Бизнес антивозрастной науки, часть 2

Пожалуйста свяжитесьoscar.xiao@wecistanche.comЧтобы получить больше информации

Основы биологии и большие данные

С решительной уверенностью, основанной на Кремниевой долине, вдохновленной успехами индустрии высоких технологий за четыре десятилетия, подходы к большим данным, финансируемые венчурным капиталом, используются в науке о старении и долголетии. В число известных игроков входят Calico и Human Longevity Incorporated (HL).

Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы узнать больше

Начав в 2013 году как один из самых амбициозных проектов Google, Calico пытается использовать большие данные, чтобы лучше понять базовую биологию, которая контролирует продолжительность жизни. Мало что известно о том, как это будет выглядеть на практике; тем не менее, они заключили партнерство с AbbVie на сумму до 1,5 млрд долларов США для разработки лекарств, предназначенных для лечения заболеваний, связанных со старостью (https://news.abbvie.com/news/abbvie-and-calico-announce-novel-collaboration-to-accelerate-discovery-development-and-commercialization-new-therapies.htm).Еще одним известным игроком является HLI Крейга Вентера.систанхеHLI в большей степени ориентирован на данные, чем Calico, и направлен на создание крупнейшей базы данных интегрированных высокопроизводительных анализов — данных генотипа, транскриптов и микробиома — наряду с глубокими фенотипическими данными о пациентах для полного сопоставления генотипа с фенотипом для информирования здравоохранения в целом. .что такое цистанхеОпубликованные усилия были сосредоточены на глубоком секвенировании геномов человека [32]? Другие компании используют методы больших данных для поиска новых применений уже одобренных лекарств [12]. Это привлекательный подход, поскольку фармацевтические компании несут капитализированные затраты в размере 1,8 млрд долларов США на разработку и получение одобрения лекарств с нуля, в то время как безопасность одобренных лекарств уже известна [33]. Хотя многие компании делают это, это является ключевым компонентом некоторых компаний, занимающихся наукой о долголетии. В одном проекте Insilico Medicine использует глубокое обучение для нескольких типов данных «омик», чтобы найти новые взаимосвязи между существующими лекарствами и путями регуляции генов, на которые влияют или иным образом связанные с заболеваниями, связанными со старением. Chronos Therapeutics, напротив, фокусируется на нейродегенеративных возрастных заболеваниях. Они запатентовали использование фуджимицина, уже одобренного FDA иммунодепрессанта для лечения экземы и трансплантации органов, для лечения нарушений, связанных с продолжительностью жизни клеток, включая многие возрастные заболевания, такие как сердечно-сосудистые заболевания, диабет 2 типа, болезнь Альцгеймера и остеопороза за счет увеличения продолжительности жизни клеток за счет разрушения OBD1, ингибитора сиртуина [34]. Хотя эти подходы остаются недоказанными с точки зрения перевода, интересно отметить, что недавно было показано, что подход сетевой фармакологии способен предсказывать новые продлевающие жизнь соединения у червей [35].

Подходы DTC

В дополнение к причинам для расходов на фундаментальные исследования в целом, антивозрастная наука обладает необычным потенциалом получения выгоды от рыночных сил благодаря особенно благоприятной демографической ситуации. Среднее богатство американских семей в возрасте 62 лет и старше превышает 200 000 долларов США по сравнению с 100 000 долларов США и 14 000 долларов США для семей среднего и молодого возраста соответственно. Отчасти это может быть причиной увеличения инвестиций даже в нетрадиционные методы лечения, а также в продукты и услуги DTC, направленные на увеличение продолжительности здоровой жизни.

цистанхе может омолаживать

Одной из известных компаний DTC является Elysium Health, которая продает свои таблетки Basis напрямую потребителям. Основа содержит предшественник НАД, никотинамидрибозид, количество которого снижается с возрастом и требуется для активности сиртуина; он также содержит птеростильбен, аналогичный ресвератролу. Системное снижение NAD plus с возрастом является возможной причиной возрастных изменений активности сиртуинов как в ядре, так и в митохондриях, что приводит к возрастным дисфункциям и патологиям [36]. В дополнение к своей роли в окислительно-восстановительных реакциях NAD plus является важным субстратом нескольких ферментов: сиртуинов, АДФ-рибозотрансфераз, PARP и CD38/CD157 (cADPR-синтаз) [37.

Компания Elysium уже завершила предварительно зарегистрированное2-месячное рандомизированное двойное слепое исследование Phaseltre for Basis с участием 120 здоровых 60-80-летних детей. Хотя результаты еще не опубликованы, в сопроводительном пресс-релизе утверждается, что уровень NADt в крови участников увеличился на 40 процентов в течение второго месяца. Однако в релизе не упоминались результаты таких показателей здоровья, как липидный профиль, физиологические показатели или качество сна (https://www.elysiumhealth.com/clinical-trial-press-release).

Вставка 2. Интервальное голодание менее ограничительно, чем ограничение калорийности

Некоторые эксперты утверждают, что IF, когда калории снижаются на 40 процентов при 2 глинах в неделю, имеет тот же диапазон преимуществ, что и хронический CR [63]. В дальнейшем уточнении, низкокалорийная/низкобелковая диета в течение 4 дней каждые 2 недели, не влияющая на общее долгосрочное потребление калорий, по-видимому, имеет аналогичные эффекты. У мышей среднего возраста наблюдалось улучшение широкого набора возрастных фенотипов, включая уменьшение висцерального жира, снижение заболеваемости некоторыми видами рака, уменьшение количества воспаленных тканей, снижение иммунологического старения, улучшение некоторых типов памяти и увеличение средней продолжительности жизни на 11%. 40].Цистанхе против старенияАналогичная диета, принимаемая 5 дней в месяц в течение 3 месяцев, привела к снижению уровня глюкозы натощак, снижению уровня циркулирующего IGF1, потере жира и снижению СРБ у лиц с повышенным риском сердечно-сосудистых заболеваний в предварительно зарегистрированном пилотном исследовании 38-человека [40]. Впоследствии аналогичное пилотное исследование с участием 100 здоровых участников сообщило о снижении маркеров старения, диабета, рака и сердечно-сосудистых заболеваний [64].

Другой известный продукт, Juvenon, Juvenon, использует а-липоевую кислоту и ацетил-карнитин в качестве основных ингредиентов. Кормление крыс ацетил-l-карнитином и а-липоевой кислотой приводит к снижению окислительного стресса и повреждения ДНК, а также к улучшению движения и памяти [38,39]. Ограничение калорийности (CR) является наиболее изученным и наиболее последовательным вмешательством, которое увеличивает как здоровье, так и продолжительность жизни. В то время как диета CR слишком сурова для большинства людей, прерывистое голодание (IF) было предложено в качестве менее ограничительной альтернативы (вставка 2). Основываясь на этой предпосылке, L-Nutra была создана для разработки и продажи запатентованных продуктов, имитирующих голодание, предназначенных для обеспечения полезных эффектов IF. Их первая формула, FroLon, включает прием пищи в течение 5 дней каждые 1-6 месяцев. В зарегистрированном рандомизированном клиническом исследовании с участием 38-людей было показано, что ProLon снижает вес и брюшной жир, а также поддерживает здоровый уровень глюкозы в крови, С-реактивного белка (CRP) и инсулиноподобного фактора роста 1 (IGF1)[ 40].

Используя долгоживущих мух «Мафусаил», Genescient использует генетический анализ и сетевой анализ экспрессии генов, чтобы обнаружить генетические детерминанты этого долгоживущего штамма. Их цель состоит в том, чтобы воплотить эти результаты в человеческие цели путем разработки основанных на нутригеномике методов лечения хронических возрастных заболеваний. Их запатентованная комбинация из четырех растительных экстрактов дала неоднозначные результаты в отношении увеличения продолжительности жизни мух с большим эффектом на мух в состоянии стресса [41].

Молодая кровь

Возможно, наиболее уникальным является тот факт, что в настоящее время проводятся испытания методов лечения, основанных на исследованиях эффектов парабиоза (вставка 3). Дочернее предприятие Стэнфордского университета, Alkahest, с некоторыми из основных исследователей парабиоза на борту, было создано, чтобы воспользоваться преимуществами этого исследования и проверить влияние молодой плазмы на лечение болезни Альцгеймера. Grifols, крупнейший в мире производитель плазмы, инвестировал 38 миллионов долларов США в Alkahest и дополнительно 13 миллионов долларов США в разработку и продажу продуктов Alkehest на основе плазмы (http://www.grifols.com/en/web/international/view). -news/-/new/grifols-to-major-equity-investment-in-alkahest). Кроме того, было показано, что кровь молодого человека оживляет функцию мозга у старых мышей [42]. Еще одна компания, Ambrosia, была создана для проведения клинических испытаний омолаживающих свойств молодой крови у относительно здоровых людей [25,43]. Вставка 3. Антивозрастные эффекты молодой крови В биологии парабиоз — это соединение кровеносных систем двух животных. Исторически было замечено, что подключенные здоровые животные могут увеличить продолжительность жизни леченных животных [65], хотя впоследствии такие эффекты не были подтверждены. В серии исследований, начавшихся в 1950 г., было замечено, что чем старше пара, тем лучше продолжительность жизни и функция тканей [65], тогда как у молодых мышей, подвергшихся воздействию старой плазмы, наблюдалось снижение [66]. Кроме того, у старых мышей, которым вводили молодую плазму, наблюдалось улучшение возрастного снижения обучения и памяти, зависящих от гиппокампа [67].cistanche benefíciosОднако у 10-12-самок мышей CBA/Ca месячного возраста (штамм с нормальной продолжительностью жизни), которым еженедельно вводили молодую плазму, продолжительность жизни не увеличивалась [68]. Совсем недавно, используя устройство для обмена кровью для однократного обмена кровью между молодыми и старыми мышами, старые мыши продемонстрировали улучшение патогенеза и реакции на повреждение мышц, в то время как молодые животные не показали различий в реакции на повреждение и ухудшили гематогенез. Во всех других тестах, включая физическую работоспособность и нейрогенез гиппокампа, у молодых мышей наблюдалось ухудшение, а у старых мышей различий не было [69]. планируется взимать с участников 8000 долларов США, что делает это испытание платным, что вызвало этические проблемы [43].

Стволовые клетки и регенеративная медицина

Несколько компаний также сосредоточились на стволовых клетках и регенеративной медицине. Учитывая множественное использование стволовых клеток, их применение в регенеративной медицине выходит далеко за рамки старения и болезней. Тем не менее, несколько компаний уделяют особое внимание возрастным заболеваниям. Примеры включают BioTime, целью которой является разработка методов лечения эмбриональными/iPS стволовыми клетками и регенеративной медицины; Centagen, целью которого является активация взрослых стволовых клеток; и RepliCel Life Sciences, специализирующаяся на регенеративной медицине для лечения поврежденных сухожилий, облысения и кожи, поврежденной солнцем и возрастом.

Проблемы в разработке омолаживающих препаратов для человека

Все большее число компаний в настоящее время сосредотачивается на науке о борьбе со старением (таблица 1). В некотором смысле это удивительно, учитывая, что первая известная компания по борьбе со старением, Sirtris, хотя и была успешной в качестве первых инвестиций, до сих пор потерпела неудачу. чтобы оправдать свои антивозрастные ожидания. Современные достижения, множество целей, связанных со старением, и стареющее население, возможно, могут быть движущей силой нынешнего урожая биотехнологий против старения, но насколько реалистично, что они будут успешными? В некотором смысле, есть несколько предположений, в которых мы можем быть уверены. В настоящее время мы можем констатировать, что: (i) старение представляет собой сложный процесс; () хотя существует множество теорий старения с активными сторонниками, среди ученых нет единого мнения относительно основных причин старения; и (ii) старением можно управлять в недолговечных модельных системах с помощью генетического, диетического и фармакологического вмешательства. Однако это оставляет много открытых вопросов, поэтому неопределенность в отношении подходов к борьбе со старением человека остается очень высокой.

Люди — это не огромные черви или большие мыши

Хотя результаты исследований короткоживущих модельных организмов, особенно с точки зрения пластичности старения, стали крупным прорывом в этой области, степень их актуальности для человека неизвестна. Человеческие гомологи генов, связанных со старением в модельных организмах, в некоторых случаях связаны с долголетием человека, но они редки (рис. 2), и поэтому наше понимание генетической основы человеческого долголетия остается в значительной степени неизвестным 44]. Например, одно недавнее крупномасштабное исследование обнаружило только два локуса, значительно связанных с долголетием человека, и не смогло подтвердить предыдущие результаты, такие как связь /GF1R с долголетием [45]. Следовательно, вполне вероятно, что большинство результатов, полученных с помощью короткоживущих модельных организмов, не будут иметь отношения к людям [44]. Вкратце, пути, необходимые для увеличения продолжительности жизни в модельных системах, могут не только не иметь отношения к сравнительно долгоживущим человеческим видам,

Рисунок 2. Генетика старения от модельных организмов до человека. Цифры под каждым организмом представляют собой количество генов, связанных со старением и/или долголетием, для каждого организма в сборке 18 базы данных GenAge [2]: для людей только гены, непосредственно связанные с человеческим старением и/или долголетием в соответствии с GenAge. Площадь каждого круга пропорциональна количеству генов.

но, что еще хуже, исследования в модельных системах в основном проводятся на генетически однородных лабораторных штаммах, которые могут не быть репрезентативными для человеческих популяций [44]. Кроме того, наше понимание манипуляций со старением в недолговечных моделях, таких как дрожжи и черви, намного лучше, чем у грызунов [1, 2, 46] из-за простоты проведения крупномасштабных скринингов (рис. 2).

Учитывая вышеизложенное, остается открытым вопрос о том, насколько эффективными могут быть вмешательства против старения у людей. Даже если у них есть преимущества, как они соотносятся с приземленным образом жизни, таким как посещение спортзала? Точно так же, хотя некоторые антивозрастные методы лечения могут иметь преимущества, они могут быть полезны не для всех. На светлой стороне. предпринимаются различные попытки разработать альтернативные модельные системы, включая собак [47| и приматах [48], хотя, конечно, ограничением является то, что исследования на таких животных занимают гораздо больше времени и стоят дороже, чем на грызунах.

Так много целей, так мало времени

According to the GenAge database, we now know of >2000 genes that modulate longevity in model organisms [2], and the drug database lists >400 соединений, которые могут увеличивать продолжительность жизни модельных организмов [46]. Большинство генов и путей, связанных со старением, еще не подвергались фармакологическому воздействию [46]. Учитывая объемы данных, генерируемых в науках о жизни, были разработаны различные подходы в вычислительной и системной биологии, чтобы помочь идентифицировать и ранжировать новых кандидатов, идентифицировать регуляторные гены и собрать биологические идеи [35,49-51], как описано в [52]. Такие подходы необходимы, как и интеграция разного опыта в разработку и определение приоритетов целей, лекарств и методов лечения для тестирования. Несмотря на эти достижения, наша способность определять вмешательства, которые будут успешными в клинических испытаниях, остается слабой.

Одним из важнейших ограничений в биотехнологии является длительное время, необходимое для клинической проверки и получения разрешения регулирующих органов [53]. Клинические испытания, занимающие несколько лет, являются длительными и дорогостоящими операциями. При старении это еще более серьезная проблема, потому что старение, по сравнению с традиционными заболеваниями, является относительно длительным процессом, и у нас все еще нет общепринятых биомаркеров старения, которые можно было бы использовать в качестве конечных точек. Кроме того, область наук о жизни остается незрелой в том смысле, что наши знания о биологии человека все еще очень неполны[54]. Таким образом, несмотря на то, что количество мишеней резко увеличилось благодаря достижениям в таких технологиях, как геномика, наша способность проверять эти мишени в клинических условиях существенно не улучшилась [53]. Другими словами, показатели успешности клинических испытаний остаются очень низкими [55], а эффективность фармацевтических исследований и разработок даже снизилась [56], несмотря на то, что в последние десятилетия принято считать существенным технологическим прогрессом. Таким образом, биотехнологии — это рискованный бизнес, требующий долгосрочного участия, а антивозрастные биотехнологии — еще более опасны.

Клинические испытания старения и омоложения

Из-за того, что для развития кормодобывания требуется время, клинические испытания старения как таковые в настоящее время нереалистичны. Одна попытка, однако, заключается в попытке провести первое клиническое испытание старения с использованием метформина, что могло бы стать важным доказательством принципа [57]. Даже если это удастся, существует много практических проблем при проведении клинических испытаний старения, в том числе, сколько времени это займет и сколько это будет стоить [1,58,59]. Как упоминалось выше, нам также все еще не хватает подходящих биомаркеров старения, что является серьезным препятствием [12]. Недавние успехи в разработке эпигенетических биомаркеров старения — «эпигенетических часов» — обнадеживают [60], но остается неясным, подходят ли они для клинических испытаний.

Дополнительную проблему в отношении антивозрастных вмешательств вызывает вопрос о том, подходят ли они для пожилых и ослабленных людей и/или для длительного применения. Такие препараты, как метформин, уже находящиеся в клиническом применении, могут быть особенно подходящими для борьбы со старением, и в недавних дискуссиях изучались способы разработки доклинических разработок препаратов для борьбы со старением [58, 59]. Кроме того, при коммерциализации медицинских вмешательств преобладают низкомолекулярные фармпрепараты. инвестиции

Благодаря достижениям в науке о борьбе со старением, в настоящее время включают терапию молодой кровью, абляцию стареющих клеток, диету DTC и нутрицевтики (таблица 1).

Одно из важных достижений в области антивозрастной терапии сосредоточено на омоложении. Некоторые антивозрастные вмешательства, такие как ресвератрол и многие препараты для продления жизни, обещают замедлить старение, что для клинических испытаний влечет за собой множество проблем, описанных выше. Однако такие вмешательства, как сенолитические препараты и «молодая кровь», обещают омоложение, что менее сложно с точки зрения валидации и, следовательно, гораздо более привлекательно для коммерческого использования. Следовательно, разработка вмешательств, которые обращают вспять хотя бы некоторые аспекты старения, является более действенным путем, чем попытки замедлить старение.

Заключительные замечания и перспективы на будущее

Из 4000 частных и 600 государственных биотехнологических компаний по всему миру лишь несколько процентов продемонстрировали рост прибыльности. Исторически сложилось так, что только один из 5000 кандидатов в лекарства на стадии открытия получает одобрение, и только треть из них окупает свои затраты на НИОКР [61]. Кроме того, как упоминалось выше, показатель успешности клинических испытаний не улучшается, хотя у нас больше информации, данных и потенциальных целей, чем когда-либо прежде (см. Нерешенные вопросы). Учитывая различные ограничения в изучении старения, в том числе зависимость от недолговечных модельных организмов, длительное время проверки и плохое понимание биологии, было бы удивительно, если бы большинство компаний, описанных здесь, были активны всего 5-10 лет. отныне. Точно так же большинство компаний в секторе антивозрастных биотехнологий являются стартапами и, следовательно, более рискованными.Экстракт цистанхе против радиацииС точки зрения инвестора, это означает, что инвесторы в антивозрастные биотехнологии ожидают потери денег, но надеются на крупный выигрыш.

Подходы Omic необходимы, как и междисциплинарный взгляд, но, хотя они расширили пространство поиска, уровень отсева остается очень высоким. Возможно, это удивительно, но, несмотря на провал Sirtris, который, как ожидается, нанесет ущерб отрасли, биотехнологии против старения сейчас более динамичны, чем когда-либо. Очевидно, что даже такой громкий провал не отпугнул инвесторов, в том числе многих технологических миллиардеров. Без сомнения, в ближайшие годы и десятилетия будут разработаны новые технологии и обнаружены новые цели, что, возможно, откроет новые возможности для коммерциализации старения в других направлениях. Обещание отогнать старость остается более сильным, чем когда-либо, и финансовые выгоды для любой компании, выполняющей это обещание, будут по-прежнему чрезвычайно привлекательными. Таким образом, антивозрастная биотехнология может рассматриваться как крайнее отражение биотехнологического сектора: рискованно и, скорее всего, потерпит неудачу, но если одна компания добьется успеха, результаты будут монументальными.

Эта статья взята из журнала Trends in Biotechnology, ноябрь 2017 г., Vol. 35, № 11 1071