Гидрогелевая эмболическая система Embrace: оценка ее безопасности и эффективности на модели почки кролика

для получения дополнительной информации:ali.ma@wecistanche.com

Суврану Гангули, доктор медицины, FSIR, Раймонд Ларо, MS, Тим Джарретт, бакалавр искусств, и Майкл С. Соулен, доктор медицины, FSIR

АННОТАЦИЯ

Цель: Оценить новый жидкий эмбол на водной основе (Embrace Гидрогелевая эмболическая система, [ГЭК]), который был разработан для эмболизации гиперваскулярных опухолей путем заполнения сосудистого русла опухоли и его отверждения в виде гидрогеля. ГЭС(Embrace Гидрогелевая эмболическая система) оценивали безопасность и эффективность эмболизации по сравнению с микросферами у доклинического кролика.почкамодель.

Материалы и методы. Использовали модель почечной эмболизации новозеландских белых кроликов. Двадцать четыре кролика подверглись односторонней эмболизации почки через главную почечную артерию либо ГЭК, либо ГЭК.(Embrace Гидрогелевая эмболическая система)или микросфер 40- мкм. Двадцать два кролика выжили после процедуры и находились под наблюдением в течение 2, 12, 17,5 или 26 недель перед умерщвлением. Всем кроликам перед вскрытием проводили повторную ангиографию почек. ГЭК(Embrace Гидрогелевая эмболическая система)оценивали нецелевую эмболизацию, безопасность и эффективность эмболизации, измеряемую реканализацией и жизнеспособностью эмболизированной ткани.

Результаты. Оба материала для эмболизации оказались безопасными, с направленным некрозом тканей и отсутствием нецелевой эмболизации. Ангиограммы перед вскрытием обнаружили сосудистую реканализацию в {{0}}/14 (0 процентов) ГЭК.(Embrace Гидрогелевая эмболическая система)-эмболизированныйпочкии у 3/8 (38 процентов) эмболизированных микросферамипочки(P=0,036). жизнеспособныйпочкаткань наблюдалась у 2/14 (14 процентов)почкиэмболизированный ГЭК(Embrace Гидрогелевая эмболическая система)и 5/8 (63 процента)почкиэмболизированы микросферами (P=0,052). Все почки, эмболированные микросферами, в которых была обнаружена сосудистая реканализация, на гистологических срезах имели жизнеспособную ткань. ГЭК(Embrace Гидрогелевая эмболическая система)при гистологическом анализе наблюдали в сосудах диаметром до 10 мкм.

Выводы: ГЭК(Embrace Гидрогелевая эмболическая система)обеспечили глубокую, прочную эмболизацию сосудистого русла, что привело к меньшей реканализации и, в среднем, менее жизнеспособной ткани-мишени по сравнению с микросферами размером 40- мкм. Системных эффектов или эмболизации нецелевых тканей выявлено не было.

Нажмите, чтобы узнать о пользе порошка цистанхе при заболеваниях почек

ВВЕДЕНИЕ

Текущие коммерчески доступные эмболы на жидкой основе ограничены их неспособностью обеспечить последовательную и контролируемую эмболизацию из-за проблем с техникой доставки. Оптимальный жидкий эмболизирующий продукт должен быть прост в использовании, иметь воспроизводимое и контролируемое глубокое проникновение для применения в опухолях и органах, быть безопасным от нецелевой эмболизации и быть совместимым с коммерчески доступными водными контрастами, лекарствами и микрокатетерами.

ОбъятияГидрогелевая эмболическая система(ГЭК; Instylla, Бедфорд, Массачусетс), коммерчески недоступный на момент публикации этой публикации, представляет собой биосовместимый гидрофильный гидрогель, предназначенный для контролируемой, безопасной и направленной эмболизации (1). В то время как ГЭС(Embrace Гидрогелевая эмболическая система)разрабатывается для диффузной эмболизации гиперваскулярных опухолей, модуляция скорости доставки позволяет проводить целенаправленную проксимальную эмболизацию в условиях остановки кровотечения. ГЭК(Embrace Гидрогелевая эмболическая система)образуется из предшественников функционализированного полиэтиленгликоля и инициатора, который быстро самореагирует с образованием гидрогеля in situ. Введенный ГЭК(Embrace Гидрогелевая эмболическая система)прекурсоры разработаны так, чтобы быть чувствительными к разведению, что снижает образование эмболов гидрогелем при отведении в шунты с высоким потоком или с рефлюксом, тем самым ограничивая нецелевую эмболизацию. В этом отчете описывается доклиническое применение ГЭК и последующая оценка нецелевой эмболизации, эффективности эмболизации и долговечности эмболизации по сравнению с коммерчески доступными микросферами у кроликов.почкамодель. Микросферы были выбраны в качестве контрольного агента, поскольку это исследование было сосредоточено на мягкой онкологической эмболизации, а не на контроле кровотечения.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Жидкий эмбол на водной основе

Жидкий эмболический ГЭК на основе полиэтиленгликоля(Embrace Гидрогелевая эмболическая система)состоит из двух жидких прекурсоров с низкой вязкостью (полимера и инициатора), которые при смешивании в кровотоке затвердевают в виде мягкого гидрогелевого эмбола. Перед применением эти прекурсоры смешивают с имеющимися в продаже йодсодержащими контрастными веществами для рентгеноконтрастности при одновременном введении. предшественники проникают глубоко в сосудистое русло, где они смешиваются, заставляя молекулы полиэтиленгликоля сшиваться и формировать мягкую рассасывающуюся гидрогелевую повязку на водной основе дистальной сосудистой сети. Гидрогель не содержит растворителей, реакция не вызывает заметного изменения температуры, а результирующая закупорка сосудов происходит быстро и не зависит от коагуляции. В течение примерно 6 месяцев эмболический гидрогель разжижается посредством гидролиза, а продукты гидролиза абсорбируются и выводятся посредством почечной фильтрации.

ГЭК(Embrace Гидрогелевая эмболическая система)доставляется через микрокатетер, коаксиально вставленный в другой микрокатетер, образуя двухпросветную систему. Наружный катетер может представлять собой любой коммерчески доступный микрокатетер, внутренний диаметр которого больше или равен 0,027 дюйма, тогда как внутренний катетер представляет собой микрокатетер 1,7-F (Instyle). После проведения внешнего катетера к целевому участку по имеющемуся в продаже проводнику проводник удаляется и заменяется внутренним микрокатетером 1.7-F, кончик которого располагается сразу за кончиком внешнего катетера. Два просвета для прекурсоров заполняются прекурсорами, а два шприца для прекурсоров помещаются в двойной держатель шприцев, что обеспечивает одновременную инъекцию прекурсоров (рис. 1). Эта коаксиальная конфигурация катетера гарантирует, что прекурсоры не смешиваются перед попаданием в кровоток, что предотвращает закупорку катетера.

Модель эмболизации почки кролика

Это исследование было проведено с одобрения Институционального комитета по уходу за животными и их использованию в независимой исследовательской лаборатории, аккредитованной на международном уровне Ассоциацией по оценке и аккредитации ухода за лабораторными животными, в соответствии со всеми правилами, регулирующими уход за лабораторными животными и их использование. Хронический сосудистый ответ можно оценить только в системе всего тела, и модель эмболизации почечной артерии кролика является установленной моделью, имитирующей гиперваскулярную эмболизацию опухоли (2). Двадцать четыре новозеландских белых кролика подверглись односторонней эмболизации почек на 0 день. Размер исследования был выбран таким образом, чтобы сбалансировать ответственное использование животных с адекватной оценкой безопасности и эффективности in vivo. Во время процедуры жизненно важные показатели (электрокардиограмма, частота сердечных сокращений, частота дыхания, насыщение кислородом и температура) контролировались и документировались через регулярные промежутки времени. Доступ к целевым артериям осуществляли через разрез правой общей бедренной артерии и вводили системный гепарин (1, 000 МЕ, внутривенно). Под рентгеноскопическим контролем и через ангиографический интродьюсер в основную почечную артерию был введен направляющий катетер (5F ConcierGE Judkins Right Guide Catheter; Merit Medical, South Jordan, Utah) с последующим введением микрокатетера (Renegade HIL-FLO 2.8). F × 135 см; Boston Scientific, Мальборо, Массачусетс) для доставки эмболов. Животных рандомизировали в отношении того, какая единственная почка была эмболизирована (левая или правая) и эмболизирована либо ГЭК, либо ГЭК.(Embrace Гидрогелевая эмболическая система) or microspheres. Microspheres（40-μm Embozene Microspheres; Varian, Palo Alto, California)from the manufacturer were supplied as 2 mL of micro-spheres in approximately 5 mL of transport solution. Before delivery,5 mL of non-ionic contrast solution was added to the microsphere syringe and the suspension was agitated until homogenous, resulting in a final concentration of 2-mL beads in approximately 10 mL transport solution (50%contrast agent by volume). Embolization in all treated kid-neys was performed until complete stasis. The angiograms of the treatment site were performed before, during, and after the embolization procedures. Embolization time and amount of embolic required to obtain stasis for each treatment were noted. All procedures were performed by an interventionalist with >8 лет опыта.

Животных извлекали, и клинические наблюдения проводили по крайней мере один раз в день в течение первых 14 послеоперационных дней и по крайней мере один раз в календарную неделю после этого в течение дня вскрытия. Показатели массы тела/состояния тела собирали до операции, в течение 14 дней после операции, затем ежемесячно и в день вскрытия. Образцы биохимии крови для гематологии, коагуляции и биохимии сыворотки были взяты через 0, 14, 30, 60 и 90 дней, а также перед вскрытием.

Рисунок 1. Одновременная инъекция обоих ГЭК Embrace.(Embrace Гидрогелевая эмболическая система) pre-cursors is achieved using a coaxial delivery system: standard high-flow microcatheter (>0.027-внутренний диаметр в дюймах) с внутренним катетером Instylla 1.7-F, внутренний диаметр =.

Точки времени выживания 2 (n =4 ГЭК, 2 микросферы), 12 (4 ГЭК, 2 микросферы), 17,5 (2 ГЭК, 2 микросферы) и 26 (4 ГЭК, 2 микросферы) недель были выбраны, чтобы сосредоточиться на - острая, субхроническая и хроническая безопасность и эффективность ГЭК(Embrace Гидрогелевая эмболическая система) compared with the control microspheres (Fig 2). Before necropsy, all animals underwent a repeat renal angiography, which was compared with the renal angiogram after embolization from day 0 and assessed for any vascular recanalization. Recanalization was defined as perfusion in a previously embolized arterial vasculature. This was followed by a comprehensive necropsy, including the examination of all external surfaces and orifices and the cranial, thoracic, and abdominal cavities and contents by a veterinary pathologist. The macroscopic observations noted at necropsy were correlated with the microscopic observations of collected tissues. All animals underwent gross examination of tissue and organ weights along with tissue collection/histological examination of the treated kidneys. The veterinary pathologist, with >10-летний опыт, также оценивали наличие или отсутствие жизнеспособной почечной ткани при ГЭК.(Embrace Гидрогелевая эмболическая система)гистологических срезов почек, обработанных микросферами, и глубины проникновения эмболов в ГЭК(Embrace Гидрогелевая эмболическая система)и почки, обработанные микросферами. Гидрогель в гистологических срезах визуализировали путем окрашивания предметных стекол гематоксилином и эозином, периодической кислотой-Шиффа и йодом Люголя с быстрым контрастным окрашиванием зеленым.

Рисунок 2. Блок-схема исследования.

Статистика

Критерий суммы рангов Манна-Уитни использовали для сравнения времени, необходимого для доставки эмболии. Точный критерий Фишера использовали для сравнения частоты реканализации до вскрытия и находок жизнеспособных тканей при патологии между группами. Стьюдентный критерий Стьюдента был выполнен с использованием Microsoft Excel 2012 (Microsoft Corporation, Редмонд, Вашингтон) для сравнения HES.(Embrace Гидрогелевая эмболическая система) and microsphere-embolized kidney weights at each necropsy timepoint. GraphPad Prism version 6(GraphPad Software, San Diego, California) was used for all other tests. A P value >,05 считается статистически незначимым.

ПОЛУЧЕННЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ

В общей сложности 24 кролика подверглись процедуре эмболизации, 22 из которых дожили до запланированного момента времени и были использованы для анализа. У двух животных развился паралич задних конечностей, вторичный по отношению к исходным осложнениям интервенционного доступа, и в это время они были умерщвлены. Оба ГЭС(Embrace Гидрогелевая эмболическая система)и микросферы были успешно доставлены во все целевые почки (100 процентов) со стазисом по данным ангиографической оценки и отсутствием ангиографических признаков нецелевой эмболизации. Стазис был достигнут с помощью 2,3 мл ± 1,7 и 1,1 мл ± 0,4 ГЭК.(Embrace Гидрогелевая эмболическая система)и суспензия микросфер, доставленная в процедурах, которые заняли 3,1 минуты ± 2,0 и 2,9 минуты плюс 1,8 (P=,826) соответственно.

Значимых различий в гематологических и химических показателях между ГЭК не было отмечено.(Embrace Гидрогелевая эмболическая система)и группы микросфер. Лечение ГЭК(Embrace Гидрогелевая эмболическая система)и микросферы имели сопоставимую нефротоксическую реакцию без различий в значениях азота мочевины и креатинина с течением времени. Наблюдались лишь незначительные колебания клинико-лабораторных параметров, включая протромбиновое время и активированное частичное тромбопластиновое время, без различий между группами. Прибавка в весе и состояние тела не различались между группами ГЭК.(Embrace Гидрогелевая эмболическая система)и группы микросфер.

Рисунок 3. Репрезентативные почечные ангиограммы в дни 0 и через 26 недель показали реканализацию, кровоток в почечной артерии и почечный перфузию у кролика, эмболизированного микросферами, при отсутствии видимости или реканализации почечной артерии или почки у кролика, эмболизированного ГЭК. .

Почечная ангиограмма, выполненная непосредственно перед вскрытием, показала кровоток в почечной артерии в {{0}}/14 (0 процентов) ГЭК.(Embrace Гидрогелевая эмболическая система)-эмболизированных почек и у 3/8 (38%) почек с эмболизированными микросферами (P =.036). Эмболизированная микросферами реканализация почки наблюдалась в 1 почке через 12 недель и в 2 почках через 26 недель (рис. 3). Макроскопические наблюдения, отмеченные при вскрытии, и соответствующие микроскопические наблюдения согласуются с ожидаемым некрозом почек из-за обструкции сосудов обоими ГЭК.(Embrace Гидрогелевая эмболическая система)и микросферы. Все остальные оцениваемые ткани были макроскопически нормальными. Нецелевая эмболизация не наблюдалась ни у одного животного.

Средний вес почек с эмболизированными микросферами был выше, чем у ГЭК.(Embrace Гидрогелевая эмболическая система)- эмболизированные почки в 12 лет (4,7 г±0,1 против 3,2 г±0,2, P{{10}}}.{{20}}. 17), 17,5 (3,2 г ± 0,9 против 2,5 г ± 0,9, P =, 646) и 26 (4,5 г ± 2,3 против 2,3 г ± 0,6, P =, 261) недель (среднее ± SEM, как показано на рис. 4. Через 26 недель почки с эмболизированными микросферами имели на 93% больше массы по сравнению с ГЭК.(Embrace Гидрогелевая эмболическая система)-эмболизированные почки. Незначительные различия в весе других органов находились в пределах ожидаемой вариации животной модели, и никаких особых тенденций выявлено не было.

Рис. 4. Средний вес микросфер и почек, эмболизированных ГЭК, через 12, 17,5 и 26 недель. Стандартная ошибка среднего значения=SEM.

Гистологические срезы эмболизированных почек показали некоторый уровень жизнеспособной почечной ткани у 5/8 (63 %), получавших микросферы, и у 2/14 (14 %), получавших ГЭК.(Embrace Гидрогелевая эмболическая система)(P=.052). Все эмболизированные микросферами почки с реканализацией имели на гистологических срезах жизнеспособную ткань. Дальнейшая оценка гистологических препаратов, окрашенных гематоксилином и эозином, в группе 2-недели выявила ГЭК.(Embrace Гидрогелевая эмболическая система)присутствуют в сосудах до 10 мкм (рис. 5). Напротив, микросферы не были обнаружены в сосудах<40 um="" diameter="" in="" control="" animals.="" in="" histological="" sections,="">(Embrace Гидрогелевая эмболическая система)было отмечено постепенное всасывание с тонким, полупрозрачным или слегка базофильным внешним видом, отмеченным через 26 недель. После ГЭС(Embrace Гидрогелевая эмболическая система)абсорбции сосуды не реканализировались, а оставались закупоренными фиброзом.

Рисунок 5. Гистологический срез ГЭК.(Embrace Гидрогелевая эмболическая система)-обработанная почка через 2 недели после имплантации.Окраска гематоксилином и эозином (а), окраска периодической кислотой-Шиффом (б) и йодом Люголя с контрастным контрастным окрашиванием зеленым (с). Дифференциальное окрашивание ГЭК(Embrace Гидрогелевая эмболическая система)обозначен в корковых артериях знаком «*», афферентные клубочковые артериолы — «стрелками», а гломерулярные капиллярные пучки — буквой «G». ГЭК(Embrace Гидрогелевая эмболическая система)эмболы в основном заполняли сосудистое русло почки от почечной артерии до мелких дистальных сосудов.

ОБСУЖДЕНИЕ

Ограничение, общее для всех твердых эмболов, заключается в том, что сосудистая окклюзия происходит проксимальнее сосудистой сети опухоли-мишени (3). Даже при полном ангиографическом застое питающей артерии внутриопухолевые сосуды остаются проходимыми и перфузируются на уровне микрососудов (4). Таким образом, терапевтические полезные нагрузки на эмболах с лекарственным покрытием часто доставляются в нормальные ткани за пределами опухоли-мишени, при этом рандомизированные исследования не показали значительного улучшения онкологических исходов по сравнению с микросферами, не содержащими лекарственное средство (5,6), с более сильным повреждением гепатобилиарной системы (7). ,8). Кроме того, реканализация сосуда после трансартериальной эмболизации является частым явлением, при этом I исследование не выявило изменений в эмболизированном печеночном артериальном дереве у 83% пациентов, несмотря на в среднем 6 эмболизаций в течение 4 лет (9). Продолжающаяся перфузия ишемической опухоли после неполной эмболизации может активировать индуцируемый гипоксией фактор -1 u и фактор роста эндотелия сосудов, способствуя прогрессированию опухоли (10.11). Следовательно, эмбол, который глубоко проникает и полностью закупоривает сосуды опухоли без реканализации, может снижать экспрессию вазогенных гормонов, потенциально снижая скорость прогрессирования опухоли.

Имеющиеся в настоящее время жидкие эмболы не являются глубоко проникающими, на водной основе, рассасывающимися и не одобренными для постоянной имплантации или периферического использования в Соединенных Штатах. N-бутилцианоакрилат (TRUFILL; Johnson & Johnson, Нью-Брансуик, Нью-Джерси) представляет собой свободно текущую жидкость, которая экзотермически полимеризуется при контакте с биологическими жидкостями. Из-за быстрой полимеризации глубина проникновения ограничена и требует индивидуального смешивания с липиодолом (Guerbet LLC, Принстон, Нью-Джерси), рентгеноконтрастным контрастом на масляной основе перед использованием. Контроль родов также затруднен, и реальную проблему представляет защемление катетера (12). Другой коммерчески доступный жидкий эмбол состоит из сополимера этилена и винилового спирта и порошка тантала в растворителе диметилсульфоксида (ДМСО) (Onyx; Medtronic, Миннеаполис, Миннесота). Введенный в виде вязкой полимерной суспензии диффузия ДМСО затвердевает в сосуде. Катетеры, совместимые с ДМСО, необходимы из-за несовместимости растворителей с некоторыми коммерчески доступными микрокатетерами. Медленная инъекция, необходимая для предотвращения вазоспазма и токсического действия ДМСО на сосуды, в сочетании с вязкостью материала ограничивает глубину проникновения эмбола (12).

Хотя жидкие эмболы, используемые в настоящее время в периферических областях, ограничены, жидкие эмболы могут быть эффективны при гиперваскулярных опухолях. В этом исследовании ГЭС(Embrace Гидрогелевая эмболическая система)был сравним с микросферами по безопасности, с сопоставимым временем применения и улучшенной долговечностью эмболизации. Коаксиальный просвет катетера предотвратил окклюзию катетера, а неадгезивная природа гидрогелевой эмболии предотвратила закупорку катетера эмболом или захватом катетера. Обе ГЭС(Embrace Гидрогелевая эмболическая система)и микросферы продемонстрировали одинаковую безопасность в этой модели, при этом животные из обеих групп имели нормальные физические состояния и одинаковую прибавку в весе на протяжении всего исследования, аналогичные гематологические и химические параметры и массы органов (за исключением обработанных почек).

В то время как безопасность между группами была одинаковой, были заметные различия в реакции обработанных почек между 2 оцениваемыми эмболами. Почки, эмболизированные ГЭК(Embrace Гидрогелевая эмболическая система)не обнаруживали реканализации, большей усадки органа и менее жизнеспособной ткани, чем в почках с эмболизированными микросферами. Эти данные свидетельствуют о том, что режим ГЭК(Embrace Гидрогелевая эмболическая система)эмболизация (полное заполнение сосудов с проникновением на капиллярном уровне) принципиально отличается от эмболизации микросферами (неполное заполнение сосудов и ограниченная глубина проникновения) (рис. 6). Это приводит к более полной и стойкой остановке кровотока при использовании ГЭК.(Embrace Гидрогелевая эмболическая система). Кроме того, отсутствие реканализации сосудов в течение 6 месяцев свидетельствует о стойкой окклюзии, несмотря на возможную абсорбцию ГЭК.

Ограничения этого исследования включают ограниченный размер выборки, оценку безопасности на животных, а не на людях, и анатомические различия между почками кролика и гиперваскулярными опухолями. Хотя оценка безопасности у животных имеет ограничения, она допускает завышенные дозы. ГЭК(Embrace Гидрогелевая эмболическая система)рандомизированные животные в этом исследовании получали более чем в 13 раз больше ожидаемого количества ГЭК для человека.(Embrace Гидрогелевая эмболическая система)дозы, что делает выводы о безопасности более актуальными. Кроме того, даже несмотря на то, что почки кролика являются несовершенной моделью гиперваскулярных опухолей, таких как гепатоцеллюлярная карцинома, они обеспечивают сильно разветвленную и васкуляризированную паренхиматозную ткань. Эту модель можно тщательно и контролируемо изучить для сравнения исследуемого устройства с установленным лечением. Дополнительным ограничением было использование только контрольного материала I (микросферы 40- мкм). Другие жидкие эмболические продукты не были включены, поскольку они обычно не используются при гиперваскулярных опухолях. В этом исследовании ГЭК продемонстрировал эффективную и необратимую остановку кровотока, что свидетельствует о потенциальной эффективности при гиперваскулярных опухолях, таких как гепатоцеллюлярная карцинома. Эффективный, глубокий, полный и стойкий сосудистый стаз после эмболизации может привести к более эффективному ответу опухоли и потенциально улучшить исходы локальной прогрессии опухоли. Так как ГЭК на водной основе. существует значительный интерес к возможности доставки лекарств. Работа в этом направлении ведется и будет в центре внимания будущих публикаций.

В заключение, обе HES(Embrace Гидрогелевая эмболическая система)и микросферы безопасно эмболизировали целевые структуры в этом исследовании. Однако глубокий, дистальный ГЭС(Embrace Гидрогелевая эмболическая система)проникновение в сосуды предполагает другой механизм эмболизации, чем микросферы, что приводит к улучшению результатов с меньшей реканализацией, большей усадкой ткани-мишени и уменьшением количества жизнеспособной ткани. Клинические исследования необходимы, чтобы определить, является ли ГЭК(Embrace Гидрогелевая эмболическая система)Механизм эмболизации приводит к улучшению исходов у пациентов с гепатоцеллюлярной карциномой.

ИСПОЛЬЗОВАННАЯ ЛИТЕРАТУРА

1. Гангуи С., Вейнтрауб Дж., ДиБартоломео Т., Ларо Р., Клессон Х., Бин Р. Новый водный жидкий гидрогелевый эмбол для применения в периферических сосудах. J Vasc Interv Radiol 2019; 30.С170.

2.Квак Б.К. Шим Х.Дж., Хан С.М. Парк Э.С. Эмболические материалы на основе хитина в почечной артерии кролика; патологическая оценка абсорбируемого дисперсного агента. Радиология 2005; 236;151-158.

3. Devcic Z, Toskich BB. Локорегионарная эмболическая терапия для лечения гепатоцеллюлярной карциномы: общий обзор агентов для эмболизации, характеристики, данные и применение. Эндоваскулярное сегодня 2020; 19: 54-59.

4. Johnson CG. Shamu VK, Lew EB, et al. Изменения микроваскулярной перфузии после трансартериальной эмболизации опухоли печени. J Vasc Interv Radiol 2016;27:133-141.e3.

5. Мдоари К. Помони М. Келекис и др. Проспективное рандомизированное сравнение химиоэмболизации гранулами, выделяющими доксорубицин, и мягкой эмболизации с помощью BeadBlock при гепатоцеллюлярной карциноме. Cardovasc Intervent Radiol 2010;33:541-551.

6. Brown KT, Do RK Gonen M, et al. Рандомизированная тройная эмболизация печеночной артерии при гепатоцеллюлярной карциноме с использованием микросфер, выделяющих доксорубицин, по сравнению с эмболизацией только микросферами. J Cin Oncol 2016;34:2046-2053.

7. Joskin JL de Bocre T, Aupein A et al. Предрасполагающие факторы лихорадочного некроза после транскатетерной артериальной химиоэмболизации при метастазах нейроэндокринных опухолей в печень. Cardiovasc Intervent Radiol 2015;38:372-380.

8. Морнлер А. Гуу Б. Дюран Р. и соавт. Повреждения печени и печени после трансартериальной химиоэмбонизации гепатоцеллюлярной карциномы; сравнение между головками Deep-Altina и эмульсией Fniornl Fur Badol 2017:27 1431-1439.

9. Erirjeri JP, Salhab HM, Covey AM, Getrajdman Gl, Brown KT. Артериальная проходимость после повторной эмболизации печеночной артерии мягкими частицами. J Vasc Interv Radiol 2010:21:522-526.

10. Яна В Лиз. Син Р. и др. WYIпромоксин эндопротеза зависит от опухолевого ангиогенеза при гепатоцеллюлярной карциноме за счет транскрипционно-активирующей VEGFA. Фронт Онкол 2019; 9:1187.

11. Нахм Дж. Х., Ри Х., Ким Х. и др. повышенная экспрессия маркеров стволовости и измененная строма опухоли при гепатоцеллюлярной карциноме в условиях гипоксии, вызванной ТАСЕ: биопсия и резекция соответствовали исследованию. On0-target 2017; 8:99359-9e371

12. Hu J, Abadawi H, Chong BW и др. Достижения в области биоматериалов и технологий для эмболизации сосудов. Adv Mater 2019; 31:e1901071.