Важная роль митохондрий в гомеостазе и патогенезе почек

Контакт:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

Кен Исии, Ханако Кобаяши, Кенсей Тагучи и др.

Аномальныймитохондриальныйфункция является общепризнанным признаком острых и хронических заболеваний почек. Чтобы понять роль митохондрий в гомеостазе и патогенезе почек, мыцелевой митохондриальный фактор транскрипции А(TFAM), белок, необходимый длямитохондриальныйРепликация и транскрипция ДНК, которые играют важную роль в поддержании массы и функции митохондрий. Для изучения последствий нарушениямитохондриальныйфункции в эпителиальных клетках почек, мы инактивировали TFAM (целевой митохондриальный фактор транскрипции А) в родственном sine oculis гомеобоксе 2-, экспрессирующем почечные клетки-предшественники. ТФАМ(целевой митохондриальный фактор транскрипции А) дефицит привел к значительному снижениюмитохондриальныйэкспрессия генов,митохондриальныйистощение, торможение созревания нефрона и развитие тяжелой постнатальной кистозной болезни, которая привела к преждевременной смерти. Это было связано с ненормальныммитохондриальныйморфология, снижение потребления кислорода и увеличение гликолитического потока.

Кроме того, мы обнаружили, что TFAM(целевой митохондриальный фактор транскрипции А) экспрессия была снижена в мышиных и человеческих поликистозных почках, что сопровождалосьмитохондриальныйистощение. Таким образом, наши данные свидетельствуют о том, что нарушение регуляции TFAM (целевой митохондриальный фактор транскрипции А) выражение имитохондриальныйистощение являются молекулярными особенностями кистозной болезни почек, которые могут способствовать ее патогенезу.

цистанхе для продажи о почках

НАЖМИТЕ ЗДЕСЬ, ЧТОБЫ ЧАСТЬ Ⅰ

ОБСУЖДЕНИЕ

Здесь мы устанавливаем критическую функцию фактора транскрипции mt TFAM (целевой митохондриальный фактор транскрипции А) в гомеостазе почечной ткани. Мы демонстрируем, что инактивация TFAM(целевой митохондриальный фактор транскрипции А) в SIX2, но не в прогениторных клетках HOXB7, приводила к развитию тяжелой постнатальной кистозной болезни, которая была связана с истощением mt и метаболическим сдвигом от OXPHOS к гликолизу. Кроме того, снижение клеточных уровней TFAM и дисфункция mt являются характерными признаками поликистозной болезни у мышей и человека, что позволяет предположить, что снижение активности TFAM может способствовать и/или модулировать развитие почечной кистозной болезни.

Пациенты с синдромами мт-болезни склонны к развитию почечной патологии. Заболевание почек в этих условиях часто проявляется дисфункцией канальцев и/или тубулоинтерстициальным заболеванием, тогда как образование почечных кист встречается редко.2,19-27 Хотя мутации в TFAM(целевой митохондриальный фактор транскрипции А)-регулируемые гены, такие как MT-CO1, были идентифицированы у пациентов с тубулоинтерстициальной болезнью, мутации в TFAM(целевой митохондриальный фактор транскрипции А) у пациентов с хроническим заболеванием почек не сообщалось. Тем не менее прогрессирование хронической болезни почек в последнее время связывают со снижением TFAM.целевой митохондриальный фактор транскрипции А), что привело к активации фиброзных и воспалительных путей из-за стресса mt.42 В отличие от Six2-TFAM(целевой митохондриальный фактор транскрипции А)-7-мутанты, мыши с Ksp-Cre-опосредованной TFAM(целевой митохондриальный фактор транскрипции А) при инактивации развивается почечный фиброз и воспаление, но не кистозная болезнь. Фенотипические различия между двумя моделями, вероятно, отражают то, какие типы почечных клеток были мишенями, а также состояние дифференцировки Cre-экспрессирующих клеток. Ksp-Cre опосредует рекомбинацию в дистальном отделе нефрона с заметной активностью Cre в толстой восходящей части мозгового вещества сегмента Генле и CD, происходящем из зачатка мочеточника, 5 тогда как Six2-eGFP/Cre экспрессируется в мезенхиме покрышки и не нацелен на зачаток мочеточника. -производные сегменты нефрона.'5 Эти данные согласуются с увеличением отложения внеклеточного матрикса и отсутствием кистозной болезни у 15-месячных Hoxb7-TFAM(целевой митохондриальный фактор транскрипции А)-/-мутанты; Hoxb7-Cre нацелен на сегменты нефрона, происходящие из зачатка мочеточника (дополнительная фигура S5). Кроме того, в соответствии с представлением о зависимости от стадии развития и типа клеток следует отметить, что инактивация TFAM (целевой митохондриальный фактор транскрипции А) с использованием Nphs2-Cre(Podocin-Cre) не приводил к развитию почечных фенотипов или взрослых почечных фенотипов, тогда как Six2-TFAM(целевой митохондриальный фактор транскрипции А)-7-у мышей развилась значительная альбуминурия.

Дефекты дифференцировки нефронов не были полностью неожиданными в Six2-TFAM(целевой митохондриальный фактор транскрипции А)-/-мыши, потому что клеточная дифференцировка связана с повышенной зависимостью от OXPHOS для образования АТФ, тогда как недифференцированные плюрипотентные клетки предпочитают гликолиз OXPHOS для удовлетворения энергетических потребностей.8 В какой степени прогрессирующая потеря активности OXPHOS сама по себе способствовала цистогенезу у Six 2-TFAM(целевой митохондриальный фактор транскрипции А)-7 мутантов требует дальнейшего изучения. Недавние исследования показали, что мутации в PKD1, ответственные за -85 процентов случаев ADPKD, связаны с усиленным гликолитическим потоком. Однако патофизиологическое и терапевтическое значение этого открытия не совсем ясно, поскольку влияние депривации глюкозы на пролиферацию кисты и прогрессирование поликистозной болезни спорно [31, 32].

Польза цистанхе для мужчин

Хотя мы и не предлагаем, чтобы TFAM(целевой митохондриальный фактор транскрипции А) дисфункция представляет собой первичное событие в развитии поликистозной болезни, наши исследования повышают вероятность того, что TFAM (целевой митохондриальный фактор транскрипции А) дисфункция может играть роль в его патогенезе и/или прогрессировании. Мы демонстрируем, что TFAM(целевой митохондриальный фактор транскрипции А) уровни белка снижены в эпителиальных клетках, выстилающих кисты, из тканей мышиной и человеческой PKD, и было обнаружено, что Six2-TFAM(целевой митохондриальный фактор транскрипции А)-7-ткани имеют общие молекулярные характеристики с тканями поликистозных болезней, которые связаны с кистогенезом. Аномальная функция ресничек была вовлечена в путь 29,33,4. Несмотря на отсутствие генеза почечных кистозных заболеваний, реснички были зарегистрированы для некоторых моделей животных PKD, подвздошные кости образуются в Pkd 1-/эпителиальных клетках и были также обнаружены в почечных кистах из Six2-TFAM(целевой митохондриальный фактор транскрипции А) -/- мыши (дополнительная фигура S3). Несколько сигнальных путей, связанных с цистогенезом, участвуют в передаче сигналов, ассоциированных с ресничками. К ним относятся митоген-активируемая протеинкиназа/регулируемая внеклеточным сигналом передача сигналов киназы и пути, регулируемые катенином. Уровни p-ERK и -катенина были повышены в Sixc2-TFAM(целевой митохондриальный фактор транскрипции А)-7-почек, что позволяет предположить, что эти пути были активированы. Эти результаты согласуются с наблюдениями, сделанными на клетках ADPKD человека и на нескольких моделях PKD мышей.38-43

Коактиватор-гамма-рецептор, активируемый пролифератором пероксисом 1a. (PGC-1d), вышестоящий регулятор транскрипции TFAM(целевой митохондриальный фактор транскрипции А) и фактор биогенеза мт были снижены в клеточных линиях, выделенных от пациентов с АДПБП, и, в дополнение к TFAM(целевой митохондриальный фактор транскрипции А) сами по себе представляют собой потенциальную терапевтическую мишень для PKD. Было высказано предположение, что снижение экспрессии PGC-1o способствует пролиферации кист из-за увеличения продукции супероксида mt в клетках с дефектом PKD1-. Хотя мы не измеряли продукцию мт АФК в нашей модели, тканеспецифический TFAM(целевой митохондриальный фактор транскрипции А) инактивация в других типах клеток была связана со снижением, а не увеличением продукции мт АФК». В дополнение к PGC-1a/TFAM(целевой митохондриальный фактор транскрипции А) , недавние исследования выявили потенциальную роль гипоксии и гипоксия-индуцируемого фактора в терапии заболеваний mt. В какой степени пути, связанные с гипоксией, могут быть терапевтически использованы для лечения заболеваний, связанных с дисфункцией mt, таких как поликистоз, требует дальнейшего изучения.

Таким образом, наши данные демонстрируют, что фактор транскрипции mt TFAM (целевой митохондриальный фактор транскрипции А) необходим для нормальной дифференцировки нефронов и потери TFAM (целевой митохондриальный фактор транскрипции А) активность клеток почечного эпителия воспроизводит молекулярные и метаболические особенности, связанные с поликистозом почек. Наши результаты дают серьезное обоснование для дальнейших исследований роли моего здоровья и функции в цистогенезе. Мы предполагаем, что терапевтические стратегии, направленные на улучшение моего здоровья, могут быть полезны для лечения пациентов с поликистозом почек.

Цистанхе отзывы для почек

ИСПОЛЬЗОВАННАЯ ЛИТЕРАТУРА

1. Уэст А.П., Шадель Г.С.МитохондриальныйДНК в реакциях врожденного иммунитета и воспалительной патологии. Nat Rev Immunol.2017;17:363-375.

2. Чандель Н.С. Эволюция митохондрий как сигнальных органелл. Cell Metab.2015:22204-206.

3. Кэмпбелл К.Т., Колесар Дж.Е., Кауфман Б.А.Митохондриальныйфактор транскрипции Арегулируетмитохондриальныйинициация транскрипции, упаковка ДНК и количество копий генома. Биохим Биофиз Acta.2012:1819.921-929.

4. Kuka C, Larsson NG.mtDNA делает разворот длямитохондриальныйнуклеоид. Тенденции клеточной биологии. 2013;23:457-463.

5. Таман Ю.В.митохондриальныйгеном: структура, транскрипция, трансляция и репликация. Biochim Biophys Acta.1999;1410:103-123.

6. Ларссон Н.Г., Ван Дж., Вильхельмссон Х. и др.Митохондриальный фактор транскрипцииА необходим для поддержания мтДНК и эмбриогенеза у мышей. Нат Жене. 1998;18:231-236.

7. Ларссон Н.Г., Растин П. Модели заболеваний дыхательной цепи на животных. Trends Mol Med.2001;7:578-581.

8. Торрако А., Диас Ф., Вемпати Ю.Д. и др. Мышиные модели дефектов окислительного фосфорилирования: мощные инструменты для изучения патобиологиимитохондриальныйБолезни. Биохим Биофиз Акта. 2009; 1793: 171-180.

9. Хаманака Р.Б., Глазауэр А., Гувер П. и др.Митохондриальныйактивные формы кислорода способствуют дифференцировке эпидермиса и развитию волосяных фолликулов. Научный сигнал.2013;6:ra8.

10. Верноше С., Мурье А., Бези О. и др. Специфическая для жировой ткани делеция TFAM (целевой митохондриальный фактор транскрипции А) увеличиваетсямитохондриальныйокисления и защищает мышей от ожирения и резистентности к инсулину. Cell Metab.2012;16:765-776.

11. Холл А.М., Анвин Р., Ханна М.Г. и соавт. Функция почек имитохондриальныйцитопатия (ЦК): больше вопросов, чем ответов? QJM.2008;101:755-766.

12. Эмма Ф., Монтини Г., Парих С.М. и др.Митохондриальныйдисфункция при наследственном заболевании почек и острой почечной недостаточности. Nat Rev Nephrol.2016;12:267-280.

13. Kanq l, Chu CT, Kaufman BA.митохондриальныйфактор транскрипции TFAM (целевой митохондриальный фактор транскрипции А) в нейродегенерации: новые доказательства и механизмы. Письмо ФЭБС.2018;592:793-811.

14. Чанг К.В., Диллон П., Хуанг С. и др.Митохондриальныйповреждение и активация пути STING приводят к воспалению и фиброзу почек. Cell Metab.2019;30:784-799.e785.

15. Little MH, McMahon AP. Развитие почек млекопитающих: принципы, прогресс и прогнозы. Cold Spring Harb Perspect Bol.2012; 4:a008300.

    
    

1. 

2. цистанхе трубчатаяможно лечитьпочкаболезньулучшатьфункция почек