Прогресс исследований иммунного нефрита в 2023 году Ⅰ

IgA-нефропатия (IgAN)

(1) Метаанализ многоэтнических полногеномных ассоциаций выявил более 30 генов чувствительности к IgAN.

В июле 2023 года журнал Nature Genetics опубликовал крупнейшее на сегодняшний день межэтническое генетическое исследование IgAN. В исследовании был проведен мета-анализ полногеномного ассоциативного анализа (GWAS) на пациентах с 10 146 IgAN и контрольной группе 28 751 и обнаружено 30 независимых значимых локусов риска, подтверждающих, что IgAN является полигенным заболеванием. Более высокий полигенный балл не только увеличивает восприимчивость к заболеванию, но и увеличивает риск прогрессирования уремии. Различные анализы в этом исследовании показали, что регуляция продукции IgA генетически контролируется и также является ключевым патогенным путем IgAN. Более патогенные факторы IgAN происходят от внепочечного тканевого иммунитета, гемопоэтических клеток и клеток слизистой оболочки кишечника. Гены восприимчивости обогащены некоторыми интервенционными парами цитокин-лиганд-рецептор, что дает важные подсказки для будущей таргетной терапии.

Нажмите на Цистанхе при заболевании почек

В ноябре 2023 года Журнал Американского общества нефрологов опубликовал крупномасштабный ассоциативный анализ вариаций областей, кодирующих белок, на основе экзонных чипов. В ходе исследования было проведено трехэтапное ассоциативное исследование с участием 8529 пациентов и 23 224 здоровых людей из контрольной группы и выявлен редкий вариант (ОШ, 1,97), расположенный в кодирующей области гена фактора роста эндотелия сосудов А, что позволяет предсказать, что этот редкий вариант может вызывать рост эндотелия сосудов. фактор А. Конформационное изменение А увеличивает его аффинность связывания с рецептором. Распространенный вариант, расположенный в гене PKD1L3 (ОШ, 1,16), также был связан с заболеванием, причем аллель риска ассоциировалась с более низкими уровнями гаптоглобина. Это исследование показало, что редкие варианты имеют более высокий риск возникновения заболевания при IgAN, и конкретный механизм еще предстоит выяснить.

В текущих исследованиях GWAS еще предстоит решить множество проблем. Например, патогенные мутации генов, связанных с заболеваниями, не ясны, поэтому их специфические молекулярные патогенные факторы еще предстоит выяснить. Например, все исследования IgAN с большой выборкой GWAS показали, что генетическая изменчивость в регионе MTMR3-HORMAD2-LIF на хромосоме 22 связана с появлением IgAN, причем на уровне всего генома. , статистическая значимость этого локуса гена уступает только региону HLA. Однако конкретные причинные гены и механизмы остаются неясными. В сентябре 2023 года журнал «Kidney International» опубликовал исследование участия генетической вариации MTMR3 в IgAN через TLR9-индуцированный иммунитет IgA. Исследователи сначала идентифицировали две независимые ключевые генетические вариации гена восприимчивости MTMR3, участвующего в патогенезе IgAN в этом регионе, используя исследования точного генетического картирования. Далее они использовали анализ локуса количественных признаков экспрессии, анализ колокализации и транскриптомику дифференциальных генов заболеваний. Анализ, корреляционный анализ генотип-фенотип и т. д. выявили, что генотип риска MTMR3 связан с повышенным уровнем экспрессии MTMR3, а также положительно коррелирует с повышенными уровнями IgA, IgA1 и Gd-IgA1 в плазме пациентов с IgAN. , что позволяет предположить, что генетическая вариация MTMR3 может проходить через усиление уровня экспрессии MTMR3 и повышение уровня патогенного IgA, тем самым участвуя в патогенезе IgAN. В экспериментах на клетках in vitro после сверхэкспрессии MTMR3 в клетках DAKIKI уровень IgA в клеточном супернатанте значительно повышался и снижался при нокдауне; мыши нормально выживали после системного нокаута Mtmr3, но уровень IgA был значительно снижен, а отложение IgA в почках было значительным. Клубочковая мезангиальная гиперплазия уменьшена. Вышеупомянутая работа подтвердила ключевой патогенный ген на хромосоме 22 и дополнительно подчеркнула, что усиление экспрессии/функции MTMR3 связано с увеличением уровней IgAN IgA/Gd-IgA1. Ингибирование MTMR3 может стать новой целью лечения IgAN.

(2) Характеристики IgAN, несущего мутацию COL4A3-5

В последние годы широкое внимание привлекли заболевания почек, связанные с мутациями COL4A3-5. Помимо классического синдрома Альпорта, его также можно наблюдать при фокально-сегментарном гломерулосклерозе, IgAN, кистозной нефропатии и др. В январе 2023 года журнал Американского общества нефрологов опубликовал исследование, показывающее, что диффузное истончение базальной мембраны клубочков у у пациентов со спорадическим IgAN связано с генетическими вариациями генов COL4A3, COL4A4 и COL4A5. В исследовании сравнили 161 пациента с IgAN с патологическими проявлениями, сопровождающимися обширным истончением базальной мембраны клубочков (tGBM), с пациентами IgAN соответствующего возраста и пола без поражений базальной мембраны и пациентами с классической тонкой нефропатией базальной мембраны и обнаружили, что пациенты с IgAN-tGBM были менее больны, чем пациенты с IgAN без tGBM, но более болели, чем пациенты с нефропатией тонкой базальной мембраны. Путем полноэкзомного секвенирования 122 пациентов с IgAN-tGBM было обнаружено, что у 38 пациентов (31,1%) было 37 патогенных вариантов гена COL4A3/COL4A4/COL4A5. Пациенты с IgAN-tGBM, несущие патогенные варианты, имеют большую долю толщины базальной мембраны клубочка.<250 nm and less glomerular damage, while IgAN-tGBM patients who do not carry pathogenic variants exhibit more IgAN Characteristics, including higher glomerular IgA deposition and higher Gd-IgA1 levels. Studies have shown that COL4A3-5 mutation detection is of great value in the diagnosis and identification of diseases, and has expanded further understanding of Alport syndrome.

(3) Вновь выдвинута гипотеза о том, что IgAN является органоспецифическим аутоиммунным заболеванием.

В марте 2023 года журнал «Advanced Science» опубликовал исследование аутоантител IgA, нацеленных на мезангиальные клетки, которые переопределили патологический механизм IgAN. Используя мышей gddY, модель спонтанного IgAN, исследователи обнаружили, что сывороточный IgA вырабатывается против мезангиальных антигенов, включая II-спектрин. У большинства пациентов с IgAN также обнаруживаются сывороточные антитела IgA к белку II-спектрина. Как и у пациентов с IgAN, плазматические клетки IgA+ накапливались в почках мышей gddY. Антитела IgA, продуцируемые клонами плазматических клеток, имеют большое количество мутаций V-области и могут связываться с белком II-спектрина и поверхностью мезангиальных клеток. Эти антитела IgA распознают трансфицированные и/или эндогенные белки II-спектрина на поверхности эмбриональных нефрогенных клеток и могут избирательно связываться in situ с гломерулярной мезангиальной областью. Идентификация в ходе исследования аутоантител IgA и их антигенов в IgAN дает новое ключевое понимание патогенеза заболевания и дает новое определение IgAN как тканеспецифического аутоиммунного заболевания.

(4) Применение межмасштабной оптической визуализации при IgAN

В феврале 2023 года журнал «Kidney International» опубликовал исследование динамики патогенеза аномалий IgA с дефицитом галактозы (Gd-IgA), выявленных с помощью перекрестной оптической визуализации. Исследователи использовали технологию оптической визуализации для прямой визуализации отложения IgA в почках с оптимизированным пространственным и временным разрешением у голых мышей BALB/c. Флуоресцентная визуализация в режиме реального времени показала, что IgA, полученный от пациента, накапливается в почках быстрее, чем IgA, очищенный от здоровых людей. Продольная флуоресцентная визуализация показала, что повышенный уровень циркулирующего Gd-IgA у пациентов с IgAN сохраняется в почках более двух недель, а стабильное отложение Gd-IgA приводит к нарушению функции почек, включая альбуминурию и мезангиальную пролиферацию. Это исследование подчеркивает участие аномальной кинетики отложения Gd-IgA в почках в патогенезе IgAN. Оптическая визуализация различных масштабов может найти применение при оценке других иммуноопосредованных заболеваний почек и выявлении механизмов, лежащих в основе заболевания.

(5) Toll-подобный рецептор 9 (TLR9)/Toll-подобный рецептор 7 (TLR7) участвует в патогенезе IgAN.

В ноябре 2023 года журнал Kidney International опубликовал исследование, показывающее, что нуклеотид-чувствительные TLR9/TLR7 могут быть потенциальной терапевтической мишенью для IgAN. Исследователи использовали модель мыши с IgAN и ткань миндалин 53 пациентов с IgAN, чтобы проверить, участвует ли и каким образом TLR7 в прогрессировании IgAN, а также потенциал чувствительных к нуклеотидам Toll-подобных рецепторов (включая TLR9 и TLR7) в качестве терапевтических мишеней IgAN. Путь TLR9/TLR7-MyD88-NF-κB индуцирует провоспалительные цитокины, включая интерлейкин-6. Интерлейкин-6 активирует лиганд, индуцирующий пролиферацию (APRIL), подавляет основную 1 1,3-галактозилтрансферазу и способствует синтезу аномально гликозилированного IgA. IgA образует иммунные комплексы, содержащие IgA, и эти комплексы накапливаются в клубочках, в конечном итоге вызывая воспаление клубочков. Гидроксихлорохин может ингибировать синтез аномально гликозилированного IgA, предотвращая связывание TLR9/TLR7 с лигандами в эндосомах и ингибируя последующую передачу сигналов.

(6) Новые стратегии лечения, основанные на патофизиологических механизмах, добились быстрого прогресса в лечении IgAN.

Нефекон — это новый пероральный препарат будесонида с целевым высвобождением, который действует главным образом на слизистую оболочку кишечника. 2023 сентября журнал The Lancet опубликовал окончательные результаты анализа 2-летнего наблюдения за исследованием NefIgArd. В это многоцентровое рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование III фазы были включены 364 взрослых пациента с IgAN, подтвержденным биопсией почки. Критерии включения включали расчетную скорость клубочковой фильтрации (рСКФ) от 35 до 90 мл. / (мин·1,73 м2), стойкая протеинурия [соотношение белок/креатинин в моче (UPCR) больше или равно 0,8 г/г или протеинурия больше или равно 1 г/24 ч] и т. д. Пациенты были рандомизированы в группы Соотношение 1:1 к группе Нефекона (16 мг/день) или группе плацебо для приема лекарственного лечения в течение 9 месяцев, а затем вступило в 15-месячный период наблюдения. Исследование NefIgArd разделено на части A и B: Часть A включает 9-месячный период слепого лечения и 3-месячный период последующего наблюдения за отменой препарата, при этом UPCR является основной конечной точкой; Часть B включает дополнительные 12 месяцев двойного слепого наблюдения за отменой препарата. период и средневзвешенное по времени рСКФ в течение всего периода наблюдения 2-года использовалось в качестве основной конечной точки. Результаты двухлетнего наблюдения показали, что по сравнению с группой плацебо пациенты с IgAN, принимавшие Нефекон (16 мг/сут, 9-месячный курс лечения), задержали снижение функции почек более чем на 60% средняя и сниженная протеинурия примерно на 30%. Безопасность в обеих группах была одинаковой, о случаях смерти, связанных с лечением, не сообщалось. Наиболее частыми нежелательными явлениями, возникшими во время лечения Нефеконом, были периферические отеки, артериальная гипертензия, мышечные судороги и акне. Результаты окончательного анализа исследования NefIgArd подтвердили, что Нефекон может принести долгосрочную пользу пациентам с IgAN, задерживая снижение рСКФ и уменьшая протеинурию.

Сибепренлимаб представляет собой гуманизированное моноклональное антитело IgG2, которое связывает и нейтрализует APRIL. 2023 ноября Медицинский журнал Новой Англии опубликовал результаты II фазы клинического исследования сибепренлимаба при лечении IgAN. В этом многоцентровом двойном слепом рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании фазы 2 исследователи назначили соотношение 1:1:1:1 взрослым с подтвержденным биопсией IgAN, которые получали стандартную терапию, но имели высокий риск прогрессирования заболевания. Пациенты были рандомизированы для внутривенного введения сибепренлимаба в дозе 2 мг/кг, 4 мг/кг или 8 мг/кг или плацебо в течение 12 месяцев. Первичной конечной точкой было изменение логарифмически преобразованного UPCR по сравнению с исходным уровнем через 12 месяцев. Вторичными конечными точками были изменение рСКФ через 12 месяцев и безопасность. Данные исследования показали, что по сравнению с плацебо у пациентов с IgAN, получавших сибепренлимаб в течение 12 месяцев, наблюдался значительно более низкий уровень белка в моче. Через 12 месяцев по сравнению с исходным уровнем среднее геометрическое снижение отношения шансов для UPCR составило 47,2%, 58,8% и 62.0 для пациентов, получавших сибепренлимаб в дозах 2 мг/кг, 4 мг/кг и 8 мг. мг/кг и плацебо соответственно. % и 20,0%. По сравнению с группой плацебо рСКФ пациентов в группе сибепренлимаба оставалась стабильной, тогда как в группе плацебо она снижалась примерно на 7,4 мл/(мин·1,73м2). Исследование показало, что у пациентов с IgAN лечение сибепренлимабом в течение 12 месяцев приводило к значительно большему снижению протеинурии, чем плацебо. Статистически значимой разницы в частоте нежелательных явлений между двумя группами не было.

Телитацицепт представляет собой гибридный белок, который воздействует на фактор, стимулирующий В-лимфоциты, и APRIL на В-клетки и плазматические клетки. 2023 марта издание Kidney International Reports опубликовало результаты II фазы клинического исследования Телитацицепта при лечении IgAN. В этом двойном слепом рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании фазы 2 пациенты были рандомизированы в соотношении 1:1:1 для подкожного введения телитацицепта в дозе 160 мг, 240 мг или плацебо в течение 24 недель. Первичной конечной точкой было изменение 24-часовой протеинурии по сравнению с исходным уровнем на 24 неделе. Вторичные конечные точки включали изменения 24-часовой протеинурии, уровня рСКФ, уровней IgA, IgG и IgM, а также безопасности. Данные исследования показали, что в конце 24 недель лечения 24-часовая протеинурия снизилась на 0,889 г/день (49%) по сравнению с исходным уровнем у пациентов в группе Телитацицепта 240 мг и снизилась на 0,316 г/день ( 25%) наблюдалось в группе Телитацицепта 160 мг). Средняя рСКФ пациентов в группах Телитацицепта 240 мг и 160 мг увеличилась на 2,34 мл/(мин·1,73м2) и 4,32 мл/(мин·1,73м2), тогда как в группе плацебо она снизилась на 5,70 мл/(мин· 1,73м2). Уровни сывороточного иммуноглобулина телитацицепта, включая IgA, IgG и IgM, были значительно снижены в группах, принимавших 160 мг и 240 мг, по сравнению с группой плацебо. Статистически значимой разницы в частоте нежелательных явлений между двумя группами не было.

Иптакопан (LNP023) представляет собой проксимальный альтернативный ингибитор комплемента, специфически связывающийся с фактором B. В октябре 2023 года компания Kidney International опубликовала результаты II фазы клинического исследования иптакопана при лечении IgAN. В этом многоцентровом двойном слепом рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании фазы 2 участники получали иптакопан (10 мг, 50 мг, 100 мг, 200 мг) или плацебо два раза в день в течение 3 месяцев (Часть 1) или 6 месяцев (Часть 2). ). Первичной конечной точкой была связь «доза-реакция» между UPCR на 3-м месяце и исходным уровнем. Вторичные конечные точки включали белок в моче, изменения рСКФ и безопасность. Дозозависимое снижение UPCR было обнаружено как через 3, так и через 6 месяцев; уровни биомаркеров комплемента продолжали снижаться, и это хорошо переносилось. Наибольшее снижение UPCR по сравнению с плацебо наблюдалось в группе 200 мг через 3 месяца, достигнув 23%, с дальнейшим снижением через 6 месяцев (в среднем от 1,3 г/г на исходном уровне до 0,8 г/г). СКФ пациентов в группе иптакопана оставалась стабильной, тогда как в группе плацебо она снижалась примерно на 3,4 мл/(мин·1,73м2). Уровни биомаркеров комплемента (Bb в плазме, маркер альтернативного пути комплемента Wieslab в сыворотке и C5b-9 в моче) продолжали снижаться. Статистически значимой разницы в частоте нежелательных явлений между двумя группами не было.

Spartan is a single-molecule, dual endothelin, and angiotensin receptor antagonist. In November 2023, The Lancet published the results of the PROTECT clinical study. PROTECT is an international, randomized, double-blind, active-controlled study conducted in 134 centers in 18 countries. The study mainly compares parental and irbesartan in the treatment of IgAN with urine protein quantification >1 г/сут. результаты лечения пациентов. Первичной конечной точкой исследования эффективности является изменение соотношения альбумин/креатинин в моче по сравнению с исходным уровнем на 36 неделе; вторичные конечные точки эффективности включают скорость изменения рСКФ между 58 и 110 неделями после начала рандомизированного лечения. В исследовании PROTECT приняли участие 404 пациента с IgAN. В 36-недельном промежуточном анализе соотношение альбумин/креатинин в моче снизилось на 49,8% у пациентов, принимавших спартан, и только на 15,1% у пациентов, принимавших ирбесартан. Результаты 2-летнего наблюдения показали, что от случайного лечения до 110 недель рСКФ снизилась до 5,8 мл/(мин·1,73м2) в группе спартанца и 9,5 мл/(мин·1,73м2) в группе ирбесартана. группа. Наклон долгосрочной рСКФ снизился на 2,7 мл/(мин·1,73м2) в год в группе спартанца и на 3,8 мл/(мин·1,73м2) в год в группе ирбесартана со значительной разницей в 1,1 мл/(мин). ·1,73м2). Результаты долгосрочного наблюдения показывают, что спартанская группа может лучше снижать протеинурию и защищать функцию почек при лечении IgAN.

2023 февраля «Журнал Американской медицинской ассоциации·Открытая сеть» опубликовал результаты исследования MAIN. Это открытое рандомизированное контролируемое исследование из Китая. 170 пациентов с прогрессирующим IgAN, которые получали оптимизированную поддерживающую терапию, включая лозартан, и у которых уровень белка в моче оставался выше или равным 0,75 г/сут, были рандомизированы для приема микофенолата в соотношении 1:1. В группе ММФ и группе стандартного лечения фаза лечения исследуемым препаратом наблюдалась в течение 3 лет, прежде чем перейти к фазе после исследования, при этом медиана времени наблюдения составила 5 лет. Основные конечные точки исследования: (1) удвоение уровня креатинина в сыворотке, терминальная стадия заболевания почек (диализ, трансплантация или почечная недостаточность без заместительной почечной терапии) или смерть от почечных или сердечно-сосудистых причин. (2) Прогрессирование хронической болезни почек. Результаты исследования показали, что добавление ММФ к стандартному лечению снижает риск первичной конечной точки у пациентов с IgAN на 77% по сравнению с применением только стандартного лечения. Последующее наблюдение показало, что прекращение приема ММФ может ускорить снижение рСКФ. Статистически значимой разницы в частоте нежелательных явлений между двумя группами не было, но частота желудочно-кишечных симптомов и инфекций была выше в группе ММФ.

Как цистанхе лечит заболевание почек?

Цистанхе— это традиционное китайское растительное лекарственное средство, которое веками использовалось для лечения различных заболеваний, в том числепочкаболезнь. Его получают из высушенных стеблейЦистанхепустыня, растение, произрастающее в пустынях Китая и Монголии. Основными активными компонентами цистанхе являютсяфенилэтаноидгликозиды, эхинакозид, иактеозид, которые, как было обнаружено, оказывают благотворное влияние на здоровье почек.

Заболевание почек, также известное как заболевание почек, относится к состоянию, при котором почки не функционируют должным образом. Это может привести к накоплению отходов и токсинов в организме, что приводит к различным симптомам и осложнениям. Цистанхе может помочь в лечении заболеваний почек посредством нескольких механизмов.

Во-первых, было обнаружено, что цистанхе обладает мочегонными свойствами, что означает, что она может увеличить выработку мочи и помочь выводить отходы из организма. Это может помочь снизить нагрузку на почки и предотвратить накопление токсинов. Способствуя диурезу, цистанхе может также помочь снизить высокое кровяное давление, частое осложнение заболеваний почек.

Кроме того, было показано, что цистанхе обладает антиоксидантным действием. Окислительный стресс, вызванный дисбалансом между выработкой свободных радикалов и антиоксидантной защитой организма, играет ключевую роль в прогрессировании заболевания почек. Они помогают нейтрализовать свободные радикалы и уменьшить окислительный стресс, тем самым защищая почки от повреждения. Фенилэтаноидные гликозиды, обнаруженные в цистанхе, особенно эффективны в удалении свободных радикалов и ингибировании перекисного окисления липидов.

Кроме того, было обнаружено, что цистанхе оказывает противовоспалительное действие. Воспаление является еще одним ключевым фактором в развитии и прогрессировании заболевания почек. Противовоспалительные свойства цистанхе помогают снизить выработку провоспалительных цитокинов и ингибировать активацию обязательных путей воспаления, тем самым облегчая воспаление в почках.

Кроме того, было показано, что цистанхе обладает иммуномодулирующим действием. При заболевании почек иммунная система может быть нарушена, что приводит к чрезмерному воспалению и повреждению тканей. Цистанхе помогает регулировать иммунный ответ, модулируя выработку и активность иммунных клеток, таких как Т-клетки и макрофаги. Эта иммунная регуляция помогает уменьшить воспаление и предотвратить дальнейшее повреждение почек.

Более того, было обнаружено, что цистанхе улучшает функцию почек, способствуя регенерации клеток почечных трубок. Эпителиальные клетки почечных канальцев играют решающую роль в фильтрации и реабсорбции продуктов жизнедеятельности и электролитов. При заболевании почек эти клетки могут быть повреждены, что приводит к нарушению функции почек. Способность цистанхе способствовать регенерации этих клеток помогает восстановить правильную функцию почек и улучшить общее состояние почек.

Помимо прямого воздействия на почки, было обнаружено, что цистанхе оказывает благотворное влияние на другие органы и системы организма. Такой целостный подход к здоровью особенно важен при заболевании почек, поскольку это заболевание часто поражает несколько органов и систем. Было доказано, что че оказывает защитное действие на печень, сердце и кровеносные сосуды, которые обычно страдают от заболеваний почек. Способствуя здоровью этих органов, цистанхе помогает улучшить общую функцию почек и предотвратить дальнейшие осложнения.

В заключение отметим, что цистанхе — это традиционное китайское растительное лекарственное средство, которое веками использовалось для лечения заболеваний почек. Его активные компоненты обладают мочегонным, антиоксидантным, противовоспалительным, иммуномодулирующим и регенеративным действием, что способствует улучшению функции почек и защите почек от дальнейшего повреждения. , цистанхе благотворно влияет на другие органы и системы, что делает его целостным подходом к лечению заболеваний почек.