Почечно-клеточный рак и трансплантация почки: обзор повествования

ВВЕДЕНИЕ

Историческая перспектива

Локализованный ПКР потенциально излечим только хирургическим путем (т. е. стадии I–III), хотя рецидив наблюдается в 3–30 % случаев в зависимости от стадии.1-3 Прогноз метастазирующего или местно-распространенного заболевания (т. е. стадии IV) ) традиционно была плохой из-за присущей этой опухоли резистентности к стандартной химиотерапии и лучевой терапии.4 Основываясь на достижениях в понимании иммуноонкологии и молекулярной биологии опухолей, последние десятилетия принесли в клинику новые основные принципы лечения: во-первых, вовлечение иммунная система была долгожданной. Сообщения о случаях заболевания, начиная с 1928 г., описывают спонтанную регрессию метастатического ПКР после нефрэктомии первичной опухоли.5,6 Однако первоначальный опыт иммунотерапии, полученный в середине -1980 годов, оказался разочаровывающим. Интерлейкин-2 или интерферон-альфа использовались до середины-2000 годов для стимуляции противоопухолевого иммунного ответа, но энтузиазму мешали низкие показатели ответа (7–27%) и высокий уровень токсичности.{{ 14}} Второе достижение в лечении ПКР было основано на улучшении понимания молекулярных путей, лежащих в основе прогрессирования опухоли. Коротко говоря, как наследственный, так и спорадический ПКР со светлыми клетками обнаруживает мутации, стимулирующие путь рецептора фактора роста эндотелия сосудов (VEGF). путь и улучшение общей выживаемости без прогрессирования10,11 и общей выживаемости12 благодаря одобрению Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) с 2005 года.13 Наконец, с 2018 года иммунотерапия стала передовой терапией. По сравнению с предыдущим стандартом лечения метастатического ПКР с монотерапией ИТК, были обнаружены либо комбинация двух ингибиторов иммунных контрольных точек, ниволумаб плюс ипилимумаб,14, либо комбинация ингибитора контрольных точек и ИТК, например, пембролизумаб плюс ось тиниб,15 быть превосходным в качестве лечения первой линии с точки зрения выживаемости без прогрессирования, частоты объективного ответа и общей выживаемости. Обе схемы одобрены FDA, хотя первая предназначена только для пациентов среднего и высокого риска. Никаких прямых исследований между этими комбинированными схемами не проводилось, и недавно обновленные рекомендации Европейской ассоциации урологов (EAU) рекомендуют любой из них в качестве терапии первой линии.3 Нет систематических исследований с использованием ингибиторов иммунных контрольных точек у реципиентов трансплантатов твердых органов, находящихся на иммуносупрессии было проведено.

Целью данного обзора является подведение итогов состояния доказательной базыПКР при трансплантации почки, в том числеэпидемиология, патология, диагноз, илечение ПКР.

НОВЫЙ ТРАВЯНОЙ ФОРМУЛ ДЛЯ ПОЧЕКТРАНСПЛАНТАЦИЯ

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Этот обзор в значительной степени основан на текущих рекомендациях EAU и Европейского общества медицинской онкологии (ESMO), включая текущие электронные обновления3,16,17, дополненные поиском литературы в PubMed с поисковыми словами, включая «реципиент трансплантата почки» или «реципиент почечного трансплантата» и «почечно-клеточный рак». В ходе поиска было обнаружено 659 статей на тему людей (дата поиска 28 июля 2020 г.). Названия и аннотации были проверены первым автором, в результате чего были выявлены 219 статей, имеющих отношение к теме (рис. 1 и таблица S1, SDC, http://links.lww.com/TP/C193), а также определены приоритеты для включения в большие когорты и систематические обзоры. здесь (т.е. исключая большинство сообщений о случаях и серий случаев). Дополнительные статьи были отобраны из списков литературы и личных архивов. Стадирование определялось в соответствии с 8-м изданием Международного союза по борьбе с раком, опухолями, узлами и метастазами.18

ОБЗОР Эпидемиологии, классификации и факторов риска

Трансплантация почки широко рассматривается как лучший вариант лечения пациентов с почечной недостаточностью. По сравнению с пребыванием в списке ожидания на диализе, трансплантация почки связана с улучшением выживаемости19,20 и качества жизни21,22 и влечет за собой более низкие затраты для общества.23 Современная иммуносупрессия снизила количество острых отторжений до<10%, and >90%–95% of grafts function beyond the first year.24 In parallel, mortality has decreased so that 60%–80% of patients survive >Через 10 лет после первой трансплантации почки от умершего или от живого донора соответственно.24 Сердечно-сосудистые заболевания традиционно доминировали в исходах у этих пациентов, но теперь их количество уменьшилось до такой степени, что после первого года после трансплантации злокачественные новообразования и инфекционные заболевания стали относительно более частыми. .25,26 В недавнем отчете Европейской почечной ассоциации – Европейской ассоциации диализа и трансплантологии подчеркивается тревожный рост смертности от рака среди пожилых реципиентов почечного трансплантата (KTRs) в течение последних десятилетий,27 хотя это, возможно, связано с приемом большего количества пожилых пациентов и пациентов с сопутствующими заболеваниями. для трансплантации почки.28 Это указывает на то, что врачам-трансплантологам необходимо уделять больше внимания раннему выявлению и возможному предотвращению смертности от рака.

РИСУНОК 1. Блок-схема поиска литературы. Дополнительный цифровой контент можно найти по адресу http://links.lww.com/TP/C193. ACKD – приобретенная кистозная болезнь почек; ПКР, почечно-клеточный рак.

НОВЫЙ ТРАВЯНОЙ ФОРМУЛ ДЛЯ ПОЧЕКТРАНСПЛАНТАЦИЯ

В целом, KTR имеют соотношение от 2- до 4-крата.повышенный риск развития ракапо сравнению с общей популяцией, наиболее выражен для рака, связанного с УФ-излучением (например, рака кожи) и рака, связанного с инфекцией (например, лимфомы, вызванной вирусом Эбштейна-Барра), но также распространяется на несколько типов рака, не связанных с инфекцией.29 Риск Частота ПКР у KTRs примерно в 5–10 раз выше по сравнению с общей популяцией29 и преимущественно (~90%) встречается в нативных почках, редко в аллотрансплантате почки.30,31 Однако абсолютный риск ПКР у KTRs является относительно низким. Раннее одноцентровое исследование, в котором рутинно выполнялась ипсилатеральная нативная нефрэктомия при трансплантации, выявило ПКР у 4,2% KTRs,32 но публикации, посвященные большим эпидемиологическим когортам, идентифицируют ПКР у<1% of KTRs (Table 1). Acquired cystic kidney disease (ACKD) is a risk factor for RCC development (Figure 2A) as detailed below. Most tumors are localized (Figure  2B), and small tumors herald a good prognosis (Figure  2C). Interestingly, a 1.5 to 3 times increased risk of kidney cancer has also been found in patients with lung, heart, or liver transplants.43 This could indicate an increased risk for RCC related to certain immunosuppressive drugs, although the increased detection of RCC due to frequent radiological imaging in transplant recipients (versus the general population) is also plausible ПКР составляет 80%–90% всех случаев рака почки,3,16 большая часть оставшихся приходится на уротелиальный (переходно-клеточный) рак почечной лоханки, который рассматривается в других источниках.44 Классификация далее подразделяет ПКР на основе по морфологическим и цитогенетическим характеристикам,45 при этом светлоклеточный ПКР является наиболее распространенным типом (~75–85%), за ним следуют папиллярный (типы I и II; ~10–15%), хромофобный и несколько менее распространенных подтипов. 46 В общей популяции рак почки входит в число 10 наиболее распространенных типов рака, на его долю приходится 5% всех случаев рака у мужчин и 3% у женщин, с пиком заболеваемости в возрасте от 60 до 70 лет.3,16 Его заболеваемость выросла. в течение последних 2–3 десятилетий, а затем стабилизировался, что коррелирует с развитием рентгенологической визуализации и увеличением выявления опухолей на более низких стадиях. Известные факторы риска ПКР включают пожилой возраст, мужской пол, курение табака, ожирение и БЗК, тогда как данные о диабете, отсутствии физической активности, диетических факторах и профессиональных канцерогенах неубедительны.3,16 На популяционном уровне прекращение курения и снижение ожирения может быть наиболее эффективной профилактической мерой.47 Хотя большинство ПКР являются спорадическими, 5–8% являются частью наследственных синдромов, при этом в настоящее время известно 10 синдромов зародышевой линии.3 Генетическое тестирование рекомендовано пациентам с множественным или двусторонним ПКР или при наличие сопутствующих нарушений/фенотипов.16 Хроническое заболевание почек любой причины однозначно предсказывает возникновение ПКР за счет накопления кистозных дегенеративных изменений в собственных почках, при этом ПКР развивается из стенок кисты. О такой ОКБП сообщается у 5–20% пациентов, начинающих диализ, и почти у всех пациентов после ~10 лет диализа, независимо от причины ХБП и способа диализа (т. е. гемодиализа или перитонеального диализа).48,49 Один исследование выявило ПКР почти у 20% пациентов с ACKD, но только у 0,5% пациентов без ACKD.50 Таким образом, ACKD можно (наряду с комплексом туберозного склероза и болезнью фон Гиппеля-Линдау) рассматривать как предраковое заболевание.49

The RCCs developing in CKD are often multicentric and bilateral but herald a better prognosis compared with sporadic RCC.3 Whether this relates to earlier detection or specific CKD-related factors is unknown. The histologic appearance mirrors sporadic cases, though papillary RCC is more common, followed by clear-cell RCC. A variant is specific to CKD is termed acquired cystic disease–associated with RCC. Successful kidney transplantation may reduce the size of cysts and the prevalence of ACKD, but it has been debated if transplantation also decreases the long-term risk of RCC development in native kidneys.48,49 Transplantation notmalizes kidney function but adds immunosuppression to the risk of cancer development. In an ANZDATA study by Vajdic et al,51 kidney cancer incidence was increased about 10-fold in patients both on dialysis and after transplantation when compared with the general population, whereas another study from the USRDS by Kasiske et al52 reported an increased risk of kidney cancer (39%) early after transplant compared with patients remaining waitlisted. A recent study of >200 000 пациентов из Научного регистра реципиентов трансплантатов оценивали структуру рака в разные периоды диализа по сравнению с периодами с функционирующим трансплантатом.53 Благодаря размеру исследования можно было оценить риск развития конкретных типов рака и взаимосвязь между иммуносупрессией и плохая функция почек. Заболеваемость раком почки увеличивалась в периоды диализа.53