Сиртуины в здоровье и заболевании почекⅡ

Сиртуины в физиологии млекопитающих

Первоначальные исследования SIRT были сосредоточены на выявлении конкретных субстратов их ферментативной активности, чтобы выявить их уникальный вклад в различные клеточные процессы. Поскольку понимание SIRT продолжает развиваться, новые парадигмы предполагают, что SIRT регулируют функциональные кластеры белков-мишеней, организуя точно настроенные физиологические реакции во многих клеточных процессах, включая метаболическую регуляцию, окислительный стресс, выживание клеток и поддержание стабильности генома. секс. Их участие в многогранных биологических путях делает SIRT ключевыми регуляторами клеточного гомеостаза.

Нажмите на Цистанхе при заболевании почек

регуляция метаболизма

Первоначально SIRT привлекла внимание своим благотворным воздействием на ограничение калорийности питания, единственным физиологическим вмешательством, позволяющим продлить продолжительность жизни в различных экспериментальных моделях. Углубленные исследования выявили сеть регуляторных белков SIRT, которые контролируют энергетический гомеостаз, показав, что все SIRT в разной степени регулируют клеточный метаболизм.

Потенциальная роль SIRT3 в клеточном метаболизме привлекла широкое внимание из-за его заметной митохондриальной локализации. В частности, было обнаружено, что SIRT3 регулирует деацетилирование и транскрипцию нескольких мишеней в комплексе цепи переноса электронов (ETC) посредством деацетилирования митохондриального рибосомального белка 10 (MRPL10). SIRT3 координирует метаболический гомеостаз, стимулируя окисление жирных кислот и выработку кетоновых тел. Ядерные SIRT также играют роль в регуляции метаболизма. SIRT1 регулирует активность факторов транскрипции, включая рецептор, активирующий пролифератор пероксисомы (PPAR), рецептор-коактиватор, активирующий пролифератор пероксисомы 1- (коактиватор гамма-коактиватора рецептора, активирующего пролифератор пероксисомы 1-, PGC{{14} } ) и факторы транскрипции типа O forkhead box (FOXO), которые регулируют множество путей, включая метаболизм липидов, гомеостаз глюкозы и глюконеогенез. SIRT6 ингибирует транскрипционную активность индуцируемого гипоксией фактора 1 (HIF-1) посредством деацетилирования H3K9 в промоторе HIF-1, тем самым ингибируя экспрессию генов гликолиза и, таким образом, служа основным регулятором глюкозы. гомеостаз. регулирующие факторы. Этот механизм позволяет SIRT6 поддерживать эффективный поток глюкозы в цикл TCA при нормальных условиях питания. Удаление SIRT6 в миелоидных клетках предрасполагает мышей к непереносимости глюкозы и резистентности к инсулину.

Митохондриальная динамика и биогенез

Митохондрии — повсеместно встречающиеся органеллы, но их морфология и количество широко варьируются в зависимости от ткани и быстро изменяются в зависимости от поступления питательных веществ. Митохондрии существуют в динамических сетях, морфология которых определяется противоположными событиями деления и слияния (рис. 3b), жестко контролируемыми для регулирования выхода энергии.

Деление заставляет митохондрии делиться, образуя митохондрии меньшего размера, тем самым увеличивая общую массу органеллы и позволяя быстро увеличить запас энергии. Однако митохондрии меньшего размера имеют повышенную восприимчивость к деполяризации мембраны и окислительному повреждению. Молекулярный механизм деления включает рекрутирование цитоплазматического динамин-родственного белка 1 (Drp1) на внешнюю митохондриальную мембрану. Drp1 связывается с митохондриальным фактором деления (Mff), и образующийся комплекс образует кольцевую структуру вокруг митохондрий, разрывая органеллу.

Напротив, слияние индуцирует взаимосвязанную митохондриальную сеть, которая ослабляет токсическое воздействие активных форм кислорода (АФК), образующихся во время нормального метаболизма, и способствует устойчивому производству энергии. Слияние происходит посредством самосборки GTPases, а именно митохондриальных слитых белков (Mfn1 и Mfn2) и оптической атрофии 1 (Opa1), на внутренней и внешней митохондриальных мембранах. SIRT1 и SIRT3 способствуют слиянию митохондрий путем прямого деацетилирования Mfn2 и Opa1 соответственно, тогда как SIRT6 способствует слиянию митохондрий, предотвращая фосфорилирование Drp1 посредством Rho-ассоциированной протеинкиназы 1 (ROCK1).

Количество митохондрий внутри клетки зависит также от противоположных процессов биогенеза и митофагии. Биогенез митохондрий представляет собой возрождение новых митохондрий и в основном контролируется PGC1. SIRT1 может регулировать биогенез митохондрий путем прямого деацетилирования PGC1, тогда как SIRT6 может косвенно индуцировать деацетилирование PGC1. SIRT3 индуцирует экспрессию PGC1 зависимым от AMP-активируемой протеинкиназы (AMPK) способом, тем самым способствуя митохондриальному биогенезу.

Митофагия — это процесс контроля качества, который отделяет поврежденные митохондрии от здоровых сетей для утилизации. SIRT1 и SIRT3 могут напрямую индуцировать серин/треониновую киназу PTEN, индуцированную предполагаемой киназой 1 (PINK1)-Паркин-зависимый митотический фагоцитоз, а также косвенно через такие механизмы, как деацетилирование FOXO1/3. SIRT1 также снижает экспрессию мишени рапамицина (mTOR) у млекопитающих и индуцирует митохондриальный фагоцитоз. SIRT3 косвенно усиливает митохондриальный фагоцитоз за счет активации AMPK и увеличения потенциала митохондриальной мембраны. На сегодняшний день о роли SIRT6 в митофагии не сообщалось.

окислительный стресс

Ферменты и субклеточные компартменты, связанные с метаболической регуляцией, часто являются крупнейшими производителями АФК, которые в конечном итоге очищаются эндогенной антиоксидантной системой. Окислительное повреждение возникает, когда выработка АФК превышает поглощающую способность клеточных антиоксидантных ферментов и играет ключевую роль в запуске множества патогенных состояний в различных органах.

SIRT работают синергетически, быстро распознавая и усиливая внутриклеточную антиоксидантную защиту (рис. 3c). SIRT1 и SIRT6 могут активировать отделение транскрипционного фактора ядерного фактора, родственного эритроидному 2-фактору 2 (Nrf2), от ингибирующего белка Keap1, индуцируя экспрессию антиоксидантных генов. Кроме того, SIRT1 и SIRT3 активируют нескольких членов семейства FOXO, участвующих в регуляции окислительного стресса. FOXO1 может удалять избыток АФК, регулируя нижележащие гены-мишени, такие как супероксиддисмутаза 2 (SOD2) и каталаза. Кроме того, SIRT1, SIRT3 и SIRT6 деацетилируются, тем самым ингибируя активацию транскрипционного фактора NF-κB. Этот механизм ограничивает активацию проокислительных генов, которые способствуют выработке АФК.

Митохондрии, места окислительного фосфорилирования, являются основным клеточным источником АФК и особенно чувствительны к повреждениям, вызванным АФК. Митохондриальные SIRT способствуют активации специфических ферментов, участвующих в клиренсе АФК. В частности, деацетилаза SOD2 SIRT3 способствует удалению супероксида и изоцитратдегидрогеназы 2, что способствует регенерации антиоксидантов и катализирует ключевые регуляторные моменты в цикле трикарбоновых кислот (ТСА).

Повреждение ДНК и апоптоз

Когда система антиоксидантной детоксикации не может поддерживать АФК на приемлемом уровне, чрезмерная внутриклеточная прооксидантная среда может вызвать обширные и непоправимые повреждения ДНК, включая модификации оснований, перекрестные связи ДНК и одно- или двухцепочечные разрывы. в конечном итоге способствуют гибели клеток. Ядерная SIRT играет защитную роль в защите ДНК от повреждений. Пространственно-временная регуляция репарации ДНК с помощью SIRT1 и SIRT6. Деацетилирование SIRT1 SIRT6 по K33 предшествует полимеризации SIRT6 и распознаванию двухцепочечных разрывов ДНК, что приводит к локализованному ремоделированию хроматина. Более того, SIRT1 противодействует разрывам цепи ДНК посредством деацетилирования Ku70.

SIRT также играет многогранную роль в защите от апоптоза. В мезангиальных клетках SIRT1 ингибирует апоптоз путем активации p53 и Smad7. SIRT1 также снижает апоптоз подоцитов клубочков посредством FOXO4-зависимого ингибирования Bim, ключевого фактора, определяющего инициацию внутреннего пути апоптоза. SIRT3 оказывает антиапоптотическое действие, контролируя накопление АФК, тогда как SIRT6 защищает клетки от апоптоза, регулируя передачу сигналов Notch и актиновый цитоскелет.

Аутофагия

Аутофагия — это жестко регулируемый процесс, который позволяет избавиться от аномально модифицированных белков, агрегатов и поврежденных органелл посредством лизосомальной деградации, тем самым защищая клетки от апоптоза. SIRT участвуют в регуляции процесса аутофагии путем прямого деацетилирования основных белков механизма аутофагии, а также посредством косвенных механизмов.

Голодание активирует SIRT1, который, в свою очередь, деацетилирует компоненты аутофагии, включая Atg5, Atg7 и LC3. SIRT1 также активирует аутофагию посредством деацетилирования Mfn2 в митохондриях. Существующие данные показывают, что SIRT3 и SIRT6 могут регулировать аутофагию, активируя несколько нижестоящих сигнальных путей. SIRT3 увеличивает экспрессию Beclin-1 и LC3II в клетках почечных канальцев путем подавления пути Notch-1-Hes-1, тем самым способствуя аутофагии и сигнальному пути ERK-CREB. Аналогично, сверхэкспрессия SIRT6 индуцирует аутофагию за счет ослабления сигнального пути инсулиноподобного фактора роста (IGF)-Akt-mTOR; однако его молекулярный механизм требует дальнейшего изучения.

клеточное старение

Клеточное старение представляет собой стабильную форму остановки клеточного цикла, которая индуцируется укорочением теломер во время временного старения и множеством эндогенных и экзогенных стимулов. Старение представляет собой динамический, многоступенчатый процесс, в ходе которого клетки претерпевают существенные изменения в экспрессии генов, перестают реагировать на стимулирующие рост сигналы и развивают сложный секреторный фенотип, связанный со старением (SASP). Хотя до сих пор существуют разногласия, все больше данных показывает, что SIRT облегчает клеточное старение главным образом за счет эпигенетической регуляции транскрипции генов, стимулирования аутофагии и усиления восстановления повреждений ДНК.

SIRT1 может поддерживать ацетилирование H3K9 и H4K16, тем самым ингибируя экспрессию провоспалительных компонентов SASP IL-6 и IL-8. Кроме того, SIRT1 противодействует клеточному старению путем точной настройки сигнального пути ERK и регулирования деацетилирования LKB1 и его нижестоящего целевого белка AMPK. SIRT6 связывается с теломерами, и ингибирование SIRT6 может вызвать повреждение и старение теломер, что связано с гиперацетилированием теломер H3K9 и связыванием p53-связывающего белка 1 (53BP1). Кроме того, SIRT6 ограничивает остановку клеточного цикла за счет протеасомной деградации p27Kip1, члена семейства ингибиторов киназ, зависимых от клеточного цикла, тем самым задерживая старение. SIRT3 в конечном итоге стабилизирует гетерохроматин путем взаимодействия с белками ядерной оболочки и белками, родственными гетерохроматину, тем самым противодействуя старению, облегчая окислительный стресс и способствуя аутофагии.

Воспаление и иммунный ответ

Новая концепция биоэнергетики представляет собой континуум клеточного метаболизма с привлечением и активацией иммунных клеток и воспалением. Хотя исследования роли SIRT в воспалении все еще находятся на ранних стадиях, все больше данных свидетельствует о том, что уровни NAD+ и уровни транскрипта и/или белка SIRT постоянно снижаются в определенных тканях во время хронического воспаления. Способность ингибировать активацию NF-κB придает SIRT1 сильную противовоспалительную активность в нескольких типах клеток. SIRT1 также регулирует воспаление посредством деацетилирования высокомобильного группового бокса 1 (HMGB1). Это высококонсервативный негистоновый структурный белок, который обычно расположен в ядре и поддерживает структуру и функцию хромосом. Потеря SIRT1 увеличивает ацетилирование HMGB1 и его высвобождение во внеклеточное пространство, индуцируя сигнальные каскады, ведущие к системному воспалению. Активация SIRT1 и SIRT3 также оказывает противовоспалительное действие, например, снижает выработку фактора некроза опухоли (TNF) макрофагами и моноцитами во время острого воспаления. Специфическая для миелоидных клеток делеция SIRT1 усугубляет дисфункцию органов и смертность в экспериментальных моделях системного воспаления. SIRT3 уменьшает воспаление, регулируя воспаление NLRP3, тем самым ингибируя окислительный стресс и провоспалительные цитокины. В модели мышей с камнем в почках нокаут гена SIRT3 привел к уменьшению количества резидентных B-клеток в почках и увеличению инфильтрации макрофагов и гранулоцитов, что позволяет предположить, что экспрессия SIRT3 влияет на ландшафт иммунных клеток в ткани.

Исследование 2023 года выявило механизмы, с помощью которых митохондриальные нарушения связаны с воспалением при повреждении почек. Исследователи обнаружили, что цитоплазматическая утечка митохондриальной РНК (мтРНК) и активация белка гена 1, индуцируемого ретиноином рецептора распознавания цитоплазматических образов (RIG1, также известного как DDX58), приводят к рекрутированию воспалительной клеточной организации. RIG1-подобные рецепторы являются ключевыми сенсорами вирусной или бактериальной инфекции, а активация RIG1-зависимых путей восприятия цитоплазматической РНК может вызвать провоспалительное состояние. Способность мтРНК индуцировать активацию этого провоспалительного сигнального пути может быть результатом эндосимбиотического происхождения митохондрий, которые произошли от бактерий и имеют общие консервативные структурные мотивы с прокариотами. Добавление предшественников НАД+ может восстановить уровень НАД+, улучшить функцию митохондрий и предотвратить повреждение почек. Это открытие предполагает, что SIRT, особенно SIRT3, могут играть защитную роль, поддерживая целостность митохондрий и предотвращая утечку митохондриальной РНК.

Как цистанхе лечит заболевание почек?

Цистанхе— это традиционное китайское растительное лекарственное средство, которое веками использовалось для лечения различных заболеваний, в том числепочкаболезнь. Его получают из высушенных стеблейЦистанхепустыня, растение, произрастающее в пустынях Китая и Монголии. Основными активными компонентами цистанхе являютсяфенилэтаноидгликозиды, эхинакозид, иактеозид, которые, как было обнаружено, оказывают благотворное влияние на здоровье почек.

Заболевание почек, также известное как заболевание почек, относится к состоянию, при котором почки не функционируют должным образом. Это может привести к накоплению отходов и токсинов в организме, что приводит к различным симптомам и осложнениям. Цистанхе может помочь в лечении заболеваний почек посредством нескольких механизмов.

Во-первых, было обнаружено, что цистанхе обладает мочегонными свойствами, что означает, что она может увеличить выработку мочи и помочь выводить отходы из организма. Это может помочь снизить нагрузку на почки и предотвратить накопление токсинов. Способствуя диурезу, цистанхе может также помочь снизить высокое кровяное давление, частое осложнение заболеваний почек.

Кроме того, было показано, что цистанхе обладает антиоксидантным действием. Окислительный стресс, вызванный дисбалансом между выработкой свободных радикалов и антиоксидантной защитой организма, играет ключевую роль в прогрессировании заболевания почек. Они помогают нейтрализовать свободные радикалы и уменьшить окислительный стресс, тем самым защищая почки от повреждения. Фенилэтаноидные гликозиды, обнаруженные в цистанхе, особенно эффективны в удалении свободных радикалов и ингибировании перекисного окисления липидов.

Кроме того, было обнаружено, что цистанхе оказывает противовоспалительное действие. Воспаление является еще одним ключевым фактором в развитии и прогрессировании заболевания почек. Противовоспалительные свойства цистанхе помогают снизить выработку провоспалительных цитокинов и ингибировать активацию обязательных путей воспаления, тем самым облегчая воспаление в почках.

Кроме того, было показано, что цистанхе обладает иммуномодулирующим действием. При заболевании почек иммунная система может быть нарушена, что приводит к чрезмерному воспалению и повреждению тканей. Цистанхе помогает регулировать иммунный ответ, модулируя выработку и активность иммунных клеток, таких как Т-клетки и макрофаги. Эта иммунная регуляция помогает уменьшить воспаление и предотвратить дальнейшее повреждение почек.

Более того, было обнаружено, что цистанхе улучшает функцию почек, способствуя регенерации клеток почечных трубок. Эпителиальные клетки почечных канальцев играют решающую роль в фильтрации и реабсорбции продуктов жизнедеятельности и электролитов. При заболевании почек эти клетки могут быть повреждены, что приводит к нарушению функции почек. Способность цистанхе способствовать регенерации этих клеток помогает восстановить правильную функцию почек и улучшить общее состояние почек.

Помимо прямого воздействия на почки, было обнаружено, что цистанхе оказывает благотворное влияние на другие органы и системы организма. Такой целостный подход к здоровью особенно важен при заболевании почек, поскольку это заболевание часто поражает несколько органов и систем. Было доказано, что че оказывает защитное действие на печень, сердце и кровеносные сосуды, которые обычно страдают от заболеваний почек. Способствуя здоровью этих органов, цистанхе помогает улучшить общую функцию почек и предотвратить дальнейшие осложнения.

В заключение отметим, что цистанхе — это традиционное китайское растительное лекарственное средство, которое веками использовалось для лечения заболеваний почек. Его активные компоненты обладают мочегонным, антиоксидантным, противовоспалительным, иммуномодулирующим и регенеративным действием, что способствует улучшению функции почек и защите почек от дальнейшего повреждения. , цистанхе благотворно влияет на другие органы и системы, что делает его целостным подходом к лечению заболеваний почек.