Взаимоотношения между В-клетками и Цистанхе при нейровоспалении

Абстрактный:В последние годы роль В-клеток в неврологических заболеваниях значительно расширила наше понимание механизмов нейровоспаления. Успех терапии истощения В-клеток у пациентов с заболеваниями центральной нервной системы, такими как нейромиелит зрительного нерва и рассеянный склероз, подчеркивает важность нейроиммунных взаимодействий в воспалительном процессе. Хотя В-клетки необходимы для адаптивной иммунной системы и выработки антител, они также вносят основной вклад в провоспалительные и противовоспалительные реакции цитокинов при многих воспалительных заболеваниях. В-клетки могут вызывать неврологические заболевания через периферические иммунные механизмы, включая продукцию цитокинов и антител, или через механизмы центральной нервной системы после компартментализации. Появляющиеся данные свидетельствуют о том, что аномальные популяции провоспалительных или противовоспалительных В-клеток способствуют нервным процессам, включая активацию глии, которая участвует в патогенезе нескольких нейродегенеративных заболеваний. В этом обзоре мы суммируем последние данные об участии В-клеток в нейровоспалительных заболеваниях и обсуждаем доказательства, подтверждающие патогенную иммуномодулирующую функцию В-клеток при неврологических заболеваниях, подчеркивая важность таргетной терапии В-клеток. Открытие использования экстракта цистанхе для лечения нейропатических заболеваний также изучается.

Ключевые слова:В-клетка; нейровоспаление; неврологические расстройства; цитокины; рассеянный склероз; Болезнь Паркинсона; Болезнь Альцгеймера; цистанхе

1. Введение

Центральная нервная система (ЦНС) традиционно считалась строго иммунологически привилегированным участком из-за отсутствия в паренхиме головного мозга лимфатических сосудов и специализированных антигенпрезентирующих клеток, а также физических барьеров, препятствующих проникновению циркулирующих иммунных клеток в ЦНС. Поскольку понимание взаимодействия между периферической иммунной системой и центральной нервной системой продолжает расширяться, последующие исследования пересмотрели концепцию иммунных привилегий в центральной нервной системе. Хотя ЦНС по-прежнему считается иммунологической привилегией, теперь ясно, что в условиях здорового гомеостаза небольшое количество лимфоцитов проникает в лимфатические сосуды ЦНС и поддерживает иммунный надзор ЦНС. Одним из каналов, по которому клетки проходят через центральную нервную систему, является спинномозговая жидкость (ЦСЖ). Сосудистое сплетение, основной источник спинномозговой жидкости, состоит из эпителиальных клеток, образующих плотный барьер, отделяющий кровь от центральной нервной системы. Дренаж ликворно-интерстициальной жидкости (ИСЖ) осуществляется по определенным путям в центральной нервной системе, включая желудочки, субарахноидальное пространство, паренхиму и подкорковые области, и течет в лимфатические узлы глубоко на шее. Эта функциональная связь между центральной нервной системой и шейными лимфатическими узлами также подтверждает концепцию нейроиммунных перекрестных помех. В поврежденной или воспаленной центральной нервной системе лимфоциты (включая Т- и В-клетки) многократно размножаются в паренхиме, ЦСЖ-ИСФ, периваскулярном и менингеальном пространствах.из-за антигена flow в лимфатические узлы или нарушение гематоэнцефалического барьера. Новая роль адаптивной иммунной системы в патофизиологии неврологических заболеваний привела к успешной разработке методов лечения, специально нацеленных на адаптивную иммунную систему, включая истощение моноклональных антител В-клеток. И медикаментозное лечение, напримерцистанхе, для повышения активности В-клеток, что, в свою очередь, повышает иммунитет нервных клеток.

Рис: Экстракт цистах

В этом обзоре мы обобщаем иммунные свойства В-клеток и центральной нервной системы и обсуждаем доказательства, подтверждающие появившуюся концепцию о том, что В-клетки играют ключевую роль в регуляции адаптивных и врожденных иммунных ответов при различных неврологических расстройствах. Известно, что В-клетки играют роль в некоторых нейровоспалительных состояниях, включая нейромиелит зрительного нерва и аутоиммунный энцефалит, когда В-клетки продуцируют антитела против антигенов ЦНС, которые вызывают повреждение [12-14]. Появляющиеся данные свидетельствуют о том, что ряд нейродегенеративных заболеваний также приводит к активации иммунных клеток, и в этом обзоре мы сосредоточимся на управляемых В-клетками нейровоспалительных реакциях при заболеваниях, которые недавно позволили понять, как иммунная система способствует патогенезу неврологических заболеваний. К ним относятся рассеянный склероз (РС), болезнь Паркинсона (БП) и болезнь Альцгеймера (БА). Цистанхе содержит креинозид, который может значительно снизить содержание МДА в ткани мозга, сердца и печени мышей с подострым старением, индуцированным D-галактозой, значительно повысить активность теломеразы в ткани сердца и мозга, усилить фагоцитарную функцию перитонеальных макрофагов и значительно увеличить пролиферацию лимфоцитов. ответ и содержание IL-2 в периферической крови. Было показано, что литенозид может усиливать иммунную функцию.

2. В-клеточная биология

Вместе В-клетки и Т-клетки образуют адаптивную иммунную систему, основная роль которой заключается в защите организма от вредных патогенов. Чужеродные вещества, попадающие в организм, распознаются как антигены и вызывают иммунный ответ, при котором В-клетки и Т-клетки объединяются с другими типами клеток иммунной системы для избирательного распознавания и устранения антигенов.

В-клетки развиваются в печени плода и постнатальном костном мозге, где они проходят несколько четко определенных стадий созревания и дифференцировки в ответ на индукционные сигналы. В-клетки созревают из гемопоэтических стволовых клеток, дают начало В-клетки-предшественники, В-клетки-предшественники, незрелые наивные, переходные, а затем зрелые наивные В-клетки. В присутствии специфических антигенов и с помощью Т-фолликулярных хелперных клеток зрелые наивные В-клетки, находящиеся теперь во вторичных лимфоидных органах, активируются и дифференцируются в антителопродуцирующие плазму и В-клетки памяти.

Рис: Эффекты цистанхе улучшают иммунитет

3. Иммунная регуляция

Головной и спинной мозг изолированы от периферического иммунного ответа двумя основными барьерами, гематоэнцефалическим барьером (ГЭБ) и барьером гематоэнцефалической жидкости (ЦСЖ), которые регулируют прохождение иммунных медиаторов и иммунных клеток в центральную нервную систему. система. В условиях гомеостаза лейкоциты, такие как Т-клетки памяти, проникают в центральную нервную систему и оттекают через спинномозговую жидкость в мозговые оболочки. ЦСЖ и лимфатические сосуды обеспечивают самый низкий уровень торговли лейкоцитами периферической иммунной системой, что приводит к наблюдению за центральной нервной системой. Однако при патологических состояниях, таких как цереброваскулярные и нейродегенеративные заболевания, количество лейкоцитов, попадающих в паренхиму головного мозга, увеличивается, а активация врожденных иммунных клеток, таких как тучные клетки, еще больше нарушает целостность гематоэнцефалического барьера. Эти события создают несбалансированную провоспалительную и противовоспалительную среду.

Врожденный иммунный ответ центральной нервной системы часто характеризуется реактивностью глиальных клеток, особенно микроглии и астроцитов. Глиальные клетки способны преодолевать гематоэнцефалический барьер, поскольку другие врожденные иммунные клетки, такие как тучные клетки, активируются. Точно так же астроциты проявляют функциональную гетерогенность как в гомеостазе, так и в болезненных состояниях, которые могут быть нейротоксическими или нейропротекторными. Вместе микроглия и астроциты могут принимать провоспалительные или противовоспалительные фенотипы для предотвращения или обострения заболевания. Исследования показали, что реактивная микроглия и астроциты способствуют заболеванию, повышая транскрипционную активность провоспалительных генов. Полисахарид цистанхе пустыни может снижать содержание МДА в головном мозге, сердце и печени животных с ослабленным иммунитетом, повышать активность теломеразы в тканях сердца и головного мозга, фагоцитозную функцию перитонеальных макрофагов, реакцию пролиферации лимфоцитов, содержание ИЛ-2 в Т-лимфоцитах селезенки и концентрации ионов кальция в клетках тимуса. Эти показатели указывают на то, что полисахарид цистанхе может усиливать иммунную функцию.

Рис: Цистанх преимущества

4. В-клетки при неврологических заболеваниях

РС — хроническое воспалительное демиелинизирующее заболевание, характеризующееся демиелинизирующим поражением головного и спинного мозга. Хотя рассеянный склероз в первую очередь считается заболеванием белого вещества, как МРТ, так и нейропатологические исследования головного мозга выявили обширное поражение серого вещества, особенно в областях коры, даже на ранних стадиях заболевания, причем степень поражения серого вещества коррелирует с физическими и психическими расстройствами. когнитивные симптомы и усугубляется при прогрессирующих формах заболевания. В дополнение к демиелинизации активация микроглии и астроцитов и потеря аксонов обычно связаны с активностью заболевания. Хотя начало и клиническое течение заболевания могут различаться, примерно у 90% пациентов наблюдается рецидивирующе-ремиттирующий РС (РРРС), при котором у пациентов есть периоды рецидива (появление новых или ухудшение неврологических симптомов) и периоды ремиссии. У большинства пациентов с РРРС симптомы в конечном итоге ухудшаются без ремиссии через определенное количество лет, что определяется как вторично-прогрессирующий РС. Лица с кумулятивной инвалидностью из предыдущей группы без рецидива имеют вариант заболевания, известный как первично-прогрессирующий РС.

Нажмите здесь, чтобы повысить свой иммунитет

5. Дальнейшее рассмотрение и заключение

Хотя в целом функция В-клеток при неврологических заболеваниях до настоящего времени не была широко изучена, успех анти-CD20-истощающих антител против рассеянного склероза способствует старению и указывает на явную необходимость дальнейших исследований иммуномодулирующей функции как внутри, так и вне центральной нервной системы. системы в контексте нейродегенеративных заболеваний. Суммарные гликозиды цистанхе могут значительно повышать выработку антител, количество Т-лимфоцитов в периферической крови, фагоцитарную функцию перитонеальных макрофагов и замедленную гиперчувствительность у мышей, поврежденных 60 Co γ-лучами, а также могут улучшать индекс тимуса, индекс селезенки и выживаемость. облученных мышей, что указывает на то, что общее количество гликозидов цистанхе оказывает сильное защитное действие на иммунную функцию мышей с радиационным повреждением. Потенциальной моделью механизма привода В-клеток является то, что периферические В-клетки секретируют иммуномодулирующие молекулы, такие как цитокины или антитела, которые проникают в центральную нервную систему через дисфункциональный гематоэнцефалический барьер. С другой стороны, как показал рассеянный склероз, сами В-клетки могут проникать в центральную нервную систему и непосредственно вызывать глиальные реакции или повреждение нейронов, секретируя воспалительные белки. Эти идеи заставляют нас дальше расшифровывать нейронные иммунные перекрестные связи, что, безусловно, послужит дальнейшим руководством не только для повышения эффективности существующих методов лечения, нацеленных на В-клетки, но и для открытия методов лечения следующего поколения.

Рекомендации

1. Мачадо-Сантос, Дж.; Саджи, Э .; Трёшер, АР; Паунович, М.; Либлау, Р.; Габриэли, Г.; Бьен, К.Г.; Бауэр, Дж.; Лассманн, Х.компартментализованная воспалительная реакция в мозге при рассеянном склерозе является сложнойsed тканевых резидентных CD8 плюс Т-лимфоциты и В-клетки. Мозг 2018, 141, 2066–2082. [Перекрестная ссылка]

2. Пардридж, В.М.; Боадо, Р. Дж.; Патрик, ди-джей; Хуэй, EK-W .; Лу, Дж. З. Транспорт через гематоэнцефалический барьер, фармакокинетика плазмы и нейропатология после хронического лечения макаки-резус проникающим в мозг гуманизированным моноклональным антителом против рецептора трансферрина человека. Мол. фарм. 2018, 15, 5207–5216. [Перекрестная ссылка]

3. Пинейро, МАЛ; Койдж, Г .; Мизи, штат Массачусетс; Камерманс, А .; Энцманн, Г.; Лик, Р .; Шванингер, М.; Энгельгардт, Б.; de Vries, HEI Перемещение иммунных клеток через барьеры центральной нервной системы при рассеянном склерозе и инсульте. Биохим. Биофиз. Актамол. Основа Дис. 2016, 1862, 461–471. [Перекрестная ссылка] [PubMed]

4. Луво, А.; Смирнов, И.; Киз, Т.Дж.; Экклс, Дж.; Рухани, С .; Песке, JD; Дереки, Северная Каролина; Касл, Д.; Манделл, Дж. В.; Ли, Канзас; и др. Структурно-функциональные особенности лимфатических сосудов центральной нервной системы. Нац. Клеточная биол. 2015, 523, 337–341. [Перекрестная ссылка][PubMed]

5. Харлинг-Берг, К.; Кнопф, премьер-министр; Мерриам, Дж.; Cserr, HF Роль шейных лимфатических узлов в системном гуморальном иммунном ответе на микроинфузию сывороточного альбумина человека в спинномозговую жидкость крысы. Дж. Нейроиммунол. 1989, 25, 185–193. [Перекрестная ссылка]

6. Виднер, Х.; Мёллер, Г.; Йоханссон, Б. Б. Иммунный ответ в глубоких шейных лимфатических узлах и селезенке у мышей после отложения антигена в различных внутримозговых участках. Сканд. Дж. Иммунол. 1988, 28, 563–571. [Перекрестная ссылка]

7. Харлинг-Берг, С.Дж.; Парк, Дж. Т.; Knopf, PM Роль шейных лимфатических сосудов в иерархии Th2-типа иммунной регуляции ЦНС.J. Нейроиммунол. 1999, 101, 111–127. [Перекрестная ссылка]

8. Стерн, Дж. Н.; Яари, Г.; Хайден, СП; Черч, Г.; Донахью, WF; Хинтцен, Р.; Хаттнер, А.Дж.; Ламан, Дж.; Награ, РМ; Нюландер, А.; и другие. В-клетки, населяющие мозг рассеянного склероза, созревают в дренирующих шейных лимфатических узлах. науч. Перевод Мед. 2014,6, 248ра107. [Перекрестная ссылка]

9. Паланичами, А.; Апельцин, Л.; Куо, ТК; Сирота, М.; Ван, С.; Питтс, С.Дж.; Сундар, PD; Тельман, Д.; Чжао, Л.З.; Дерстин, М. и др. В-клетки с переключением класса иммуноглобулина образуют активную иммунную ось между ЦНС и периферией при рассеянном склерозе. Sci. Перевод Мед. 2014, 6, 248ра106. [Перекрестная ссылка] [PubMed]

10. Коварик, М.С.; Груммель, В.; Вемлингер, С.; Бак, Д.; Вебер, MS; Бертель, А .; Хеммер, Б. Подтипирование иммунных клеток в спинномозговой жидкости у пациентов с неврологическими заболеваниями. Дж. Нейрол. 2014, 261, 130–143. [Перекрестная ссылка]

11. Де Грааф, МТ; Смитт, PAES; Луитвилер, Р.Л.; Ван Вельзен, К.; Брук, ПДМВД; Краан, Дж.; Gratama, JW Центральная память CD4 плюс Т-клетки доминируют в нормальной спинномозговой жидкости. Цитом. Часть B клин. Цитом. 2010, 80, 43–50. [Перекрестная ссылка]

12. Ваньон, И.; Хели, П.; Барду, И.; Рено, К.; Лесек, Л.; Лепринс, Дж.; Наво, М .; Делоне, Б.; Тутирай, О .; Лемауфф, Б. и др. Аутоиммунный энцефалит, опосредованный В-клеточным ответом против рецептора N-метил-d-аспартата. Brain 2020, 143, 2957–2972. [CrossRef] [PubMed]

13. Пеллкофер, Х.Л.; Крамбхольц, М .; Бертель, А .; Хеммер, Б.; Гердес, Луизиана; Хавла, Дж.; Биттнер, Р.; Канис, М.; Майнл, Э .; Хольфельд, Р.; и другие. Долгосрочное наблюдение за пациентами с оптикомиелитом после повторной терапии ритуксимабом. Неврология 2011, 76, 1310–1315. [Перекрестная ссылка] [PubMed]

14. Беннетт, Дж. Л.; Лам, К.; Каллури, SR; Сайкали, П.; Баутиста, К.; Дюпри, К.; Глоговская, М.; Кейс, Д.; Антел, JP; Оуэнс, врач общей практики; и др. Интратекальные патогенные антитела к аквапорину -4 при раннем оптикомиелите. Анна. Нейрол. 2009, 66, 617–629. [Перекрестная ссылка]

15. Мидзогути, А.; Мидзогути, Э .; Такэдацу, Х .; Блумберг, RS; Бхан, А.К. Хроническое воспалительное состояние кишечника приводит к образованию субпопуляции регуляторных В-клеток, продуцирующих IL-10-, для которых характерна активация CD1d. Иммунология 2002, 16, 219–230. [Перекрестная ссылка]

16. Ли, Р.; Резк, А .; Ли, Х .; Гоммерман, Дж.; Прат, А .; Бар-Ор, А. Антитело-независимая функция В-клеток человека способствует противогрибковому ответу Т-клеток. Дж. Иммунол. 2017, 198, 3245–3254. [Перекрестная ссылка]

17. ЛеБьен, Т.В.; Теддер, TF В-лимфоциты: как они развиваются и функционируют. Кровь 2008, 112, 1570–1580. [Перекрестная ссылка]

18. Гуднау, СС; Винуэса, К.; Рэндалл, КЛ; Маккей, Ф .; Brink, R. Системы контроля и принятие решений для производства антител. Nat. Иммунол. 2010, 11, 681–688. [Перекрестная ссылка] [PubMed]

19. Одендаль, М.; Мэй, Х .; Хойер, Б. Ф.; Якоби, AM; Хансен, А .; Мюлингхаус, Г.; Берек, К.; Хипе, Ф .; Манц, Р.; Радбрух, А. и др. Генерация мигрирующих антиген-специфических бластов плазмы и мобилизация резидентных плазматических клеток при вторичном иммунном ответе. Кровь 2005, 105, 1614–1621. [Перекрестная ссылка] [PubMed]

20. Арсе, С.; Люгер, Э.; Мюлингхаус, Г.; Кассезе, Г.; Хаузер, А .; Хорст, А .; Ленерт, К.; Одендаль, М.; Хёнеманн, Д.; Хеллер, К.-Д. и др. Клетки, секретирующие CD38 с низким уровнем IgG, являются предшественниками различных популяций плазматических клеток с высокой экспрессией CD38. Дж. Лейкок. биол. 2004, 75, 1022–1028. [Перекрестная ссылка]

21. Монтальбан, X.; Хаузер, С.Л.; Каппос, Л.; Арнольд, Д.Л.; Бар-Ор, А .; Коми, Г.; Де Сез, Дж.; Джованнони, Г.; Хартунг, Х.-П.; Хеммер,

Б.; и другие. Окрелизумаб по сравнению с плацебо при первично-прогрессирующем рассеянном склерозе. Н. англ. Дж. Мед. 2017, 376, 209–220. [Перекрестная ссылка][PubMed]

22. Хаузер, С.Л.; Вобант, Э .; Арнольд, Д.Л.; Фоллмер, Т .; Антел, Дж.; Фокс, Р.Дж.; Бар-Ор, А .; Панзара, М.; Саркар, Н.; Агарвал, С.; и др. Истощение B-клеток с помощью ритуксимаба при рецидивирующем-ремиттирующем рассеянном склерозе. Н. англ. Дж. Мед. 2008, 358, 676–688. [Перекрестная ссылка][PubMed]

23. Ланзавеккья, А.; Bove, S. Специфические В-лимфоциты эффективно захватывают, обрабатывают и представляют антиген Т-клеткам. Беринг Инст. Mitt.1985, 77, 82–87.

24. Фон Бергвельт-Бейлдон, штат Массачусетс; Вондерхайде, RH; Мекер, Б.; Хирано, Н.; Андерсон, Канзас; Батлер, Миссури; Ся, З .; Цзэн, Вайоминг; Вухерпфенниг, кВт; Надлер, Л.М.; и другие. Первичный ответ и ответ цитотоксических Т-лимфоцитов памяти человека эффективно индуцируются CD40-активированными В-клетками в качестве антигенпрезентирующих клеток: потенциал для клинического применения. Кровь 2002, 99, 3319–3325. [Перекрестная ссылка] [PubMed]

25. Мутай, Т.; Ямана, Х .; Нодзима, Т .; Китамура, Д. Новая и эффективная модель мыши для иммунотерапии рака с использованием антиген-специфических В-клеток, отобранных in vitro. PLoS ONE 2014, 9, e92732. [Перекрестная ссылка]