Повышающая регуляция теломеразы и супрессоров опухолей: фокус на антивозрастных вмешательствах Часть 2

Пожалуйста, свяжитесь с намиoscar.xiao@wecistanche.comДля получения дополнительной информации

Вмешательства на популяционном уровне, основанные на теломеразе и / или подавлении опухоли, повышение регуляции

Литература, представленная до сих пор (хотя и недостаточная в качестве всестороннего обзора), предоставляет убедительные доказательства потенциала повышающей регуляции теломеразы и супрессоров опухолей для снижения риска и / или улучшения тяжести возрастных заболеваний, особенно в отношении дегенерации тканей / органов (которая имеет потерю способности к самообновлению тканей из-за истощения ИСС в качестве ключевого причинного фактора). У людей реализация таких вмешательств является нетривиальной проблемой, включающей несколько индивидуальных и популяционных (включая биологические/медицинские, социально-экономические и политические) факторы.что такое цистанчеНесмотря на эту сложность, очевидно, что некоторые вмешательства, которые были бы весьма полезны в клинических условиях (например, в целях лечения), не были бы даже осуществимы для снижения риска возрастных заболеваний у целой группы людей на уровне населения (и наоборот)? Вряд ли можно утверждать, что на уровне населения вмешательства, направленные на предотвращение или снижение риска заболевания, предпочтительнее терапевтических подходов.биофлавоноидыКроме того, профилактические стратегии, как правило, дешевле и легче осуществлять с помощью планирования и политики в области здравоохранения. Наиболее распространенными и наглядными примерами являются вмешательства, связанные с диетическими или физическими упражнениями. Поскольку это, по сути, поведение, на него могут влиять на уровне населения массовые целевые стратегии, такие как образовательные кампании, экономическая политика (например, повышение доступности здоровых продуктов питания) и инициативы в области инфраструктуры (например, велосипедные дорожки).

Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы узнать больше

Ресвератрол

Что касается активности теломеразы, существуют примеры как диетических, так и связанных с физическими упражнениями вмешательств с большим потенциалом для применения на уровне населения. Возможно, одним из самых популярных примеров является ресвератрол, хотя окончательные результаты еще не получены. Есть, однако, доказательства благотворной роли этого фенола в здоровье человека, задерживая старение. На примере атеросклероза было показано, что TERTexpression активируется путем лечения ресвератролом дозозависимым образом в эндотелиальных клетках-предшественниках in vitro, что сопровождалось ингибированием старения эндотелиальных клеток-предшественников in vitro [30]. Кроме того, имеются доказательства того, что лечение ресвератролом может увековечить p53-дефицитные клетки, тем самым усиливая важность эффективных реакций подавления опухоли в противодействии потенциально опухолевым последствиям повышения регуляции теломеразы [31]. Актуальность этих результатов подчеркивается доказательствами причинно-следственной роли укорочения теломер при атеросклерозе [32] и тем, что повышение регуляции TERT обсуждалось в качестве потенциальной стратегии содействия ангиогенезу для применения тканевой инженерии [33].

Преобразование потенциальных преимуществ ресвератрола в фактические достижения для здоровья населения будет зависеть, например, от включения таких веществ в рацион. В связи с этим было показано, что красное вино и пероральный прием ресвератрола у нормальных крыс сохраняют сосудистую функцию, задерживая его старение, хотя различий в продолжительности жизни не наблюдалось [34]. Важно отметить, что также наблюдалось снижение уровня p53, что вызывает обеспокоенность в отношении риска развития рака, связанного с ресвератролом. В связи с этим в исследовании с использованием линий раковых клеток сообщалось, что лечение ресвератролом активирует путь р53 [35]. Можно предположить, что такое противоречие связано с заметно различными физиологическими состояниями биологических систем, в которых проводились эксперименты. Можно предположить, что, в то время как в линиях раковых клеток ресвератрол активирует путь p53 в ответ на клеточную среду с высоким уровнем стресса и геномной нестабильности, в нормальных клетках крыс не было бы такой «запускающей сигнализации» для пути p53.купить цистанчТаким образом, уровни p53 в нормальных клетках крыс могут быть уменьшены как довольно косвенное следствие более здорового состояния клеточной среды, вызванного введением ресвератрола (такая гипотеза, хотя и правдоподобная, требует экспериментального подтверждения). Тем не менее, ресвератрол является потенциальным кандидатом на отсрочку начала возрастных заболеваний на уровне населения (возможно, за счет потребления вина) в контексте теломеразы и повышения регуляции подавления опухолей. Фактически, было показано, что ресвератрол увеличивает продолжительность жизни и способствует физиологическим преимуществам для мышей среднего возраста на высококалорийной диете [36], таким образом, возможно, являясь полезным вмешательством даже для людей с вредными пищевыми привычками и / или ожирением.

Ограничение калорий/рациона

Потребление калорий является важным аспектом диеты, с важными последствиями для различных состояний здоровья человека, включая увеличение риска нескольких возрастных заболеваний. Интересно, что ограничение калорий (иногда называемое диетическим ограничением, которое заключается в снижении общего потребления калорий при сохранении адекватного питания) показало увеличение продолжительности жизни и снижение риска возрастных заболеваний (включая рак)[37]. В отличие от ресвератрола, преимущества ограничения калорий для более здорового старения были всесторонне исследованы и продемонстрированы в различных видах и контекстах, включая нормальные и болезненные состояния (как рассмотрено в другом месте [38]). Однако важно отметить, что это вмешательство не является общепризнанным эффективным у людей [39]. Действительно, было доказано, что эффекты ограничения калорий зависят от таких аспектов, как генетический фон [40] и фаза жизни, когда это происходит [41-44].

Цистанхе может антивозрастной

Учитывая доказательства, связывающие ограничение калорий со старением, каким-то образом интуитивно исследовать роль биологии теломер в таких отношениях. Однако доказательств в этом контексте относительно мало. Отрицательная связь между активностью теломер (и пролиферацией клеток) и ограничением калорий была зарегистрирована в исследовании печеночных клеток мышей, предварительно обработанных афлатоксином BI[45], который, как известно, индуцирует повреждение ДНК и считается важным фактором риска развития гепатоцеллюлярной карциномы [46]. В более позднем исследовании нормальных и увековеченных фибробластов легких плода было показано, что ограничение глюкозы ингибирует рост, индуцирует апоптоз и снижает экспрессию TERT в последнем, но продлевает продолжительность жизни и повышает регулирование TERT в первом, и что такие дифференциальные воздействия на экспрессию TERT были частично опосредованы эпигенетическими механизмами [47]. Это исследование, таким образом, предоставило доказательства того, что ограничение глюкозы (и, возможно, калорий) может иметь как противораковые (при возникновении в раковых или предраковых клетках), так и омолаживающие эффекты (в нормальных клетках), с различными последствиями в отношении регуляции теломеразы в зависимости от клеточного и патологического контекста. В том же году другое исследование (на мышах) показало, что кратковременное ограничение калорий у взрослых снижает количество стареющих клеток в эпителии тонкого кишечника и печени в связи с улучшением поддержания теломер при отсутствии регуляции теломеразы [48]. Недавно сообщалось о доказательствах роли ограничения калорий в повышении активности теломеразы путем повышения уровня экспрессии TERT у мышей, в дополнение к синергетической роли между теломеразой и ограничением калорий у мышей и продолжительностью жизни [49]. Исследования, рассмотренные выше, соответствуют теории о том, что ограничение калорий защищает от повреждения ДНК, сдерживая метаболизм [50, 51], тем самым продлевая продолжительность жизни за счет уменьшения накопления повреждений ДНК (что является отличительной чертой старения [2]).цистанчУчитывая, что накопление повреждений ДНК также является отличительной чертой рака [16], предполагается, что ограничение калорий частично имитирует защитную от рака среду и, следовательно, ожидается, что оно будет взаимодействовать с поддержанием теломер в регулировании старения и возрастных нарушений, учитывая результаты исследования мышей SUPER-M [26] и другие доказательства (рассмотренные в другом месте [17). Такое ожидание действительно наблюдалось экспериментально, подвергая трансгенных мышей, чрезмерно экспрессирующих TERT, ограничению калорий [49].Cistanche АвстралияКроме того, было продемонстрировано, что как рапамицин, так и метформин (два вещества, которые, как было предложено, действуют как миметики ограничения калорий [38]) повышают регуляцию реакций подавления опухоли (как рассмотрено в другом месте [52]). Таким образом, представление о том, что ограничение калорий обладает как противораковыми, так и антивозрастными свойствами, может быть объяснено повышением регуляции реакций подавления опухоли этим вмешательством (в дополнение к недавним доказательствам роли в увеличении экспрессии TERT), таким образом, либо вызывая старение и / или апоптоз в раковых клетках, либо увеличивая продолжительность здоровья в нормальных клетках.

Физическая активность

Осознание пользы физической активности для здоровья человека широко распространено не только в средствах массовой информации и общей культуре, но и в научной литературе. Потенциал общественного здравоохранения в отношении поощрения физической активности вряд ли можно оспорить, поскольку было показано, что отсутствие физической активности является важным фактором риска для ряда хронических заболеваний и сокращает продолжительность жизни во всем мире [53]. Важно отметить, что распространенность отсутствия физической активности имеет тенденцию увеличиваться с возрастом, вероятно, как следствие таких состояний, как саркопения (которая, в свою очередь, улучшается физической активностью) [54-56].

Хорошо известные преимущества физической активности для продолжительности жизни и здоровья (особенно в отношении хронических заболеваний) повышают вероятность роли биологии теломер. В исследовании защитных сердечных эффектов физической активности было показано, что как краткосрочные, так и долгосрочные добровольные физические упражнения повышают активность сердечной 7ERTexpression и теломеразы у мышей, что, как было показано, является медиатором таких преимуществ [57]. Совсем недавно были оценены долгосрочные эффекты физических упражнений (в течение 1-летнего периода) на мышах (8 недель на исходном уровне) на динамику теломер. Хотя было замечено, что упражнение уменьшает укорочение теломер в печени и сердечных тканях, противоположные эффекты были обнаружены в скелетных мышцах. Примечательно, что активность теломеразы повышалась при физических упражнениях в скелетных мышцах, но не изменялась ни в печени, ни в сердечных тканях [58]. Важно отметить, что недавнее рандомизированное контролируемое исследование упражнений цигун (4-месячное вмешательство у 64 пациентов с хронической усталостью или синдромом хронической усталости) показало повышенную активность теломеразы в клетках периферической крови [59], что является важным доказательством причинно-следственной роли физической активности в биологии теломер. Что касается реакций подавления опухоли, хотя есть некоторые доказательства эффекта регуляции, связанного с физической активностью, литературы мало. Было показано, что острое упражнение активирует AMPK (кодируется PRKAAI и PRKAB1; Идентификатор гена Entrez: 5562 и 5564 соответственно) и p38 MAPK (кодируется MAPK14; EntrezGene ID:1432)фосфорилирование в биопсии скелетных мышц у молодых мужчин(n=6)[60], предполагая, что активация p53 также может происходить [61,62]. Действительно, более недавнее исследование с участием 10 активных мужчин сравнило два разных протокола физической активности и получило аналогичные результаты с повышенным фосфорилированием AMPK, p39 MAPK и p53 в биопсии скелетных мышц [63].

Заключительные замечания и выводы

В этой рукописи были отмечены и кратко обсуждены три общеизученных вмешательства, которые могут быть преобразованы в стратегии борьбы со старением на уровне населения. Важно отметить, что надлежащая оценка существующих доказательств в отношении антивозрастных вмешательств, которые влияют на удлинение теломер и / или подавление опухоли, потребует обширного систематического обзора. Цель настоящей рукописи, однако, состояла в том, чтобы представить концепцию переноса знаний, полученных из исследования мышей SUPER-M, в фактические преимущества общественного здравоохранения на основе научной литературы. Стоит также отметить, что рукопись была сосредоточена на вмешательствах, подходящих для стратегий на уровне населения, хотя вмешательства, более подходящие для применения на индивидуальном уровне, также важны, особенно в клинических условиях. Примерами таких вмешательств могут быть активаторы теломеразы (например, TA-65° [64-66], пищевая добавка 20070721-GX [67], GRN510 [68], астрагалозид IV и циклоа строгенол [69,70]) и MDM2 (ингибитор р53, кодируемый MDM2; Ингибиторы EntrezGene ID:4193[71-74] для улучшения поддержания теломер и повышения регуляции реакций подавления опухоли соответственно.

Действительно, вмешательства индивидуального уровня, направленные на повышение регуляции теломеразы и реакции подавления опухоли, будут иметь несколько применений. Наиболее очевидным было бы лечение возрастных заболеваний, таких как рак или нарушения, вызванные истощением ИСС. Это применение может быть легко распространено на профилактику дальнейшего развития заболеваний, диагностированных на ранней стадии, тем самым подтверждая потенциал таких вмешательств как для вторичного, так и для третичного уровней профилактики заболеваний [75]. Кроме того, индивидуальные вмешательства будут применяться на первичном уровне профилактики заболеваний в контексте «индивидуальной стратегии высокого риска» двумя различными способами. Одним из них было бы содействие острому антивозрастному эффекту (за которым должны следовать стратегии на уровне населения) для противодействия либо побочным эффектам терапевтических подходов, которым подвергался человек (например, химиотерапия, которая, как было доказано, вызывает как укорочение теломер, так и повреждение ДНК [76,77), либо негативные последствия поведения, такого как тяжелое курение (которое, как считается, ускоряет укорочение теломер [78, 79]). Другое применение будет заключаться в снижении риска заболевания у восприимчивых лиц (например, носителей высокопенетрантных генетических профилей, связанных с заболеванием). Мероприятия на индивидуальном уровне будут также полезны для подгрупп населения, где имеющиеся мероприятия на уровне населения будут неосуществимыми и/или вредными/противоречивыми. Например, стимулирование физической активности менее эффективно (или даже не эффективно) для лиц с преждевременной физической инвалидностью или врожденными дефектами, что создает серьезные трудности для выполнения регулярной физической активности (особенно у лиц с низким социально-экономическим положением). Другим примером является ограничение калорий у пожилых людей из-за риска благоприятствовать потере мышечной массы [38]. Краткое изложение применения вмешательств на популяционном и индивидуальном уровнях, направленных на повышение регуляции теломеразы и реакций подавления опухоли, приведено на рисунке 1. Несмотря на важное применение индивидуальных антивозрастных мероприятий, стратегии общественного здравоохранения в большей степени выигрывают от вмешательств на уровне населения. В этой рукописи мы предполагаем, что ресвератрол (в основном через потребление вина), ограничение калорий и физическая активность являются воздействиями с потенциальным омолаживающим эффектом в отношении поддержания теломер и реакций подавления опухоли. Для получения дополнительных доказательств в человеческих популяциях интересной стратегией было бы использование менделевской рандомизации с использованием генетических маркеров в генах, участвующих в путях, связанных с этими вмешательствами (например, mTOR SNP в качестве прокси ограничения калорий и ALDH2 SNP в популяциях, где вино является наиболее потребляемым алкогольным напитком - как прокси потребления вина) в качестве инструментальных переменных в попытке собрать надежные причинно-следственные доказательства (при условии соблюдения требований менделевской рандомизации). [80]. Тем не менее, более окончательные оценки зависят от хорошо проведенных рандомизированных контролируемых испытаний. В этой связи было бы особенно важно, чтобы группы были рандомизированы для получения различных комбинаций каждой стратегии, чтобы понять, как они действуют вместе, влияя на старение и возрастные заболевания. Наконец, учитывая многофакторный характер старения, вмешательства, которые нацелены на факторы, отличные от поддержания теломер и реакций подавления опухоли, важно рассмотреть и изучить, чтобы разработать наиболее подходящие антивозрастные вмешательства на популяционном и индивидуальном уровне.

Эта статья взята из книги Старение и болезни • Том 5, Номер 1, февраль 2014 г.