОЧЕК

Функция почек во многом зависит от наличия большого количества митохондрий, которые обеспечивают быстрый метаболизм, включающий огромное потребление кислорода. Таким образом, повреждение митохондрий играет существенную роль в патогенезе заболеваний почек [3]. Митохондриальное повреждение возникает вследствие аномальной регуляции митохондриального гомеостаза, что требует скоординированной регуляции нескольких противоположных процессов, включая окислительно-восстановительные (окислительно-восстановительные) реакции, деление и слияние митохондрий, а также митофагию и митохондриальный биогенез. Эти процессы могут быть полезными или вредными на определенных стадиях заболевания, в зависимости от местной среды. Например, на ранних стадиях ОПП регуляция динамики митохондрий играет решающую роль в восстановлении повреждений [4], тогда как активация митохондриального биогенеза может вызвать дальнейшее повреждение [5]. Более того, митохондриальный биогенез может способствовать восстановлению и предотвращению прогрессирования ОПП в ХБП на более поздней стадии ОПП [6], но может быть вредным при ХБП, поскольку способствует фиброзу почек [7].

Являясь вышестоящим регулятором митохондриального гомеостаза, ядерный фактор, связанный с эритроидом 2-фактор 2 (Nrf2), играет регулирующую роль при заболевании почек. Kelch-подобный ECH-ассоциированный белок 1 (Keap1) отвечает за негативную регуляцию Nrf2. В физиологических условиях он действует как адапторный белок для Cullin3 в комплексах убиквитинлигазы Cullin-RING E3, опосредуя связывание Cullin3 с его белком-мишенью Nrf2, что приводит к убиквитинированию последнего и последующей протеасомной деградации. Однако в условиях стресса Keap1 избирательно окисляется окислительными/электрофильными стимуляторами, что способствует конформационным изменениям и высвобождению Nrf2, что приводит к экспрессии антиоксидантных генов посредством связывания Nrf2 с антиокислительно-зависимыми элементами (ARE) [8] ( Рисунок 1). Предыдущие экспериментальные исследования показали, что инактивация Nrf2 необходима для прогрессирования заболевания почек, тогда как его генетическая или фармакологическая активация ослабляет повреждение почек и предотвращает некоторые неблагоприятные исходы. Однако использование активатора Nrf2 бардоксолона метила для лечения диабетической нефропатии было связано с серьезными осложнениями сердечной недостаточности и задержки жидкости в клинических исследованиях, что привело к его преждевременному прекращению и позволяет предположить, что активация Nrf2 при ХБП может иметь пагубные последствия. эффекты [9]. Более того, несколько исследований ОПП показали, что активация Nrf2 более полезна, когда она происходит на ранних стадиях заболевания. Таким образом, несмотря на то, что эффективность и безопасность стратегий, направленных на раннюю активацию Nrf2, остается неясной, открытие того, что эффекты Nrf2 зависят от времени активации, послужило руководством для последующих исследований и разработки стратегий лечения.

В настоящем обзоре мы стремимся прояснить двойные эффекты и реальную ценность активации Nrf2 при заболевании почек, суммируя полезные и вредные эффекты активации Nrf2 при заболевании почек в зависимости от ее влияния на митохондриальный гомеостаз и времени ее возникновения. Поскольку ОПП, вызванное ишемией/реперфузией, сепсисом и лекарственными средствами, а также ХБП, связанная с диабетом, являются частыми проявлениями заболеваний почек, которые обычно связаны с плохим прогнозом, потенциальные защитные эффекты Nrf2 при этих заболеваниях были тщательно изучены в доклинических исследованиях или клинических испытаниях, мы фокусируемся на этих конкретных типах повреждений почек.

2.2. Митохондриальная динамика.

Митохондрии в живых клетках обычно имеют длинную трубчатую морфологию со связями, которые создают сеть разветвлений, находящуюся в высокодинамичном состоянии деления и слияния [14]. Считается, что сильно изменчивые митохондриальные сети опосредуют адаптацию организма к стимулам окружающей среды, которые помогают координировать энергетические потребности в ответ на нарушения энергоснабжения. Скоординированная регуляция деления и слияния митохондрий, также известная как митохондриальная динамика, является фундаментальным механизмом поддержания полноценной и здоровой митохондриальной сети. Деление митохондрий — это процесс, посредством которого митохондрии разделяются на две части, и это в основном опосредовано родственным с динамином белком 1 (Drp1) [15] (рис. 2(b)). В нормальных условиях деление митохондрий способствует отделению поврежденных или состарившихся митохондрий от митохондриальной сети, а отсоединившиеся аномальные митохондрии удаляются из цитоплазмы путем митофагии, что обеспечивает сохранение здоровья митохондриальной сети [16] (рис. 2(b). )). Однако деление митохондрий также представляет собой способ увеличения числа митохондрий и расширения их пространственного распределения [17]. Противоположный процесс слияния митохондрий - это слияние двух митохондрий с образованием одной митохондрии, что включает опосредованное митофузином (Mfn1/2-) слияние наружной мембраны и атрофию зрительных нервов 1- (OPA1-). ) опосредованное слияние внутренней мембраны [15] (рис. 2(б)). Слияние митохондрий необходимо для поддержания нормальной трубчатой ​​морфологии митохондрий, которая представляет собой структуру, связанную с оптимальным производством энергии [18]. Кроме того, слегка поврежденные митохондрии, имеющие вредные мутации митохондриальной ДНК (мтДНК), могут восстановить свои физиологические функции путем слияния (рис. 2(b)).

2.3. Митофагия.

Митофагия — это внутриклеточный процесс, при котором поврежденные или избыточные митохондрии разрушаются и очищаются, но существует базовый уровень митофагии, который помогает поддерживать клеточный гомеостаз в физиологических условиях. Однако снижение функции митохондрий с возрастом приводит к накоплению поврежденных митохондрий, что ускоряет процесс старения [19]. Кроме того, патологические состояния могут включать постоянную стимуляцию, вызывающую дисфункцию митофагии, что ускоряет гибель клеток [20]. С момента своего открытия митофагия интенсивно изучалась, и мы существенно продвинулись в наших знаниях о вовлеченных в нее молекулярных механизмах. Вкратце, процесс митофагии начинается с отделения поврежденных митохондрий от митохондриальной сети, за которым следует окутывание поврежденных органелл изолированными мембранами (также известными как фагофоры) и их транспортировка в лизосомы для деградации. В зависимости от способов связывания фагофора с поврежденными митохондриями регуляция митофагии может осуществляться двумя способами: посредством убиквитина с участием фосфатазы и гомолога тензина - предполагаемой киназы 1 (PINK1) и убиквитинлигазы Е3 Паркина или через рецептор -опосредованная регуляция с участием белков внешней мембраны митохондрий (OMM), таких как белок 3, взаимодействующий с BCL2 (BNIP3), BNIP3-подобный (BNIP3L/NIX) и домен FUN14, содержащий 1 (FUNDC1) [21] (рис. 2). (с)). Существует тесная связь между динамикой митохондрий и митофагией. Разделение поврежденных митохондрий из митохондриальной сети на изолированные компоненты считается предпосылкой запуска митофагии [22]. В свою очередь, митофагия регулирует динамику митохондрий посредством протеасомной деградации слитого белка Mfn2 и митохондриальной rho-GTPase 1 (Miro) под действием Паркина [23].

2.4. Митохондриальный биогенез.

Несмотря на то, что митофагия оказывает положительный эффект с точки зрения удаления поврежденных митохондрий и содействия выживанию клеток, она также может вызывать уменьшение количества митохондрий, что приводит к нарушению функции митохондрий. Чтобы поддерживать митохондрии в устойчивом состоянии, организмы генерируют новые митохондрии для замены утраченных органелл посредством митохондриального биогенеза. Баланс между митофагией и митохондриальным биогенезом (митохондриальный оборот) необходим для оптимизации митохондриального метаболизма, а дисбаланс патологических состояний ускоряет прогрессирование заболевания и ограничивает восстановление повреждений [24].

Митохондриальный биогенез – это образование новых органелл из существующих митохондрий посредством деления и пролиферации [25]. Гамма-коактиватор 1 альфа-рецептора, активирующего пролифератор пероксисом (PGC-1)/ядерный респираторный фактор 1 (Nrf1)/транскрипционный фактор А митохондрий (TFAM), является классическим регуляторным путем митохондриального биогенеза, но открытие ARE в использование промотора Nrf1 предполагает, что Nrf2 является вышестоящим регулятором транскрипции Nrf1 [26]. Кроме того, PGC-1 увеличивает транскрипционную активность Nrf2 за счет прямого взаимодействия с Nrf2 [27], тогда как Nrf2 увеличивает экспрессию PGC-1 за счет связывания с ARE на гене PGC-1 [28] . Таким образом, Nrf2 усиливает биогенез митохондрий посредством механизма положительной обратной связи с участием этих регуляторных факторов (рис. 2(c)).

3. Нарушение регуляции митохондриального гомеостаза при заболеваниях почек.

3.1. Окислительный стресс при заболеваниях почек.

Почки характеризуются высоким потреблением кислорода и быстрым метаболизмом и поэтому подвержены значительному окислительному стрессу и серьезному окислительному повреждению при стрессе или заболевании. Окислительный стресс – патофизиологическое состояние, характеризующееся образованием большого количества АФК и побочных продуктов окисления, вызванное увеличением активности оксидазы и дефицитом антиоксидантов, что приводит к окислительному повреждению макромолекул и усилению регуляции других деструктивных веществ. такие процессы, как повреждение митохондрий, воспаление, апоптоз и фиброз. Митохондриальная дисфункция является основной причиной окислительного стресса при заболевании почек [29]. Кроме того, важными индукторами окислительного стресса также являются распространенные сопутствующие заболевания почек, такие как диабет, дислипидемия, гипертония и старение. Высокие концентрации H2O2, присутствующие при остром или хроническом поражении почек, играют ключевую роль в развитии почечного повреждения за счет увеличения экспрессии НАДФН-оксидазы (NOX)4 и снижения активности каталазы [30–33].

NOX4, ранее описанный как «Renox», представляет собой оксидазу, которая наиболее ответственна за окислительный взрыв при заболевании почек [32]. Мэн и др. [34] использовали in vitro и in vivo модели ОПП, индуцированного цисплатином, для выяснения роли NOX4 во время ОПП и показали, что уровни белка NOX4 и мРНК активируются цисплатином. Более того, ингибирование экспрессии NOX4 с помощью кшРНК NOX4 или апоцинина (ингибитора NOX) уменьшало запрограммированную гибель клеток и воспаление почек, тогда как сверхэкспрессия NOX4 имела противоположные эффекты. Более того, антиоксидант N-ацетил-L-цистеин уменьшал повреждение клеток, вызванное сверхэкспрессией NOX4. Таким образом, NOX4 играет решающую роль в развитии ОПП, индуцированного цисплатином. Аналогичным образом, вредный эффект активации NOX4 и ренопротективный эффект клиренса NOX4 были показаны при почечной ишемии/реперфузионном повреждении [35] и диабетической нефропатии [36].

Хорошо известно, что функциональные дефекты эндогенной антиоксидантной системы играют важную роль в окислительном стрессе и окислительном повреждении, но Kasuno et al. [37] предоставили доказательства дополнительной роли антиоксидантных ферментов при заболевании почек. Эта группа показала, что тиоредоксин 1 (TRX1), важный окислительно-восстановительный белок, секретируется клетками, находящимися в состоянии окислительного стресса, и что внеклеточный TRX1 играет противовоспалительную и антиапоптотическую роль в кровообращении. Кроме того, концентрации TRX1 в моче у пациентов с ОПП заметно выше, чем у пациентов с ХБП или нормальных людей, и в результате было предложено использовать TRX1 в моче в качестве диагностического маркера ОПП. Наконец, значительную роль в развитии повреждения почек играет усиление окислительного стресса при воспалении и фиброзе.

Транскрипционный фактор ядерный фактор каппа B (NF-κB), ключевой регулятор воспалительной реакции, активируется АФК, а воспалительное повреждение, вызванное NF-κB, в свою очередь, ухудшает окислительный стресс. Таким образом, окислительный стресс и воспаление усугубляют друг друга, вызывая ухудшение повреждения почек [38]. Трансформирующий фактор роста 1 (TGF- 1) является ключевым профиброзным фактором, который оказывает эффект, аналогичный NF-κB, усугубляя фиброз за счет формирования сигнальной петли обратной связи с АФК: АФК активируют TGF- 1 и TGF- 1, в свою очередь, усиливает окислительный стресс путем активации NOX4 [39]. Совсем недавно Лу и др. рассмотрели роль уремического токсина индоксилсульфата в окислительно-восстановительном дисбалансе, который увеличивает частоту патологических осложнений, сердечно-сосудистых заболеваний и смертности, связанных с ХБП [40].

Служба поддержки Wecistanche-крупнейшего экспортера цистаншей в Китае:

Электронная почта:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Телефон:+86 15292862950

Магазин для получения дополнительных технических характеристик:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop

ПОЛУЧИТЕ НАТУРАЛЬНЫЙ ОРГАНИЧЕСКИЙ ЭКСТРАКТ ЦИСТАНШИ С 25% ЭХИНАКОЗИДОМ И 9% АКТЕОЗИДОМ ДЛЯ ПОЧЕК