Прогресс в исследованиях роли РНК-связывающего белка человеческого антигена R(HuR) в развитии рака легкого

Контактное лицо: Одри Ху (WhatsApp: 008613880143964) Электронная почта:audrey.hu@wecistanche.com

Рак легкого является основной причиной смерти от рака, и его заболеваемость и смертность находятся на первом месте, серьезно влияя на продолжительность выживания и качество жизни пациентов. В последние годы разработка новых мишеней для опухолевых клеток и расширение популяции пациентов с раком легких стали горячей и сложной темой исследований. РНК-связывающий белок человеческий антиген R (HuR) играет важную роль в возникновении и развитии рака легкого. Он может влиять на транскрипцию, трансляцию и синтез различных генов, белков и молекул в клетках рака легких путем связывания со специфическими мРНК в клетках рака легких. Этот шаг может способствовать пролиферации, дифференцировке и апоптозу клеток рака легкого и другим биологическим функциям, что имеет большое значение в молекулярной диагностике, лечении и прогнозировании рака легкого. В данной статье будет рассмотрен ход исследований биологических свойств HuR и его взаимодействия с сопутствующими регуляторными факторами при раке легкого на основании соответствующей отечественной и зарубежной литературы.

цистанхе

Рак легкого является ведущей причиной смерти от рака во всем мире: в 2018 году во всем мире было зарегистрировано около 2,1 миллиона новых случаев и 1,8 миллиона случаев смерти, что составляет 11,6 процента и 18,4 процента всех случаев рака и смертей соответственно [1]. Смертность от рака легкого в моей стране занимает первое место среди злокачественных опухолей, а 5-годовая выживаемость составляет всего 19,7% [2]. В последние годы, благодаря постоянному развитию новых противоопухолевых стратегий, таких как таргетная и иммунотерапия, уровень смертности от рака легкого несколько снизился, что отражает значительное улучшение методов лечения [1]. Все больше и больше исследований подтверждают, что рак легкого является заболеванием, вызванным генной мутацией, и с постоянным углублением фундаментальных и клинических исследований его лечение постепенно перешло от эмпирической медицины прошлого и медицины, основанной на доказательствах, к современной индивидуализированной медицине. Эпоха прецизионной терапии. Точное обнаружение онкогенных драйверных генов и терапевтических мишеней, которые приводят к раку легких, является основой точного лечения рака легких, а также краеугольным камнем окончательной реализации персонализированного и точного лечения пациентов с раком легких. Только индивидуализированное лечение может продлить время выживания пациентов и еще больше улучшить жизнь пациентов. качественный. РНК-связывающий белок антиген человека R (HuR) экспрессируется в различных тканях и клетках, и его функции обширны и глубоко изучены. Он тесно связан с возникновением и развитием различных опухолей, и его роль в развитии рака легких привлекла внимание многих ученых. В этой статье в основном рассматриваются биологические характеристики HuR и ход исследований взаимодействия связанных регуляторных факторов при раке легкого.

Биологическая функция HuR

РНК-связывающий белок HuR, также известный как эмбриональный летальный аномальный ген зрения 1 (ELAVL1), регулирует различные биологические активности, вовлеченные в клетки. HuR является членом семейства эмбриональных летальных аномалий зрения. Он также принадлежит к этому семейству, включая HuB, HuC и HuD. Эти три белка в основном экспрессируются в нервных тканях. HuR также широко экспрессируется в других тканевых клетках. . Исследования показали, что HuR может ингибировать активность нейробластомы и теломеразы человека, конкурируя со специфическими для нервов белками HuB и HuD [3,4]. HuR тесно связан с возникновением и развитием других опухолей, включая рак молочной железы [5,6], рак толстой кишки [7], рак предстательной железы [8] и рак легких [9,10]. HuR представляет собой ядерно-цитоплазматический челночный белок, который может свободно перемещаться между ядром и цитоплазмой. Это в основном связано с HR-областью ядерно-цитоплазматической челночной последовательности белка HuR в структуре HuR, которая играет важную роль в челночной ядерной цитоплазме HuR. HuR также имеет сайт связывания мРНК, что является еще одной важной частью его биологической функции. Во время челночного процесса из ядра в цитоплазму он связывается со специфической мРНК 3'-UTR через сайт связывания мРНК, обеспечивая защиту мРНК. стабильность и трансляция. Текущие исследования подтвердили, что челночный механизм HuR в основном функционирует через три сигнальных пути: p38-MAPK[11], PKC[12] и 5'-AMP-активируемая протеинкиназа (AMPK)[13,14].

Функция HuR в первую очередь регулируется посттрансляционными модификациями, которые изменяют его внутриклеточную локализацию и его способность связывать РНК-мишени. К таким модификациям относятся фосфорилирование, метилирование, убиквитинирование, ацетилирование NED и протеолитическое расщепление [15]. При взаимодействии различных РНК HuR в основном участвует в регуляции онтогенетических микроРНК (миР-126), клеточного гомеостаза (миР-126, миР-92а) и патологического ангиогенеза (миР{ {5}}b, miR-132) [16] . В литературе также было подтверждено, что HuR распознает и связывается со специфическими мРНК, защищает стабильность мРНК и участвует в упаковке и перемещении экзосомальных РНК. Обратное взаимодействие связывания HuR, AGO2 и miRNA способствует экспорту miRNA из внеклеточных везикул посредством убиквитинирования [17]. Существуют различия во внутриклеточном распределении HuR в опухолевых клетках и клетках нормальных тканей. Он в основном распределяется в ядре в нормальных тканевых клетках и экспрессируется на высоких уровнях в цитоплазме опухолевых клеток. HuR связывается с мРНК-мишенью опухолевых клеток, способствует возникновению и развитию опухолевых клеток и усиливает биологическое поведение, такое как пролиферация опухоли, метастазирование и ангиогенез. прогрессирование и отдаленные метастазы. В качестве центрального регулятора клеточного роста, воспаления и т. д. HuR регулирует гены, мРНК, микроРНК и белки многих молекул, включая фактор роста эндотелия сосудов (VEGF), циклооксигеназу 2 (ЦОГ-2), фактор некроза опухоли ( TNF), матриксная металлопротеиназа (MMP) и Snail и т.д., усиливают и (или) подавляют экспрессию различных белков, способствуя выживанию опухоли и метастазированию.

Польза цистанхе и HuR: противораковое действие

Роль и механизм HuR при раке легкого

В тканях немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ) HuR обратно коррелировал с экспрессией ARE-связывающего белка (TTP). По сравнению с парафином и замороженными образцами тканей пациентов с раком легкого уровень miR-133b был снижен в нормальной ткани легкого и коррелировал как с экспрессией HuR, так и с экспрессией TTP, что может повлиять на прогноз пациентов с НМРЛ [18]. . Некоторые ученые подтвердили, что 40,9% (54/132) образцов НМРЛ имеют цитоплазматическую экспрессию HuR, которая связана с повышенной плотностью лимфатических сосудов или плотностью микрососудов. Цитоплазматическая экспрессия HuR значительно влияла на безрецидивную выживаемость и общую выживаемость. Исследования с многофакторным анализом показали, что высокая цитоплазматическая экспрессия HuR является независимым прогностическим фактором, влияющим на выживаемость больных раком легкого [19]. Исследовательская группа Vigouroux указала, что по сравнению с нормальной тканью легкого более высокое окрашивание цитоплазмы HuR было обнаружено в ткани рака легкого (P<0.001), but="" it="" was="" not="" correlated="" with="" survival.="" further="" studies="" found="" that="" methyl="" (r217)="" hur="" levels="" were="" significantly="" correlated="" with="" both="" intracytoplasmic="" hur="" staining=""><0.001) and="" overall="" survival="" (p="0.01)." furthermore,="" hur-related="" ki-67="" and="" minichromosome="" maintenance="" protein="" 6="" (mcm6)="" are="" markers="" of="" poor="" prognosis="" in="" nsclc="">

При возникновении и развитии рака легкого HuR выполняет регуляторные функции в отношении различных молекул в микроокружении опухоли, которые тесно связаны с ростом, метастазированием и ангиогенезом клеток рака легкого. Snail может регулировать индукцию эпителиально-мезенхимального перехода (EMT), и его основной механизм заключается в том, что HuR распознает и связывается с 3'-UTR сайтом мРНК Snail, стабилизирует и увеличивает уровень транскрипции Snail и способствует синтезу Snail. , так что в опухолях Snail сильно экспрессируется в клетках, а высокий уровень экспрессии Snail может способствовать EMT рака легких через сигнальный путь Smad1-Akt-GSK3, значительно увеличивая способность к миграции и инвазии клеток ткани рака легких. и улучшить частоту отдаленных метастазов рака легкого [21]. HuR также тесно связан с ЦОГ-2 в клетках рака легкого. HuR положительно влияет на ЦОГ-2. Связываясь с соответствующими сайтами друг друга, он стабилизирует мРНК от повреждения и деградации, повышает уровень транскрипции и совместно воздействует на опухоли, способствуя их росту. HuR влияет не только на ЦОГ-2, но и на VEGF. Соединяясь с 3'-UTR мРНК VEGF, он способствует экспрессии VEGF, тем самым способствуя ангиогенезу [22]. Также сообщалось, что длинная некодирующая РНК CASC9 способствует экспрессии CDC6 путем связывания с HuR, тем самым способствуя прогрессированию НМРЛ [9]. Crabp2 способствует метастазированию клеток рака легкого посредством пути передачи сигнала HuR и интегрина 1-FAK-ERK [23]. Длинная некодирующая РНК FENDRR снижает экспрессию гена множественной лекарственной устойчивости 1 (MDR1) за счет конкурентного связывания с РНК-связывающим белком HuR, тем самым ослабляя свойства стволовых клеток клеток НМРЛ [10]. HuR поддерживает свойства стволовых клеток клеток рака легкого, регулируя ось между miR-873/CDK3 и miR-125a-3p/CDK3 [24]. После активации рецептора эпидермального фактора роста-мишени рака легких (EGFR) UDP-глюкоза 6-дегидрогеназа (UGDH) фосфорилируется по тирозину 473 в клетках рака легких человека. Фосфорилированный UGDH взаимодействует с HuR и превращает UDP-глюкозу в UDP-глюкуроновую кислоту, ослабляя опосредованное UDP-глюкозой ингибирование ассоциации HuR с мРНК улитки, тем самым повышая стабильность мРНК улитки. Повышенная продукция Snail инициирует ЭМП, что способствует метастазированию клеток рака легких [25]. Видно, что HuR не только участвует в ЕМТ клеток рака легкого и способствует метастазированию клеток рака легкого, но также участвует в перестройке энергетического метаболизма клеток рака легкого, эффективно поддерживая пролиферацию и выживание клеток рака легкого.

Терапевтические перспективы HuR при раке легкого

Устойчивость опухолевых клеток к различным терапевтическим препаратам и молекулярным мишеням является серьезной проблемой, стоящей перед текущими исследованиями рака. Снижение экспрессии HuR может ингибировать синтез и функциональную экспрессию белка Bim. Уровень экспрессии Bim связан с эффективностью терапии EGFR-TKI у пациентов с раком легкого и приводит к устойчивости пациентов с EGFR-мутантным раком легкого к ингибиторам тирозинкиназы. Следовательно, сверхэкспрессия HuR может восстановить чувствительность клеток НМРЛ к гефитинибу [26]. Некоторые исследования показали, что подавление гена-супрессора опухоли Scribble повышает устойчивость к лекарствам за счет накопления Snail, который является важным фактором транскрипции в процессе ЕМТ. Потеря функции Scribble активирует функцию HuR, способствуя его перемещению из ядра в цитоплазму. HuR может распознавать богатые AU элементы мРНК, кодирующей Snail, тем самым регулируя трансляцию Snail. Кроме того, индуцированная Scribble потеря транслокации HuR опосредует накопление Snail путем активации пути p38 MAPK [27]. Таким образом, HuR участвует в устойчивости опухолевых клеток к лекарствам, регулируя Scribble и Snail.

Низкомолекулярный ингибитор CMLD-2 против HuR избирательно нацеливается на клетки рака легких, что приводит к митохондриальным возмущениям, активации каспазы-9 и каспазы-3 и расщеплению поли(АДФ-рибозо)полимеразы (PARP ) в раковых клетках. Дальнейшее изучение механизма воздействия CMLD-2 на раковые клетки и повышение его эффективности обеспечит теоретическую основу для разработки направленной на HuR низкомолекулярной терапии, которая, как ожидается, будет применяться в клинической практике [28]. Исследователи разрабатывают и применяют многофункциональную систему доставки лекарств на основе наночастиц, в которой используется полиамидный амид (ПАМАМ) для комбинированной доставки химиотерапевтических препаратов (цисплатин) и малой интерферирующей РНК (миРНК) мРНК HuR в клетки рака легких, а также функционализация наночастиц фолиевой кислоты в качестве мишени. схема связывающей терапии для клеток рака легкого, гиперэкспрессирующих рецепторы фолиевой кислоты. Доставка комбинации siRNA и противоопухолевого препарата в виде наночастиц для лечения рака легкого может значительно снизить неблагоприятное воздействие противоопухолевых препаратов на нормальные эпителиальные клетки легких [29,30]. Муралидхаран и др. [31] использовали иммунодефицитную мышиную модель рака легкого для изучения эффективности липосомальных наночастиц HuR siRNA, направленных на рецепторы трансферрина, при лечении рака легкого. Результаты показали, что siRNA может специфически доставлять siRNA HuR в клетки рака легкого, узлы рака легкого у мышей были значительно уменьшены, а уровни экспрессии HuR, Ki-67 и CD31 были значительно снижены, что указывает на то, что комбинация siRNA HuR и система адресной доставки представляют собой очень многообещающий метод лечения рака легкого.

Лечение рака легких: Цистанхе иура

Подвести итог

Рак легкого – одна из самых распространенных злокачественных опухолей. Как мелкоклеточный рак легкого, так и НМРЛ регулируются многими факторами, связанными с развитием опухоли, и эти факторы дополняют друг друга и действуют вместе на опухолевые ткани, способствуя возникновению и развитию рака легкого. В качестве белка транссвязи HuR взаимодействует с различными регуляторными факторами при раке легкого, увеличивая экспрессию транскрипции белков-мишеней или генов-мишеней, что полезно для колонизации и роста клеток рака легкого. Основываясь на углубленном изучении HuR, чтобы найти гены и белки, которые тесно связаны с HuR в возникновении и развитии рака легких, использовать HuR в качестве мишени для лечения рака легких, активировать или подавлять соответствующие влияющие факторы, блокируют пролиферацию и метастазирование рака легких и уменьшают пролиферацию и метастазирование рака легких. Несите новое евангелие больным раком легких.

Примечание: цистанхе — это традиционное лекарственное растение, которое используется для лечения рака и опухолей. Цистанхе содержит основные эффективные ингредиенты эхинакозида и актеозида, которые могут стимулировать пролиферацию клеток и уменьшать клеточный апоптоз. эти фенилэтаноидные гликозиды цистанхе обладают противовоспалительной функцией и могут эффективно убивать опухолевые/раковые клетки.

использованная литература:

1. SiegelRL, MillerKD, FuchsHE, et al. Статистика рака, 2021 г. [J]. CA Cancer J Clin, 2021, 71(1): 7-33. DOI: 10.3322/caac.21654.

2. ZengH, ChenWQ, ZhengRS, et al. Изменение выживаемости рака в Китае во время 2003-15: объединенный анализ 17 популяционных раковых регистров[J]. Lancet Glob Health, 2018, 6(5): e555-e567. DOI: 10.1016/S2214-109X(18)30127-X.

3. ChengX, GuX, XiaT и др. HuB и HuD репрессируют активность теломеразы путем диссоциации HuR от TERC[J]. Nucleic Acids Res, 2021, 49(5): 2848-2858. DOI: 10.1093/нар/gkab062.

4. TangH, WangH, ChengXL и др. Исправление автора: HuR регулирует активность теломеразы посредством метилирования TERC[J]. Nat Commun, 2018, 9(1): 2721. DOI: 10.1038/s41467-018-05213-5.