Превосходство цистатина С над креатинином в ранней диагностике острого повреждения почек у детей при остром лимфобластном лейкозе/лимфобластной лимфоме Ⅱ

Полученные результаты

Частота заболеваемости и тяжесть ОПП

Мы обследовали 16 человек, перенесших в общей сложности of 75 курсов химиотерапии. Из них 12 были мужчинами, средний возраст составил 9,4 года с межквартильным размахом (IQR) от 7,2 до 13,1 года. Средний рост составил 132,5 см (IQR от 117,8 до 153,4 см), а медиана массы тела — 28,7 кг (IQR от 19,1 до 42,4 кг). Индекс массы тела составил 16,3 (МКР от 15,7 до 18,4) кг/м2. Медианные Z-показатели роста и веса, основанные на японских стандартах роста (Исодзима и др. 2016), составляли от −0,3 (IQR, от −1,0 до {{ 34}}.5) и -0.6 (IQR от -1,1 до 0,3) соответственно (таблица 1).

Как показано в Таблице 3, у всех 16 пациентов во время химиотерапии развилось ОПП (частота встречаемости 100%), и в конечном итоге они выздоровели. Из 75 курсов ОПП было диагностировано на 58 курсах по рСКФ на основе CysC (77%: «Риск» 72%, «Травма» 4,0%, «Неудача» 1,3%, «Потери» 0%). а в 49 курсах по рСКФ на основе Cr (65%: «Риск» 61%, «Травма» 2,7%, «Неудача» 1,3%, «Потери» 0%). ОПП было диагностировано в 42 курсах как по рСКФ на основе CysC, так и по рСКФ на основе Cr (56%), хотя ни одного из них не было выявлено.развился лизис опухоли синдромво время химиотерапии.

НАЖМИТЕ ЗДЕСЬ, ЧТОБЫ ПОЛУЧИТЬ НАТУРАЛЬНЫЙ ОРГАНИЧЕСКИЙ ЭКСТРАКТ ЦИСТАНШИ С 25% ЭХИНАКОЗИДА И 9% АКТЕОЗИДА ДЛЯ ФУНКЦИИ ПОЧЕК

Служба поддержки Wecistanche — крупнейшего экспортера цистаншей в Китае:

Электронная почта:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Телефон:+86 15292862950

Магазин для получения дополнительных технических характеристик:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop

Поскольку глюкокортикоиды могут влиять на уровень CysC в сыворотке (Bardi et al. 2010; Nakamura et al. 2018; Cimerman et al. 2000), частоту ОПП на основе рСКФ на основе CysC сравнивали по статусу терапии глюкокортикоидами. Достоверных различий в частоте ОПП не выявлено: 77,4% при химиотерапии глюкокортикоидами и 77,3% при химиотерапии без глюкокортикоидов. Частота ОПП в зависимости от типа курса химиотерапии показана в Таблице 4. ОПП часто возникало при курсах консолидации, включавших метотрексат. ОПП было обнаружено в 24 из 25 курсов консолидации (96%) на основе рСКФ на основе CysC и в 22 из 25 курсов консолидации (88%) на основе рСКФ на основе Cr (таблица 4).

На 23 курсах было обнаружено расхождение в частоте ОПП, диагностированного по рСКФ на основе CysC и рСКФ на основе Cr: на 7 курсах ОПП было диагностировано только по рСКФ на основе Cr, тогда как на 16 курсах ОПП было диагностировано только по рСКФ на основе CysC- на основе рСКФ (табл. 3). Однако существенных различий в частоте ОПП не наблюдалось независимо от того, использовалась ли для диагностики рСКФ на основе CysC или рСКФ на основе Cr (p=0.104).

Дни до начала ОПП

Более того, для 42 курсов, в которых ОПП было диагностировано по рСКФ на основе CysC и Cr, мы сравнили количество дней от начала каждого курса лечения доДиагностика ОПП. Среднее время до диагностики ОПП было значительно короче для рСКФ на основе CysC (8 дней [IQR, от 4 до 21 дня]), чем для рСКФ на основе Cr (17 дней [IQR, от 10 до 31 дня], p < 0,001) (рис. 1). Среди 42 курсов, при которых развилось ОПП, наблюдались последовательные изменения скорости снижения рСКФ на основе CysC и Cr в течение 2 недель с момента начала химиотерапии (рис. 2). СКФ на основе CysC продемонстрировала более раннее снижение, чем рСКФ на основе Cr.

Отдаленное наблюдение Из 16 пациентов 13 наблюдались в марте 2021 г.

Трое пациентов были потеряны для наблюдения после того, как они переехали в

Таблица 3. Частота острого поражения почек (ОПП) на фоне химиотерапии у детей с острым лимфобластным лейкозом/лимфобластной лимфомой (ОЛЛ/ЛЛЛ) в отдаленном регионе. Продолжительность наблюдения после повторной индукционной терапии колебалась от 18 до 57 месяцев (медиана — 29 месяцев; IQR — 18-45 месяцев). Ни у одного пациента не наблюдалась значительная протеинурия или рСКФ на основе CysC <90 мл/мин/1,73 м2.

Апостериорный анализ мощности Апостериорный анализ мощности был проведен с использованием G*Power 3.1.9.4 (Университет Генриха-Гейне, Дюссельдорф, Германия) для оценки основного результата времени,Диагностика ОПП(Фаул и др. 2007). Размер эффекта наших данных составил 0,609. Когда уровень значимости был установлен на 0,05, мощность составляла 0,855, что было больше 0,80. Таким образом, анализ подтвердил, что размер выборки был достаточно большим для статистического анализа (Cohen 1992).

Рис. 1. Сравнение дней от начала химиотерапии до постановки диагноза острого повреждения почек (ОПП). Среднее количество дней до ОПП (менее или равное 25% снижения рСКФ на основе CysC) составило 8 дней (межквартильный диапазон от 4 до 21 дня) по сравнению с 17 днями (межквартильный диапазон 10 до 31 дня) по рСКФ на основе Cr (p < 0,001). Горизонтальные линии в прямоугольниках представляют медианные значения, а нижняя и верхняя области прямоугольников представляют 25-й и 75-й процентили соответственно. Вертикальные линии простираются от рамки до 5-го и 95-го процентилей. ОПП, острое повреждение почек; Cr, креатинин; CysC, цистатин С; рСКФ, расчетная скорость клубочковой фильтрации.

Обсуждение

Наше исследование показало, что каждый пациент испытывал ОПП хотя бы один раз во время лечения ОЛЛ/ЛБЛ, и ОПП было диагностировано у 77% от общего числа пациентов.курсы химиотерапиис использованием рСКФ на основе CysC. В исследовании сообщалось о 16,2% заболеваемости в группе из 831 пациента, получавших химиотерапию по поводу впервые возникшего у детей острого миелолейкоза (Fisher et al. 2010). Другой отчет продемонстрировал 39% частоту ОПП в исследовании 23 детей с солидными опухолями (McMahon et al. 2018). Насколько нам известно, ни в одном исследовании не оценивалась частота ОПП среди педиатрических пациентов с ОЛЛ/ЛБЛ. В настоящем исследовании частота ОПП во время химиотерапии может оказаться выше ожиданий детских онкологов или других ранее сообщавшихся показателей заболеваемости у детей, больных раком. Такое расхождение в частоте ОПП можно объяснить несколькими причинами. Во-первых, частая оценка функции почек подконсультации детского нефролога, проведение анализов крови не менее 3 раз в неделю привело к более внимательному наблюдению, и мы смогли диагностировать даже очень легкое ОПП. Во-вторых, в предыдущих исследованиях использовались разные критерии. Для диагностики ОПП в некоторых исследованиях использовались рекомендации «Болезни почек: улучшение глобальных результатов» (Sutherland et al. 2015; Meersch et al. 2017) или критерии pRIFLE (Sethi et al. 2015; Sutherland et al. 2015; Sutherland et al. 2015; Sutherland et al. 2017). др., 2015), в то время как другие использовали коды Международной статистической классификации болезней и проблем, связанных со здоровьем (Ко и др., 2018). В-третьих, на результаты могли повлиять препараты, используемые в разных протоколах. В-четвертых, рСКФ на основе Cr применялась для оценки функции почек в большинстве исследований (McMahon et al. 2018), а рСКФ на основе CysC применялась редко (Yong et al. 2017; Nakamura et al. 2018). Улучшения в диагностике и лечении онкологических больных среди детей привели к увеличению числа выживших после рака. Однако у многих детей, переживших рак, спустя годы в результате лечения рака возникают проблемы со здоровьем. Койманс и др. (2019) проанализировали предыдущие исследования почечной дисфункции у детей, переживших рак. Они сообщили, что распространенность ХБП колеблется от 2,4% до 32%. Другое исследование показало, что у 0,5% из более чем 10 детей, переживших рак, 000 лечившихся в 1970-х и 1980-х годах, развилась почечная недостаточность или потребовался диализ через 18 лет после первоначального диагноза рака. У них риск был в девять раз выше, чем у их братьев и сестер без рака (Oeffinger et al. 2006). ОПП, вызванное химиотерапией, характеризуется несколькими патологическими состояниями, такими как подоцитопатия, острое повреждение канальцев и кристаллическая нефропатия (Perazella 2012). Хотя восстановление ОПП, неадаптивное восстановление и повторяющиеся повреждения в большинстве случаев могут привести к тубулоинтерстициальному фиброзу и гломерулосклерозу, приводящему к ХБП (Venkatachalam et al. 2015; Basile et al. 2016), наши результаты показывают, что онкологи, возможно, упустили из виду легкие ОПП. Больные раком обычно проходят несколько курсов химиотерапии, что может привести к повторному повреждению почек иповышенный риск ХБП. Поэтому онкологи совместно с нефрологами должны тщательно выявлять даже легкие ОПП во время химиотерапии.

В настоящем исследовании из 75 курсов ОПП было диагностировано в 58 курсах по рСКФ на основе CysC (77%) и в 49 курсах по рСКФ на основе Cr (65%). Из этих случаев диагноз ОПП показал хорошую согласованность при использовании двух показателей оценки в 42 курсах. Напротив, наблюдались расхождения в частоте ОПП, диагностированного с помощью рСКФ на основе CysC и рСКФ на основе Cr в 23 курсах, хотя не было обнаружено существенных различий в частоте ОПП независимо от того, рСКФ на основе CysC или рСКФ на основе Cr. использовался для диагностики (п=0.104). Мы полагаем, что этому несоответствию способствуют следующие механизмы: среди семи курсов, у которых ОПП диагностировано только по СКФ на основе Cr, шесть пациентов (86%) получали аспарагиназу непосредственно перед развитием ОПП. Поскольку аспарагиназа может снижать уровни CysC в сыворотке путем подавления уровня трийодтиронина в крови, который способствует секреции CysC из гладких мышц посредством трансформирующего фактора роста-бета 1, ОПП, оцениваемое с использованием eGFR на основе CysC, может быть упущено из виду из-за снижения уровней CysC в сыворотке у пациентов, получающих аспарагиназу ( Ферстер и др., 1992; Котадзима и др., 2010). Между тем, среди 16 курсов, у которых диагностировано ОПП с использованием только рСКФ на основе CysC, у большинства был отрицательный Z-показатель массы тела, что позволяет предположить, что у них снижена мышечная масса. Поскольку уровень Cr в сыворотке во многом зависит от мышечной массы, это могло привести к ложноотрицательным результатам при диагностике ОПП на основе рСКФ на основе Cr. По сути, Райар и др. (2013) сообщили, что дети с ОЛЛ имели меньшую массу скелетных мышц (средний показатель Z -0,18), чем здоровые дети на момент постановки диагноза.

Рис. 2. Скорость снижения рСКФ на основе CysC и рСКФ на основе Cr во время курсов химиотерапии при остром почечном повреждении (ОПП). Показана средняя скорость снижения рСКФ на основе CysC (сплошная линия) и рСКФ на основе Cr (пунктирная линия) с момента начала химиотерапии среди 42 курсов с ОПП. Горизонтальные линии в прямоугольниках представляют медианные значения, а нижняя и верхняя области прямоугольников представляют 25-й и 75-й процентили соответственно. Вертикальные линии простираются от рамки до 5-го и 95-го процентилей. ОПП, острое повреждение почек; Cr, креатинин; CysC, цистатин С; рСКФ, оценка скорости клубочковой фильтрации.

Сывороточный Cr обычно используется для диагностики ОПП и мониторингапочечная функция. Однако его уровни могут не меняться до тех пор, пока не будет утрачено примерно 50% функции почек (Нгуен и Девараджан, 2008). CysC представляет собой низкомолекулярный белок, постоянно вырабатываемый и секретируемый ядросодержащими клетками по всему организму. Он свободно фильтруется клубочками и полностью реабсорбируется и метаболизируется в проксимальных канальцах почек; она имеет обратную корреляцию с СКФ, измеренной с помощью радиоизотопов (Coll et al. 2000). Благодаря этим биологическим характеристикам CysC потенциально может быть более подходящим для оценки функции почек у детей (Lankisch et al., 2006; Nakhjavan Shahraki et al., 2017). Недавний метаанализ показал превосходство CysC над Cr в диагностике ОПП (Nakhjavan Shahraki et al. 2017), что представляет собой подходящую альтернативу традиционным диагностическим мерам в нефрологии. Однако введение глюкокортикоидов взрослым пациентам с астмой и солидными опухолями может повышать уровни CysC в сыворотке независимо от функции почек, хотя точный механизм остается неизвестным (Bjarnadottir et al. 1995; Manetti et al. 2005). Это может привести к ошибочному увеличению частоты ОПП при оценке по рСКФ на основе CysC. Напротив, существуют разногласия по поводу того, влияют ли глюкокортикоиды на уровень CysC в сыворотке у педиатрических пациентов (Bokenkamp et al. 2002; Foster et al. 2006; Bokenkamp et al. 2007; Bardi et al. 2010; Slort et al. 2012). Таким образом, в настоящем исследовании частота ОПП сравнивалась отдельно по статусу холодовой терапии глюкокортиками. Результаты не выявили существенной разницы между двумя режимами с точки зрения ОПП: первый составил 77,4%, второй — 77,3% (табл. 3). Кроме того, серийные изменения скорости снижения рСКФ на основе CysC во время 42 курсов ОПП, включая 28 курсов глюкокортикоидов, продемонстрировали улучшение функции почек в течение 12 дней, несмотря на непрерывное введение глюкокортикоидов в течение 2 недель. В совокупности мы считаем, что глюкокортикоиды оказывают незначительное влияние на уровни CysC в сыворотке и рСКФ на основе CysC, и что результаты нашего исследования показывают, что рСКФ на основе CysC более чувствительна, чем рСКФ на основе Cr, для оценки функции почек у пациентов с ОЛЛ/ ЛБЛ. Мы также сравнили заболеваемость ОПП по типу курса химиотерапии. ОПП часто возникало во время консолидирующих курсов, возможно, из-за применения высоких доз метотрексата. Хотя это и не является статистически значимым, во всех четырех типах курсов ОПП чаще выявлялось при определении с использованием рСКФ на основе CysC по сравнению с рСКФ на основе Cr, что демонстрирует полезность рСКФ на основе CysC при диагностике ОПП во время химиотерапии.

Хотя рСКФ на основе CysC и Cr имеют преимущества и недостатки, мы обнаружили определенные преимущества рСКФ на основе CysC перед рСКФ на основе Cr дляранняя диагностикаОПП у педиатрических пациентов с ОЛЛ/ЛБЛ, проходящих химиотерапию. Обнаружение ОПП на ранней стадии позволит принять соответствующие защитные меры для предотвращения дальнейшего повреждения почек. Возможные профилактические терапевтические варианты, включая снижение дозировки лекарств, гидратацию, прием диуретиков (Horie et al. 2018) и других препаратов, защищающих почки, могут способствовать предотвращению развития ХБП в будущем. В этом исследовании мы наблюдали пациентов в течение в среднем 29 месяцев после курсов реиндукции для подтверждения развития ХБП; ни у одного пациента не было снижения рСКФ. Поскольку пациенты, перенесшие ОПП, подвергаются риску развития ХБП в будущем, мы продолжим дальнейшее наблюдение.

Это исследование имеет некоторые ограничения, которые следует учитывать. Во-первых, поскольку все пациенты, участвовавшие в исследовании, выздоровели естественным путем, никаких мер по лечению ОПП не предпринималось. Необходимы дальнейшие исследования, чтобы определить, можно ли ускорить выздоровление с помощью таких вмешательств, как снижение дозы противораковых препаратов, инфузия большого объема жидкости или подщелачивание. Более того, необходимы будущие проспективные исследования, чтобы определить, может ли раннее вмешательство снизить риск развития ХБП. Во-вторых, препараты предыдущих курсов лечения могут оказывать остаточное действие на последующие курсы. Тем не менее, поскольку медиана рСКФ на основе CysC в начале каждого курса лечения составляла 160 (IQR от 135 до 181), мы считаем, что такая вероятность довольно низка. В-третьих, размер выборки был небольшим. Однако размер выборки был достаточен для оценки основного результата времени до диагностики ОПП. Размер эффекта в нашем исследовании составил 0,609, что достаточно для непараметрических данных. Небольшой размер выборки ограничивал дальнейшие детальные исследования эффектов отдельных протоколов лечения или лекарств. Необходимы более детальные исследования с участием большего числа пациентов.

В заключение, результаты нашего исследования выявили два важных аспекта, связанных с ОПП у пациентов, проходящих химиотерапию по поводу детского ОЛЛ/ЛБЛ. Во-первых, мы показали возможность высокой заболеваемости ОПП среди пациентов. Хотя нефротоксичность при химиотерапии с использованием некоторых специфических препаратов хорошо известна, ни в одном из текущих отчетов не оценивалась нефротоксичность при лечении ОЛЛ/ЛБЛ у детей. Частые наблюдения позволили выявить даже легкое ОПП. Во-вторых, рСКФ на основе CysC позволяла раньше диагностировать ОПП, чем рСКФ на основе Cr. Таким образом, учитывая преимущества и недостатки рСКФ на основе CysC и рСКФ на основе Cr при диагностике ОПП у детей во время химиотерапии, мы предлагаем частую оценку функции почек с помощью обоих показателей.

Благодарности Мы хотели бы поблагодарить Editage (https://www.editage.com) за редактирование на английском языке.

Вклад авторов SA, ST и KK разработали исследование; TY, SA и YA собирали данные; TY, SA, YA и SY проанализировали данные; TY, SA, MR и YA написали рукопись; а SY, TO, TK и ST оказали техническую поддержку и критически рассмотрели рукопись. К.К. курировал весь учебный процесс. Все авторы прочитали и одобрили окончательную рукопись.

Рекомендации

Акчан-Арикан, А., Заппителли, М., Лофтис, Л.Л., Уошберн, К.К., Джефферсон, Л.С. и Гольдштейн, С.Л. (2007) Модифицированные критерии RIFLE у детей в критическом состоянии с острым повреждением почек. Почки Int, 71, 1028-1035. Барди Э., Добос Э.,

Каппельмайер Дж. и Кисс К. (2010)Дифференциальное влияние кортикостероидов на сывороточный цистатин С при тромбоцитетопической пурпуре и лейкемии. Патол. Онкол. Рез., 16, 453-456.

Базиль Д.П., Бонвентр Дж.В., Мехта Р., Нангаку М., Анвин Р., Рознер М.Х., Келлум Дж.А. и Ронко К.; Рабочая группа ADQI XIII (2016 г.) Прогрессирование после ОПП: понимание процессов неадаптированного восстановления для прогнозирования и определения терапевтического лечения. Варенье. Соц. Нефрол., 27, 687-697. Бьярнадоттир М., Грабб А. и Олафссон И. (1995) Опосредованное промотором, дексаметазон-индуцированное увеличение продукции цистатина С клетками HeLa. Скан. Дж. Клин. Лаб. Инвест., 55, 617-623. Бокенкамп А., Лаарман, Калифорния,

Браам, К.И., ван Вейк, Дж.А., Корс, В.А., Кул, М., де Валк, Дж., Бауман, А.А., Шпреувенберг, М.Д. и Стоффель-Вагнер, Б. (2007) Влияние терапии кортикостероидами на низкомолекулярные весовые белковые маркеры функции почек. Клин. хим., 53, 2219-2221. Бокенкамп А., ван Вейк Дж. А., Ленце М. Дж. и Стоффель-Вагнер Б. (2002) Влияние терапии кортикостероидами на сывороточные концентрации цистатина С и бета2-микроглобулина. Клин. хим., 48, 1123-1126. Чиаримболи Г., Холле С.К., Волленброкер Б., Хагос Ю., Рейтер С.,

Буркхардт Г., Бирер С., Херрманн Э., Павенштадт Х., Росси Р., Клета Р. и Шлаттер Е. (2011) Новые данные о нефротоксичности, вызванной ифосфамидом: преимущественное почечное поглощение через переносчик органических катионов человека 2. Мол. Фарм., 8, 270-279. Чимерман Н., Бргулян П.М., Красовец М., Сускович С. и Кос Дж. (2000) Цистатин С в сыворотке крови, мощный ингибитор цистеиновых протеиназ, повышается у пациентов с астмой. Клин. Хим. Акта, 300, 83-95.