Роль биомаркеров стресса мочевых почек в раннем распознавании субклинического острого повреждения почек у критически больных пациентов с COVID-19 Ⅲ

4. Дискуссия

При поступлении в больницу у значительной части пациентов наблюдались субклинические признакидисфункции почекэтого еще не былопредставляют собой ОПП. В последующие дни ОПП стало частым осложнением у наших пациентов, возникшим у 49% пациентов во время госпитализации. Эта частота была аналогична той, которая наблюдалась в предыдущих исследованиях, в которых сообщалось об ОПП у 50% пациентов с COVID-19 в отделениях интенсивной терапии [2]. Мы обнаружили, что [TIMP-2] × [IGFBP7] более или равное 0,2 (нг/мл)2/1000 было фактором риска ОПП. Кроме того, анализ выживаемости показал, что время до ОПП было значительно короче у лиц с более высоким уровнем [TIMP-2] × [IGFBP7]. Насколько нам известно, лишь немногие исследования изучали эффективность биомаркеров для прогнозирования возникновения ОПП у пациентов с COVID в критическом состоянии-19. В небольшом исследовании сообщалось, что пациенты с ОПП,-19-связанным с COVID, и высокими уровнями [ТИМП-2] × [IGFBP7] с большей вероятностью перейдут на заместительную почечную терапию, чем пациенты с ОПП, но с низким уровнем [ТИМП{ {16}}] × [IGFBP7] [16]. Наши результаты согласуются с предыдущими отчетами, в которых повышенные уровни [TIMP-2] × [IGFBP7] описываются как предикторы неблагоприятных исходов при различных клинических состояниях, например, смерть, диализ или прогрессирование до тяжелого ОПП у пациентов с септическим шоком. [17]; ОПП у пациентов после обширных хирургических вмешательств [18]; неизбежный риск ОПП у пациентов в критическом состоянии [7]; и ОПП у пациентов в отделениях интенсивной терапии, получавших платину [19]. Предлагаемый механизм заключается в том, что послепервоначальный ущерб, IGFBP7 и TIMP-2 экспрессируются в трубчатых клетках. IGFBP7 напрямую увеличивает экспрессию p53 и p21, а TIMP-2 стимулирует экспрессию p27, что приводит к временной остановке клеточного цикла G1, предотвращая деление поврежденных клеток [5]. Таким образом, поскольку остановка клеточного цикла G1 является распространенным ответом на повреждение канальцев, эти биомаркеры могут лучше отражать повреждение независимо от этиологии. TIMP-2 экспрессируется и секретируется преимущественно клетками, происходящими из дистальных канальцев, тогда как IGFBP7 в равной степени экспрессируется всеми типами клеток канальцев, но преимущественно секретируется клетками, происходящими из проксимальных канальцев. В ткани почек человека сильное окрашивание IGFBP7 наблюдалось в просветной области щеточной границы подмножества клеток проксимальных канальцев, а TIMP-2 окрашивался внутриклеточно в дистальных канальцах [20]. Вызванное ОПП [TIMP-2] × [IGFBP7] в моче также объясняется повышенной фильтрацией, снижением реабсорбции канальцев и утечкой мочи из клеток проксимальных канальцев обеих молекул [21].

КАК ВРЕМЯ ДЕЙСТВУЕТ ЦИСТАНШЕ?

Комбинация [TIMP-2] × [IGFBP7] показала наилучшую производительность дляПрогноз ОППпри значениях выше 0,2 (нг/мл)2/1000. Это пороговое значение было основано на общем поведении биомаркеров у пациентов, которых изучали здесь. Однако в других исследованиях сообщалось о других пороговых значениях для этих биомаркеров, поэтому для определенных групп пациентов может потребоваться определение оптимальных пороговых значений на основе соответствующих значений AUC, чувствительности, специфичности, PPV, NPV и точности. На пороговые значения может влиять тяжесть ОПП. То есть более высокие пороговые значения могут быть обнаружены у пациентов с ОПП.этапы 2 и 3, а более низкие пороговые значения могут быть обнаружены у пациентов сОПП 1 стадияилисубклиническое ОПП.Более того, ОПП представляет собой сложный синдром, включающий ряд сложных клеточных и молекулярных путей, а различные пороговые значения могут отражать механистические различия между различными этиологиями ОПП [5]. Считается, что патофизиологические механизмы ОПП при COVID-19 являются многофакторными, включая системные иммунные и воспалительные реакции, индуцированные вирусной инфекцией, системную тканевую гипоксию, снижение перфузии почек, повреждение эндотелия и прямую эпителиальную инфекцию SARS-CoV. -2 [22].

В нашей когорте время до ОПП было значительно короче у лиц с уровнем NGAL выше или равным 45 нг/мл, чем у лиц с<45 ng/mL, but NGAL was not a risk factor for AKI during hospitalization. The fact that the performance of NGAL was significantly better on day 7 than during the whole hospitalization period, suggests that NGAL has a narrow predictive time window for AKI, and that may explain why it was not a risk factor for AKI during the whole hospitalization. In addition, NGAL has proved to be less discriminating in the development of septic-associated or adult cardiac-surgery-associated AKI than in other types of AKI, possibly because neutrophils themselves may be a source of NGAL in the setting of systemic inflammation [23]. 

Вопреки нашим выводам, недавнее когортное исследование показало, что уровень NGAL в моче >150 нг/мл является предиктором диагноза, продолжительности и тяжести ОПП и острого тубулярного повреждения, а также пребывания в больнице, диализа, шока и смерти у пациентов с острым COVID. -19 [24]. Противоположные результаты можно объяснить тем фактом, что у некоторых пациентов в этом исследовании, вероятно, было ОПП на момент сбора образцов мочи, тогда как мы включили только пациентов без ОПП на момент сбора образцов мочи. Таким образом, медианное значение NGAL в группе ОПП (50,2 нг/мл) и выбранное пороговое значение (45 нг/мл) были намного ниже у наших пациентов, поскольку у них было субклиническое ОПП. Кроме того, неясно, было ли у большей части их пациентов ОПП 2 и 3 стадии, в то время как у большинства наших пациентов ОПП 1 стадии развилось в последующие дни. Это актуально, поскольку в этом исследовании также сообщалось о корреляции между уровнями NGAL в моче и тяжестью ОПП. В другом недавнем исследовании NGAL также был обнаружен как независимый фактор риска ОПП у пациентов с COVID-19, но в это исследование также были включены некоторые пациенты, у которых уже было ОПП на момент сбора образцов мочи [25]. Таким образом, мы предполагаем, что у пациентов с COVID-19 более высокие пороговые значения NGAL, по-видимому, полезны для прогнозирования прогрессирования ОПП, но не начала ОПП. Однако, поскольку число пациентов в нашем исследовании действительно было небольшим, мы не стали бы сбрасывать со счетов возможную независимую прогностическую ценность NGAL, которую, возможно, можно было бы выявить при включении большего количества пациентов. Независимо от выбранных пороговых значений, наши результаты соответствуют исследованию, в котором сообщалось о значительно более высоких уровнях NGAL у пациентов с COVID-19 без признаков ОПП при поступлении, у которых впоследствии в течение семи дней после поступления развилось ОПП стадий 1–3. по сравнению с теми, у кого не развилось ОПП [26]. В отличие от наших результатов, NGAL в моче, но не [TIMP-2] × [IGFBP7], независимо предсказал ОПП в когорте пациентов с декомпенсированным циррозом печени, что позволяет предположить, что в разных группах пациентов следует использовать разные биомаркеры [27]. .

Анализ выживаемости показал, что смертность чаще наблюдалась у пациентов, у которых во время госпитализации развилось стойкое ОПП. Идея о том, что при описании ОПП следует также учитывать время, а не только тяжесть, была продемонстрирована в исследовании, в котором сообщалось, что продолжительность ОПП после операции независимо связана с госпитальной смертностью после поправки на тяжесть заболевания [28]. Транзиторное ОПП может отражать временное снижение функции почек без структурного повреждения, тогда как персистирующее ОПП будет отражать структурное повреждение канальцев [29]. На основании этих наблюдений стойкое ОПП стало значимой конечной точкой в ​​последующих исследованиях и неизменно ассоциировалось со смертностью [30].

Поскольку мы изучали пациентов с нормальной функцией почек на исходном уровне, выводы этого исследования могут быть неприменимы к пациентам с острым или хроническим нарушением функции почек. К сожалению, это недостаток почечных биомаркеров, которые обеспечивают превосходный прогноз развития ОПП у пациентов с ранее интактными почками, но имеют ограниченную ценность у пациентов с ранее существовавшим заболеванием почек. Использование биомаркеров имеет некоторые ограничения, и следует учитывать, что их ценность для прогнозирования ОПП ограничена пациентами, находящимися в критическом состоянии. При использовании у пациентов с низким риском частота ложноположительных результатов может увеличиться. При использовании до того, как произошло повреждающее воздействие, тест не позволяет прогнозировать ОПП. Аналогичным образом, тест может не оставаться положительным в течение длительного времени после травмы [3]. Если получены положительные результаты, тест следует интерпретировать наряду с другими клиническими факторами и рассмотреть возможность консультации нефролога. При правильном использовании вмешательства, основанные на биомаркерах, полезны для профилактики ОПП. Это было продемонстрировано в клиническом исследовании, включавшем пациентов из группы высокого риска, определяемой как мочевой [TIMP-2] × [IGFBP7] > 0.3, перенесших операцию на сердце. В этом исследовании реализация рекомендаций KDIGO, состоящих из оптимизации объемного статуса и гемодинамики, отказа от нефротоксичных препаратов ипрофилактика гипергликемии, привело к абсолютному снижению риска возникновения ОПП на 16,6% по сравнению со стандартным лечением [31].

Важным ограничением нашего исследования был небольшой размер выборки. Еще одним ограничением исследования было то, что в исследование не были включены пациенты с неполными клиническими картами или те, кто был переведен в другие больницы из-за нехватки коек в отделениях интенсивной терапии, и это может представлять собой ошибку отбора. Учитывая, что стандартизированные определения ОПП основаны на sCr и диурезе [32], недоступность медсестерских записей, ограниченных областями COVID-19, представляет собой важное ограничение исследования, поскольку диурез не использовался для диагностики ОПП. , и sCr не был скорректирован с учетом баланса жидкости. Следует отметить, что обе группы имели схожие медианные значения исходного sCr, но мы считаем, что различия между группами можно объяснить тем, что в группе ОПП значения sCr были более разбросаны, межквартильные размахи были шире и люди были старше. У пациентов с ОПП наблюдался более высокий уровень мочевины, но мы не могли исключить уменьшение объема жидкости в этой группе. Отсутствие исходных измерений sCr на догоспитальном этапе также было ограничением исследования, поскольку исходные значения sCr были оценочными. Еще одним ограничением исследования было то, что наше исследование проводилось в национальном справочном центре по респираторным заболеваниям, в котором принимало непропорционально больше пациентов с тяжелой формой COVID-19, и это представляет собой потенциальный источник систематической ошибки направления.

5. Выводы

Повышенные значения [TIMP-2] × [IGFBP7] в моче были факторами риска развития ОПП, а стойкое ОПП было фактором риска смертности. Эти биомаркеры вместе с клинической информацией были полезны для выявления субклинического ОПП у пациентов с COVID-19 в критическом состоянии. Роль дополнительных биомаркеров и их возможных комбинаций для раннего выявления ОПП у пациентов с COVID-19 в критическом состоянии еще предстоит изучить в крупных клинических исследованиях. Предотвратимые причины ОПП должны быть уменьшены.

Вклад авторов: Концептуализация, GC-A.; методика, ЛФ-Х.; программное обеспечение, РО-О.; валидация, MC-L.; формальный анализ, Ил-Р.; расследование, NC-D.; ресурсы, АП-П.; курирование данных, МГ-Н.; письменно-оригинальная подготовка черновика, CA-dlB и PF-C.; написание-рецензирование и редактирование, CA-dlB; визуализация, DE-I., YL-V., EP-I., CA-dlB и S.A.-R.; надзор, ПМДР-Э.; администрация проекта, ГК-А.; приобретение финансирования, S.A.-R. Все авторы прочитали и согласились с опубликованной версией рукописи. Финансирование: Эта работа поддерживалась за счет средств правительства Мексики (Programa Presupuestal P016, Приложение 13 del Decreto del Presupuesto de Egresos de la Federación). Заявление Институционального наблюдательного совета: Исследование было проведено в соответствии с руководящими принципами Хельсинкской декларации и одобрено Институциональным наблюдательным советом Национального института респираторных заболеваний (утверждение № C26-20; 21 мая 2020 г.). Заявление об информированном согласии: Информированное согласие было получено от всех субъектов, участвовавших в исследовании. Заявление о доступности данных: все данные, полученные и проанализированные в ходе этого исследования, были включены в файл дополнительных материалов (необработанные данные файла S1). Конфликты интересов: Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Рекомендации

1. Гарсия, LF-иммунный ответ, воспаление и клинический спектр COVID-19. Передний. Иммунол. 2020, 11, 1441. [CrossRef] [PubMed]

2. Надим, МК; Форни, LG; Мехта, РЛ; Коннор, MJ-младший; Лю, К.Д.; Остерманн, М.; Риммеле, Т.; Зарбок, А.; Белл, С.; Бихорак, А.; и другие. Острое повреждение почек,-19-связанное с COVID: консенсусный отчет 25-й рабочей группы Инициативы по качеству острых заболеваний (ADQI). Нат. Преподобный Нефрол. 2020, 16, 747–764. [Перекрестная ссылка] [PubMed]

3. Ронко, К.; Белломо, Р.; Келлум, Дж. А. Острое повреждение почек. Ланцет 2019, 394, 1949–1964. [Перекрестная ссылка]

4. МакЛауд, А. Отчет NCEPOD об остром повреждении почек – необходимо добиться большего. Ланцет 2009, 374, 1405–1406. [Перекрестная ссылка]

5. Хаазе, М.; Келлум, Дж.А.; Ронко, К. Субклиническое ОПП: возникающий синдром с важными последствиями. Нат преподобный Нефрол. 2012, 8, 735–739. [Перекрестная ссылка]

6. Кашани, К.; Аль-Хафаджи, А.; Ардилес, Т.; Артигас, А.; Бэгшоу, С.М.; Белл, М.; Бихорак, А.; Бирхан, Р.; Сели, СМ; Чавла, Л.С.; и другие. Открытие и проверка биомаркеров остановки клеточного цикла при остром повреждении почек у человека. Крит. Забота. 2013, 17, Р25. [Перекрестная ссылка]

7. Хост, Э.А.; Маккалоу, Пенсильвания; Кашани, К.; Чавла, Л.С.; Джоаннидис, М.; Шоу, AD; Фельдкамп, Т.; Уттвиллер-Гейгер, DL; Маккарти, П.; Ши, Дж.; и другие. Получение и проверка пороговых значений для клинического использования биомаркеров остановки клеточного цикла. Нефрол. Набирать номер. Пересадка. 2014, 29, 2054–2061. [Перекрестная ссылка]

8. Бихорак, А.; Чавла, Л.С.; Шоу, AD; Аль-Хафаджи, А.; Дэвисон, Д.Л.; Демут, GE; Фицджеральд, Р.; Гонг, Миннесота; Грэм, Д.Д.; Ганнерсон, К.; и другие. Валидация биомаркеров остановки клеточного цикла при остром повреждении почек с использованием клинических решений. Являюсь. Дж. Респир. Крит. Забота. Мед. 2014, 189, 932–939. [Перекрестная ссылка]

9. Мишра Дж.; Ма, Кью; Прада, А.; Мицнефес, М.; Захеди, К.; Бараш, Дж.; Девараджан, П. Идентификация липокалина, связанного с нейтрофильной желатиназой, как нового раннего биомаркера мочи при ишемическом повреждении почек. Варенье. Соц. Нефрол. 2003, 14, 2534–2543. [Перекрестная ссылка]

10. Леви, А.С.; Стивенс, Луизиана; Шмид, CH; Чжан, ЮЛ; Кастро, AF, 3-й; Фельдман, Гавайи; Кусек, JW; Эггерс, П.; Ван Ленте, Ф.; Грин, Т.; и другие. Новое уравнение для оценки скорости клубочковой фильтрации. Анна. Стажер. Мед. 2009, 150, 604–612. [Перекрестная ссылка]

11. Всемирная организация здравоохранения. Клиническое ведение тяжелой острой респираторной инфекции при подозрении на инфекцию, вызванную новым коронавирусом (nCoV): временные рекомендации. Опубликовано 13 марта 2020 г. Доступно в Интернете: https://pesquisa.bvsalud.org/portal/resource/pt/biblio-1053426 (по состоянию на 12 августа 2021 г.).

12. Мур, ПК; Сюй, РК; Лю, К.Д. Лечение острой травмы почек: основная учебная программа, 2018 г. Am. Дж. Почки. Дис. 2018, 72, 136–148; [Перекрестная ссылка] [PubMed]