Нацеливание на переходную пору митохондриальной проницаемости для предотвращения возрастного повреждения клеток и нейродегенерации. Часть 2

Высвобождение АФК, индуцированное АФК, наблюдается во время старения и после травмы. Воспаление, процесс, обычно связанный с повреждением, вызывает внеклеточное закисление [57]. Это подкисление, в свою очередь, может привести к увеличению производства АФК внутри клетки [58].

Воспаление является естественной реакцией человеческого организма, но если оно возникает чрезмерно, оно может стать угрозой для здоровья. Недавние исследования показали, что воспаление не только влияет на здоровье организма, но также может повредить наш мозг, отрицательно влияя на память и мыслительные способности. Однако здесь мы сосредоточимся на положительной стороне и обсудим воспаление и способы защиты памяти.

Во-первых, некоторые исследования показали, что здоровый образ жизни может уменьшить степень хронического воспаления. Например, употребление продуктов, богатых антиоксидантами и противовоспалительными элементами, таких как рыба, орехи, фрукты и овощи, может уменьшить воспаление и помочь сохранить здоровье нервной системы. Также полезно избегать в рационе чрезмерного количества жиров и сахара, поскольку эти продукты могут усугубить воспалительную реакцию.

Во-вторых, для тех, кто уже страдает определенными заболеваниями, лекарства, уменьшающие воспаление, могут быть полезным вспомогательным лечением. Например, было показано, что нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) уменьшают боль и воспаление, а также могут уменьшить нейродегенерацию, связанную с болезнью Альцгеймера. Однако следует отметить, что эти препараты необходимо применять под руководством врача.

Наконец, регулярные физические упражнения также являются важным способом поддержания здоровья мозга. Физические упражнения могут уменьшить воспаление в организме, улучшить здоровье нервной системы, улучшить память и когнитивные способности. Занимаетесь ли вы любимыми видами спорта или гуляете, бегаете, ездите на велосипеде и т. д., полезно защитить память и здоровье мозга.

В целом существует определенная корреляция между воспалением и памятью, но мы можем уменьшить воспалительные реакции с помощью здорового образа жизни, защитить здоровье нашего мозга и улучшить память и мыслительные способности. Это также позитивное и здоровое отношение к жизни. Видно, что нам необходимо улучшить память, а Цистанхе может значительно улучшить память, поскольку Цистанхе обладает антиоксидантным, противовоспалительным и омолаживающим действием, что может помочь уменьшить окисление и воспаление в мозге, тем самым защищая здоровье нервной системы. система. Кроме того, Цистанхе также может способствовать росту и восстановлению нервных клеток, тем самым улучшая связь и функцию нервной сети. Эти эффекты могут помочь улучшить память, способность к обучению и скорость мышления, а также предотвратить возникновение когнитивной дисфункции и нейродегенеративных заболеваний.

Нажмите, чтобы узнать, как улучшить работу мозга

Увеличение продукции АФК в клетке провоцирует высвобождение АФК из матрикса митохондрий [9], в частности, с помощью mPTP [59]. Таким образом, воспаление может эффективно изменить функцию пор за счет увеличения PT.

Эти эффекты, однако, не ограничиваются воспалением. Известно также, что ишемия снижает внеклеточный pH [60], запуская, в свою очередь, тот же путь стимулирования АФК, описанный выше, при котором высвобождение мАФК дополнительно стимулирует выработку АФК, что приводит к механизму положительной обратной связи, при котором нормальная функция пор нарушается [8].

Внутриклеточный pH, как и внеклеточный pH, играет роль во взаимодействии между воспалением, ишемией и активацией mPTP. Керр и др. [61] использовали захват митохондрий 2-дезокси-d-[3H]глюкозы (2-DG), чтобы показать, что восстановление перфузированных по Лангендорфу сердец крыс после ишемии сопровождается реверсией митохондриального PT [61] .

Эта связь зависит от пирувата, который, как предполагается, ингибирует их PTP за счет снижения внутриклеточного pH. Положительный эффект ингибирования mPTP включал восстановление давления в левом желудочке [61].

При рассмотрении результатов их исследования становится ясно, что функция mPTP изменяется при ишемическом повреждении, в частности, за счет повышенной проницаемости. Тем не менее, именно это изменение повышенной проницаемости дополнительно стимулирует повреждение, о чем свидетельствуют положительные эффекты, наблюдаемые при ингибировании mPTP.

Защитные эффекты ингибирования mPTP дополнительно подтверждаются ингибированием обменника Na(+)-H(+)-1 (NHE-1). Ингибирование NHE-1 в сердцах, подвергнутых ишемии/реперфузии с использованием того же метода митохондриального захвата 2-DG, описанного выше, связано с ослаблением открытия mPTP [62]. Положительный эффект mPTPattenuation также включал восстановление давления в левом желудочке [62].

Тщательный анализ этих исследований показывает, что увеличение ПВ наблюдается при травме, ингибирование мПТП может привести к снижению ПВ, а снижение ПВ может улучшить функцию сердца.

Рисунок 2: Все перечисленное способствует выработке АФК: физиологическое старение, травма, ишемия, БП и БА. Травма, ишемия, БП и АД делают это, используя индуцирование воспаления. Внеклеточное закисление является патологическим следствием воспаления.

Снижение внеклеточного pH приводит к увеличению выработки АФК внутри клетки, что, в свою очередь, провоцирует DDR. Старение приводит к окислительному повреждению либо мтДНК, либо комплексов транспорта электронов.

Это провоцирует дефектное производство mROS. После высвобождения АФК, вызванного АФК, АФК могут повредить ядерную ДНК, снова вызывая РДР. DDR приводит к проапоптотическим путям, которые индуцируют открытие mPTP и дальнейшее высвобождение mROS.

Запускается механизм положительной обратной связи, при котором открытия mPTP позволяют высвободить mROS, что запускает DDR. Одновременно с проапоптотическим механизмом действуют НАД+-зависимые защитные пути.

SIRT3, в частности, действует как ингибитор высвобождения mROS. Важно отметить, что эти механизмы противоположны, и при истощении НАД+ проапоптотические пути диктуют высвобождение мАФК, поскольку защитные пути не могут выполнять свою функцию.

Производство АФК внутри клетки приводит к открытию mPTP и последующему выпуску macOS. Считается, что анионный канал внешней мембраны, VDAC, играет роль в обеспечении высвобождения АФК из внутримембранозного пространства митохондрий [63].

АФК, высвобождаемые VDAC, включают супероксид и H2O2, поскольку они оба достаточно малы (менее 1500 кДа), чтобы проходить через канал [64]. Попадая в цитозоль, АФК повреждают ядерную ДНК [11] и запускают реакцию повреждения ДНК (DDR). DDR индуцирует как проапоптотическую передачу сигналов в постмитотических путях [12], так и в защитных путях [11] (рис. 2).

Проапоптотические сигналы включают p53, который нацелен на митохондриальный матрикс, и p66Shc, который нацелен на межмембранное пространство. p66Shc индуцирует апоптоз, специфически используя генерацию H2O2.

H2O2 реагирует с цитохромом с и индуцирует окисление mPTP, что приводит к набуханию митохондрий и, в конечном итоге, к активации mPTP [54–56]. Таким образом, увеличение продукции АФК, рассматриваемое как побочный продукт старения, инициирует открытие mPTP, но открытие mPTP приводит к дальнейшему производству АФК (H2O2) через проапоптотические сигналы.

Этот механизм положительной обратной связи является средством, с помощью которого продолжающееся открытие их ПТП приводит к разрушению мембранного потенциала, набуханию и разрыву внешней митохондриальной мембраны.

mPTP усугубляет последствия старения, поскольку разрыв внешней митохондриальной мембраны приводит к высвобождению АФК, Ca2+ и других метаболитов, которые, в свою очередь, могут вызвать окислительное повреждение белков, транспортеров и ядерной ДНК, в конечном итоге нарушая клеточный гомеостаз. 9, 50].

Частота открытия mPTP дополнительно увеличивается из-за перегрузки Ca2+ в матриксе [49, 50, 65]. Концентрация Ca2+ в митохондриях определяется цитозольными уровнями Ca2+ и опосредуется Ca2+ унипортер MCU [66, 67].

Известно, что старение нарушает гомеостаз Ca2+ [68, 69] и препятствует взаимодействию ЭР с митохондриями [70]. Считается, что нарушение гомеостаза Ca2+ является побочным продуктом окислительного повреждения переносчиков Ca2+, которое увеличивает утечку Ca2+ в цитозоль и впоследствии увеличивает перегрузку Ca2+ митохондрии [71, 72] (рис. 3).

Поскольку окислительное повреждение переносчиков Ca2+ является побочным продуктом повышения уровня АФК, продолжающееся открытие mPTP может привести к дальнейшему повреждению, сначала инициируемому клеточным старением. Помимо поврежденных транспортеров Ca2+, прямой перенос кальция из ЭР в митохондрии увеличивает перегрузку Ca2+ внутри матрикса [73].

Чтобы противостоять перегрузке кальцием, возникающей в результате открытия mPTP, MICU1, субъединица MCU, ограничивает накопление кальция в матриксе, поскольку поддерживает порог поглощения кальция [66, 74].

Однако в старых клетках цитозольный свободный кальций часто превышает порог MICU1 для поглощения кальция, в то время как порог кальция, контролирующий активацию mPTP, ниже нормального порога [75].

Это указывает на то, что в старых клетках наблюдаются более Ca2+-индуцированные открытия mPTP.

Поскольку высвобождение АФК может привести к окислительному повреждению переносчиков Ca2+ и, как следствие, к перегрузке Ca2+, повышение чувствительности mPTP с возрастом можно рассматривать как побочный продукт как перегрузки Ca2+, так и высвобождения АФК. Более того, открытие mPTP можно рассматривать как ключевой фактор процессов (окислительное повреждение переносчиков Ca2+ и т. д.), впервые инициируемых старением.

Рисунок 3. Компоненты mPTP вызывают большие споры. Однако, несмотря на это, CyPD и спорная F1F0 (F)-АТФ-синтаза показаны в качестве компонентов пор.

VDAC, хотя и не считается частью mPTP, считается, что mROS, Ca2+ и т. д. переносятся из межмембранного пространства в цитозоль. Высвобождение mROS через mPTP приводит к повреждению ДНК и переносчика Ca2+.

Повреждение ДНК вызывает DDR или реакцию на повреждение ДНК. DDR впоследствии индуцирует как проапоптотические сигналы, так и защитные пути. Проапоптотические сигналы рекрутируют p53 и p66Shc, которые действуют на mPTP (p53 специфически взаимодействует с CypD, а p66Shc нацелен на межмембранное пространство, генерирующее АФК), чтобы дополнительно индуцировать открытия mPTP.

Окислительное повреждение переносчиков Ca2+ может привести к перегрузке кальцием и последующему увеличению открытия mPTP. MCU, в частности, может подвергаться окислительному повреждению, приводящему к нарушению уровня Ca2+ в митохондриях.

Защитные пути, такие как PARP1, помогают в восстановлении ДНК, а SIRT3 ингибирует выработку мАФК. По мере дальнейшего окислительного повреждения ДНК оба защитных пути продолжают использовать НАД+.

Это может привести к истощению НАД+, что приведет к инактивации защитных путей. В свою очередь, проапоптотические сигналы остаются нетронутыми, и открытия mPTP становятся более частыми.

1.3. Защитные пути, включающие PARP1 и SIRT3, могут ингибировать открытие mPTP.

Хотя старение может увеличить выработку АФК, АФК не всегда вызывают разрушительные последствия. Это связано с тем, что существуют защитные пути противодействия окислительному повреждению, вызываемому АФК.

Таким образом, из-за двойственной природы АФК, которые могут оказывать как защитное, так и повреждающее действие, необходимо рассмотреть взаимодействие между ними, чтобы изучить общие эффекты открытия mPTP.

Прежде чем обсуждать взаимодействие в отношении старения, необходимо изучить защитные пути, стимулируемые мАФК, которые существуют для поддержания клеточного гомеостаза.

Один из наиболее важных путей начинается с внутриядерного белка PARP1. Когда ДНК повреждается в результате окислительного стресса, PARP1 восстанавливает ДНК способом, зависящим от НАД+ [76].

В сочетании с PARP1 работают сиртуины, которые также классифицируются как НАД-зависимые деацетилазы [77]. Считается, что SIRT3 играет особенно важную роль в ингибировании продукции АФК и активации mPTP в стволовых клетках [78].

Предполагается, что посредством метаболического перепрограммирования SIRT3 эффективно увеличивает эффективный транспорт электронов в результате катаболизма углеводов, что приводит к снижению выработки АФК [79, 80]. Таким образом, поскольку производство АФК снижается и активация mPTP ингибируется, защитные пути, описанные выше, препятствуют mPTP усугублять процессы, инициированные старением.

Учитывая это, ясно, что любое подавление описанных выше защитных путей посредством истощения НАД+ приведет к доминированию отверстий mPTP и последующей положительной обратной связи относительно высвобождения и производства mROS.

По мере старения истощение НАД+, открытие mPTP, а также производство и высвобождение mROS приводят к повреждению ДНК. Отмеченные выше защитные пути, а также активация ядерного фактора, родственного эритроидному 2-фактору 2 (Nrf2), инициируются для противодействия окислительному процессу. повреждать; однако продолжающаяся активация этих путей приводит к истощению НАД+.

Поскольку защитные пути PARP1 и сиртуина зависят от НАД+, они больше не способны выполнять свою функцию ингибитора открытия mPTP и последующего высвобождения и продукции mROS [81, 82].

В конечном счете, старение прогрессирует, окислительное повреждение ядерной ДНК приводит к активации защитных путей, что, в свою очередь, приводит к истощению НАД+. Без НАД+ защитные пути, включающие PARP1 и SIRT3, не могут выполнять свою функцию ингибитора открытия mPTP.

Как следствие, mPTP может эффективно усугублять процессы, инициированные старением.

For more information:1950477648nn@gmail.com