Безопасность и сероконверсия иммунотерапии против инфекции SARS-CoV-2: систематический обзор и метаанализ клинических испытаний, часть 4

Активный иммунитет также может передаваться после того, как иммунные клетки обучены вызывать иммунитет против конкретных патогенов ex vivo, поэтому его можно рассматривать как иммунотерапию. Иммунотерапия, история которой восходит к концу 19-го века [69], стала многообещающим методом лечения раковых клеток. а также инфекционные заболевания [52,70].

Иммунные клетки являются одной из главных сил организма в борьбе с болезнями. Они могут выявлять и атаковать патогены, проникающие в организм, и защищать организм от болезней. Однако этим роль иммунных клеток не ограничивается. Они также тесно связаны с человеческой памятью.

Исследования показывают, что иммунные клетки играют важную роль в когнитивных функциях и функциях памяти. Иммунные клетки могут способствовать развитию и поддержанию нейронов посредством воздействия на нейроны или их стимуляторы, тем самым влияя на память и поведение человека. Недавние исследования также показали, что иммунные клетки могут регулировать работу мозга и улучшать когнитивные способности и скорость мыслительной реакции людей, высвобождая различные сигнальные молекулы и нейротрансмиттеры.

Кроме того, иммунные клетки также могут влиять на синаптические связи и активность нейронов головного мозга посредством взаимодействия с нейронами. Иммунные клетки не только распознают и уничтожают чужеродные патогены, но также очищают мозг от нейрональных отходов и продуктов метаболизма. Выполнение этих функций оказывает чрезвычайно важное влияние на память и познавательные способности человека.

Поэтому мы должны обратить внимание на важность иммунных клеток, поддержания хорошего здоровья и повышения иммунитета для улучшения наших когнитивных способностей и памяти. В то же время мы должны также поддерживать нормальную функцию иммунных клеток с помощью хороших образов жизни, таких как поддержание здорового питания, умеренные физические упражнения и достаточный сон, чтобы заложить хорошую основу для здоровья нашего тела и мозга. Видно, что нам необходимо улучшить нашу память. Cistanche Deserticola может значительно улучшить память, поскольку Cistanche Deserticola — это традиционное китайское лекарственное средство, обладающее множеством уникальных эффектов, одним из которых является улучшение памяти. Эффективность Cistanche Deserticola обусловлена ​​множеством содержащихся в нем активных ингредиентов, включая дубильную кислоту, полисахариды, флавоноидные гликозиды и т. д. Эти ингредиенты могут способствовать здоровью мозга различными путями.

Нажмите «Узнай 10 способов улучшить память»

Например, клеточная терапия, основанная на инфузии донорских лимфоцитов, используется для лечения рецидива рака после аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток, чтобы вызвать реакцию «трансплантат против лейкемии» [71–73], при которой Т-клетки, подвергшиеся антигенному воздействию, распознают такие патогены, как асцитомегаловирус или вирус Эпштейна-Барра. вирус.

Аналогичным образом, антиген-специфические Т-клетки, приобретенные путем клеточной экспансии, или генно-инженерные патоген-специфические клоны Тс применяются при инфекционных заболеваниях [74,75]. В обоих сценариях были разработаны искусственные APC, экспрессирующие лиганды для Т-клеточных рецепторов, а также костимулирующие молекулы CD28 для примирования и расширения патоген-специфичных эффекторных Тс-клеток [76].

Более того, химерные антигенные рецепторы (CAR) также были генетически модифицированы в эффекторных клетках, таких как Т-клетки и NK-клетки, с присоединением внеклеточного рецептора, распознающего специфические антигены, плюс внутриклеточной сигнальной молекулы, которая активирует сигнальные каскады [52].

В соответствии с вышеуказанными принципами клинические испытания на пациентах с COVID-19 с использованием APC и эффекторных лимфоцитов, включая TC и NK-клетки, были оценены на предмет безопасности и эффективности.

4. Проблемы и перспективы

Хотя вызванный активный иммунитет после вакцинации обеспечивает длительный профилактический иммунитет против патогенов, продолжительность этого процесса может превышать временной интервал лечения.

Напротив, пассивный иммунитет обеспечивает немедленный защитный иммунитет путем адоптивной передачи гипериммуноглобулина, полученного от выздоравливающих доноров.

При этом эти ненейтрализующие или субнейтрализующие антитела могут вызывать либо вирусную инфекцию в клетках-мишенях, экспрессирующих Fc-рецепторы, также известную как антитело-зависимое усиление (ADE), либо иммунопатологию, включающую опосредованную иммунными клетками цитотоксичность в инфицированных клетках, которая может в дальнейшем вызывать повышенный иммунитет. реакции, также известные как антителозависимая клеточная цитотоксичность (ADCC), обе из которых были предложены в предыдущих исследованиях SARS-CoV-2 [77].

Следовательно, для улучшения прогноза пациентов с тяжелой формой COVID требуется очистка и производство нейтрализующих антител.-19. Помимо донорства выздоравливающих, прямая передача клеточного иммунитета также может быть достигнута путем передачи обученного ex vivo активного иммунитета, также известного как иммунотерапия.

Например, в одном исследовании использовались сконструированные ACE2-CAR-NK для воздействия на инфицированные SARSCoV-2-клетки, презентирующие S-белки, и для активации последующей передачи сигнала, имитируя использование CAR-NK в иммунотерапии рака [78]. .

В отличие от терапии CAR-T, при которой клинически наблюдались нерегулируемые существенные токсические эффекты, активированные ACE2-CAR-NK могут подавляться при прикреплении к неинфицированным/здоровым клеткам. В частности, молекулы MHC I, экспрессируемые неинфицированными клетками, могут распознаваться ингибирующими рецепторами NK-клеток с последующей ингибирующей передачей сигнала и снижением цитотоксичности в здоровых клетках, чему способствуют киллерные иммуноглобулиноподобные рецепторы, такие как KIR2DL и KIR3DL, или рецепторы лектина C-типа, включая CD94. /NKG2A и CD94/NKG2B [79].

Таким образом, аллогенная трансплантация ACE2-CAR-NK может быть готовым продуктом для пациентов с тяжелой формой COVID-19, хотя, опять же, она требует много времени и средств. Существует несколько ограничений этого метаанализа.

Во-первых, поскольку уровень ответа антител или сероконверсии для каждого участника был доступен в фазе 2, но не в фазе 3 клинических испытаний, долгосрочную эффективность в отношении риска COVID-19 и 28-дневную эффективность уровня в сыворотке невозможно получить. одновременно посредством отчетов о клинических исследованиях той же фазы.

Таким образом, в нашем исследовании обсуждался только уровень сероконверсии, но не популяционная эффективность. Кроме того, несмотря на 27 отчетов о клинических испытаниях, мы наблюдали сероконверсию и риск возникновения НЯ среди белковых, ДНК-, РНК- и вирусных векторных вакцин, в то время как системы доставки, такие как РНК-вакцины, инкапсулированные в липосомы, могут улучшить как реакцию антител, так и безопасность отдельных вакцин [80 ].

Таким образом, будущие вакцины с оптимизированной доставкой могут оказаться более безопасными, чем предполагалось в нашем метаанализе.

Наконец, из-за ограниченного числа клинических испытаний, в которых сообщалось об участниках с ранее существовавшими хроническими заболеваниями, включая сахарный диабет, хроническую болезнь почек, ревматические заболевания или участников, которые были детьми, мы не смогли определить безопасность и эффективность сероконверсии каждой вакцины в этих подгруппах.

5. Выводы

Таким образом, без новых эффективных лекарств манипуляции с иммунитетом считаются многообещающим вариантом защиты от инфекции.

Поскольку профилактический и терапевтический иммунитет имеет решающее значение для борьбы с SARS-CoV-2 на различных стадиях прогрессирования заболевания, были начаты клинические испытания для оценки безопасности и сероконверсии стратегий управления иммунитетом.

Эти испытания включают в себя готовые вакцины БЦЖ для гетерологичного иммунитета против SARS-CoV-2 у медицинских работников и прямую передачу иммуноглобулина от выздоравливающих доноров или обученных ex vivo иммунных клеток для предотвращения распространения вируса или уничтожения инфицированных клеток при COVID.{{ 4}} пациентов, а также обычные вакцины, содержащие инактивированный вирус или субъединицу патогенов, вызывающую Th-зависимый путь памяти B, для специфической профилактики у здоровых взрослых (рис. 4).

Тенденции к активному иммунитету, индуцированному вакциной, были очевидны в клинических исследованиях, включенных в настоящий системный обзор и метаанализ.

Эффективность гуморального иммунного ответа против SARS-CoV-2 для этих вакцин была многообещающей, хотя системные побочные эффекты все еще были очевидны для вакцин на основе РНК и вакцин на основе вирусных векторов.

Необходимы дальнейшие исследования для изучения основных механизмов эффективного манипулирования иммунными реакциями против COVID-19 с минимальными побочными эффектами.

6. Материалы и методы.

Это исследование было проведено в соответствии с рекомендациями «Предпочитаемые отчетные элементы для систематического обзора и метаанализа исследований точности диагностических тестов» [81] и «Метаанализ наблюдательных исследований в эпидемиологии» [82]. Пациенты или общественность не были вовлечены в разработку, проведение, составление отчетов или планы распространения этого исследования. Критерии включения и исключения показаны на рисунке 5.

Для систематического обзора мы включили клинические испытания, зарегистрированные в базе данных клинических исследований Национального института здравоохранения (NIH) (https://clinicaltrials.gov/, доступ по состоянию на 25 мая 2021 г.), которые включали ключевые слова «вакцинация» и «иммунитет» до 25 мая 2021 г. Стратегия поиска был либо «COVID-19» И «Иммунитет», либо «COVID-19» И «Вакцина» (рис. 5).

Чтобы убедиться, что в этих исследованиях задействованы механизмы иммуноусиления для разработки методов лечения COVID-19 (рис. 5), четыре автора (KSM, CCL, KJL и LTW) проверили испытания и выявили 389 подходящих испытаний, в которых непосредственно манипулировали иммунитетом, в том числе 32 испытания, которые индуцировали тренировочный иммунитет посредством вакцинации, 249 испытаний, которые индуцировали активный иммунитет посредством вакцинации, 59 испытаний, которые передали пассивный иммунитет, и 59 испытаний по иммуномодуляции или усилению противовирусного иммунитета на основе иммунотерапии (дополнительная таблица S2)..

Что касается эпидемиологических данных о зарегистрированных случаях COVID-19 в странах, где действует или нет политика вакцинации против Bacillus Calmette-Guéren (BCG), мы оценили соответствующий уровень смертности от COVID-19, зарегистрированный 12 сентября в Центрах гражданского воздействия Джонса Хопкинса. [4] и соответственно оценили программы BCG среди стран с высоким уровнем дохода, перечисленных в BCGWorld Atlas [9].

Чтобы определить, существует ли какая-либо разница в реакции антител и безопасности четырех различных типов вакцин, включая белковые вакцины, РНК-вакцины, вирусные вектора, в группах населения, подверженных риску заражения COVID-19, или у пациентов с COVID-19. вакцин и инактивированных вакцин, мы провели этот систематический обзор и метаанализ. В частности, гуморальный ответ определяли как уровни сероконверсии после вакцинации, а безопасность определяли как нежелательные явления (НЯ) после вакцинации, включая желательные системные реакции, желательные местные реакции и нежелательные ПЭ.

Для метаанализа опубликованных результатов клинических исследований по усилению активного иммунитета (рис. 5) мы провели поиск в PubMed, Embase, Scopus и Кокрановском центральном реестре контролируемых исследований статей, опубликованных до 25 мая 2021 года, которые включали номера исследований включенных клинических исследований. клинических испытаний, зарегистрированных в базе данных клинических испытаний NIH, и выявило 27 оригинальных статей, демонстрирующих безопасность и сероконверсию протестированных исследований.

Среди 27 опубликованных статей пять – о белковых вакцинах [18–22], шесть – о РНК-вакцинах [23–28], одна – о ДНК-вакцинах [29], восемь – о вирусных векторах [30–37], шесть – о вакцинах на основе ДНК [29]. инактивированные вирусы [38–43] и один для вирусоподобных частиц (VLP) [44]. Четыре автора (KSM, CCL, KJL и LTW) извлекли данные по демографии исследования, а также первичным и вторичным результатам.

Первичным результатом была общая безопасность, подтвержденная поствакцинальными НЯ с точки зрения (1) системных НЯ, таких как лихорадка и утомляемость, (2) местной реактогенности или местных НЯ, таких как боль и болезненность, и (3) неожиданных или нежелательных НЯ, классифицированных по Всемирному стандарту. Руководство организации здравоохранения [11,83,84]. Вторичным результатом была иммуногенность, о чем свидетельствовали данные о сероконверсии.

Статистический анализ

Для сравнения различий (среднее ± SD) между группой вмешательства и контрольной группой использовали t-критерий Стьюдента с использованием программного обеспечения GraphPad Prism (Калифорния, США). Значение p < 0,05 считалось статистически значимым. Метаанализ белковых, РНК-, вирусных векторных и инактивированных вирусных вакцин проводился для объединенных отношений шансов (ОШ) с 95% доверительными интервалами (ДИ) с моделью случайного эффекта с использованием программного обеспечения RevMan5 (Cochrane Collaboration) [85] ].

Дополнительные материалы: Следующие материалы доступны в Интернете по адресу https://www.mdpi.com/article/10.3390/pathogens10121537/s1, таблица S1: Эпидемиологические данные о случаях COVID-19 и программах КУ среди стран с высоким уровнем дохода, таблица S2. : Клинические испытания усиления иммунитета против вирусной инфекции SARSCoV-2; Рисунок S1: Эпидемиологический анализ выявил сравнительно низкую смертность от COVID-19 в странах с высоким уровнем дохода, где проводится политика вакцинации БЦЖ; Рисунок S2: Лесные графики и сводные оценки безопасности вакцин, определяемые как обратные значения местных нежелательных явлений (НЯ); Рисунок S3: Лесные графики и сводные оценки безопасности вакцин, определяемые как обратные значения нежелательных НЯ.

Вклад авторов: Концептуализация, КС-КМ и Л.-ТВ; методология, KS-KM, C.-CL, K.-JL, JC-CW и L.-TW; письменно-оригинальная подготовка черновиков, КС-КМ и Л.-ТВ; написание-рецензирование и редактирование, КС-КМ, Ю.-ТЛ и Л.-ТВ; приобретение финансирования, KS-KM, Y.-TL и L.-TWВсе авторы прочитали и согласились с опубликованной версией рукописи.

Финансирование: эта работа частично поддерживалась за счет финансирования Министерства науки и технологий Тайваня (БОЛЬШИНСТВО: 108-2813-C-040-040-B для KSM и 109-2326-B-002-016-MY3 для LTW). , Больница Медицинского университета Чуншань, Тайвань (CSH-2020-C-011 для YTL), а также исследовательский грант от Международной группы имплантологии (фонд № 1577_2021 для KSM).

Заявление Институционального наблюдательного совета: Неприменимо.

Заявление об информированном согласии: Не применимо.

Заявление о доступности данных: Не применимо.

Благодарности: Авторы благодарят Рафи Ахмеда (Университет Эмори) и Майкла Карина (Калифорнийский университет, Сан-Диего, Калифорния, США) за конструктивное обсуждение и комментарии к представленным данным.

Конфликты интересов: Авторы заявляют об отсутствии конкурирующих интересов.

Рекомендации

1. Ма, К.С.; Цай, С.Ю. Система создания запасов средств индивидуальной защиты на основе больших данных в рамках программы всеобщего здравоохранения для контроля и профилактики заболеваний в эпоху COVID-19. Межд. Дж. Сург. 2020, 79, 290–291. [Перекрестная ссылка]

2. Ма, К.С. Интеграция истории поездок с помощью анализа больших данных в универсальную систему здравоохранения для контроля и профилактики заболеваний во время пандемии COVID-19. Дж. Клин. Эпидемиол. 2021, 130, 147–148. [Перекрестная ссылка] [PubMed]

3. Таиланд, РА; Сафдар, М.; Озаслан, М. Геномная характеристика нового SARS-CoV-2. Gene Rep. 2020, 19, 100682. [CrossRef]

4. Донг, Э.; Ду, Х.; Гарднер, Л. Интерактивная веб-панель для отслеживания COVID-19 в режиме реального времени. Ланцет Инфекц. Дис. 2020, 20 533–534. [Перекрестная ссылка]

5. Бонам, СР; Кавери, СВ; Сакунтабхай, А.; Жилардин, Л.; Бэйри, Дж. Дополнительная иммунотерапия для лечения пациентов с тяжелым заболеванием COVID-19. Представитель Cell Med. 2020, 1, 100016. [CrossRef]

6. Нетеа, МГ; Йостен, Луизиана; Латц, Э.; Миллс, КХ; Натоли, Г.; Станненберг, ХГ; О'Нил, Луизиана; Ксавье, Р.Дж. Тренированный иммунитет: программа врожденной иммунной памяти в здоровье и болезни. Наука 2016, 352, aaf1098. [Перекрестная ссылка]

7. Герт, Х.Дж. Основные принципы активной и пассивной иммунизации. Терапевт 1979, 20, 264–272.

8. Ян, Ю. Иммунотерапия рака: использование иммунной системы для борьбы с раком. Дж. Клин. Вкладывать деньги. 2015, 125, 3335–3337. [Перекрестная ссылка][PubMed]

9. Цверлинг А.; Бер, Массачусетс; Верма, А.; Брюэр, ТФ; Мензис, Д.; Пай, М. Мировой атлас БЦЖ: база данных глобальной политики и практики вакцинации БЦЖ. ПЛоС Мед. 2011, 8, е1001012. [Перекрестная ссылка] [PubMed]

10. Циммерманн П.; Перретт, КП; ван дер Клис, Франция; Кертис, Н. Иммуномодулирующее воздействие вакцинации против кори, эпидемического паротита и краснухи на устойчивость гетерологичных реакций на вакцину. Иммунол. Клеточная Биол. 2019, 97, 577–585. [Перекрестная ссылка]

For more information:1950477648nn@gmail.com