Длинное и короткое: длинные некодирующие РНК в развитии нервной системы и заболеваниях

1. Разнообразные и стратифицированные функции lncRNAs

Длинные некодирующие РНК (днРНК) представляют собой новые полимеры нуклеиновых кислот, которые играют ключевую регуляторную и структурную роль во многих клеточных процессах [1–3]. В то время как истинная гамма их впечатляющего функционального репертуара все еще ждет полного исследования, в настоящее время многое известно о некоторых из их разнообразных ядерных и цитоплазматических функций. В ядре lncRNAs могут изменять архитектуру хромосом, модулировать взаимодействие и ремоделирование хроматина, регулировать инициацию и элонгацию транскрипции и т. д. [4–10].

Нажмите, чтобы получить дозу цистанхе для нейропротекторного эффекта

Примечательно, что как акт биогенеза lncRNA, так и образующиеся в результате транскрипты могут способствовать регуляции [11, 12]. Интересно, что lncRNAs, как обнаружено, также действуют как каркасы для формирования ядер формирования динамических рибонуклеопротеиновых сборок, называемых ядерными тельцами [13-15]. Хотя большинство lncRNAs сохраняется в ядре, некоторые функционируют в цитоплазме и даже митохондриях, реостатируя стабильность и трансляцию мРНК посредством прямого взаимодействия с мРНК, микроРНК, РНК-связывающими белками и даже рибосомами [16-18].

Даже посттрансляционная модификация, такая как фосфорилирование, может контролироваться lncRNAs путем изменения взаимодействия белков-мишеней с киназами и фосфатазами [19, 20]. Несмотря на эти увлекательные биологические эффекты, существуют значительные препятствия в функциональном и механистическом выяснении lncRNAs.

Во-первых, частая избыточность генов у людей затрудняет присвоение функции отдельным генам lncRNA на основе манипуляций с одним геном. Примером этого служат гены roX1 и roX2 дрозофилы и, возможно, также гены MALAT-1 (Metastasis Associated Lung Adenocarcinoma Transcript 1) [21–23]. Во-вторых, поскольку гены днРНК могут функционировать в различных точках регуляции и в разных формах, может быть трудно провести различие между эффектами самих транскриптов днРНК, белковых продуктов, которые, как теперь известно, кодируют некоторые днРНК, и действиями их транскрипции и транскрипции. обработки [10, 24]. В-третьих, первичные последовательности большинства lncRNA недостаточно консервативны, и многие из них ограничены геномами млекопитающих [25, 26].

Это затрудняет эффективное множественное выравнивание последовательностей, которое используется для извлечения информации о консервативных областях и мотивах последовательностей. Наконец, на уровне вторичной и третичной структур многие, если не большинство днРНК, демонстрируют ограниченную ковариацию последовательностей, которая может поддерживать наличие хорошо консервативных стволовых областей, которые являются отличительными чертами консервативных функциональных структур, обнаруживаемых в известных структурированных РНК [25, 27, 28]. ].

С недавним расцветом и применением искусственного интеллекта и нейронных сетей в биологии могут появиться возможности для применения этих новых технологий в анализе, классификации, поиске закономерностей и прогнозировании вторичных и третичных структур днРНК. В случае успеха эти подходы могут также обеспечить еще один путь к установлению структурно-функциональных отношений.

2. Регуляторная роль днРНК в развитии и патологии нервной системы.

Разносторонние и стратифицированные функции lncRNAs особенно выражены в центральной нервной системе (ЦНС), особенно в головном мозге. Многие lncRNAs экспрессируются на гораздо более высоких уровнях в головном мозге, а некоторые консервативные lncRNAs, по-видимому, специфичны для мозга [29, 30]. Эти результаты согласуются с представлением о том, что программы экспрессии генов во время развития ЦНС и мозга по сравнению с другими тканями и органами требуют более точного, сложного и скоординированного контроля.

Однако, как обсуждалось выше, механистический анализ днРНК в различных биологических контекстах был затруднен из-за их низкого числа копий, избыточности генов, общего отсутствия значительной консервативности последовательности и ковариации, а также нехватки структурной информации на вторичном, третичном уровне. , и четвертичные уровни (рис. 1А) [27, 31–33].

Действительно, структурный и механистический анализ с высоким разрешением некодирующих РНК, намного меньших, чем большинство lncRNAs, уже является технически сложным, несмотря на недавнюю революцию в разрешении, вызванную крио-ЭМ-анализом отдельных частиц [34-38]. Эти недостатки частично способствовали кажущимся противоречивым выводам и моделям предполагаемых механизмов действия некоторых lncRNAs.

Следовательно, на этой ранней стадии развития биологии днРНК, на этой ранней стадии развития биологии днРНК, сравнительный мета-анализ, который сравнивает и противопоставляет множество линий доказательств для синтеза и получения общих идей и тенденций, является ценным. Один из таких анализов, проведенный Oe et al. [39], начинается с известных ролей избранных lncRNAs в процессе дифференцировки нейронов, от самообновления нейрональных стволовых клеток до приверженности клеточным судьбам и их функционального созревания (Fig. 1B).

Действительно, многие lncRNAs вносят свой вклад в эту начальную фазу нейрального развития, включая MALAT1, TUNA (Tcl1 Upstream NeuronAssociated lincRNA) и др. [40, 41]. После того, как нейроны дифференцировались и их признаки были назначены, дендриты и аксоны растут наружу и образуют первые синапсы, чтобы начать формировать нейронные цепи, известные как синаптогенез. LncRNAs, такие как MALAT1, FMR4 (fragile X умственная отсталость 4) и BC1 (мозговая цитоплазматическая РНК 1), регулируют синаптогенез или синаптическую пластичность [40, 42].

Синаптическая пластичность — это заключительная фаза развития нейронов, в которой синаптическая передача меняет силу или эффективность в ответ на раздражители и имеет важное значение для функций мозга, включая обучение и память. Интересно, что синаптическая пластичность, как полагают, также модулирует экспрессию большого набора lncRNAs, таким образом обеспечивая взаимную регуляцию и потенциальный контроль с обратной связью [43].

Логически нарушение регуляции экспрессии и работы lncRNA связано с возникновением и патогенезом ряда неврологических заболеваний. Оэ и др. [39], сосредоточьтесь на обсуждении известных корреляций между нарушением регуляции днРНК и первичными неврологическими заболеваниями, включая нейродегенеративные заболевания, такие как болезни Альцгеймера и Паркинсона, а также глиому, рак головного мозга из глиальных клеток, которые окружают и поддерживают нейроны.

Интересно, что предполагаемые механистические пути, связывающие задействованные днРНК (например, HOTAIR, NEAT1, 51A) с патологическими состояниями, часто включали прямое взаимодействие днРНК с микроРНК, регуляцию мРНК-мишени и стабильность белка, а также эпигенетическую регуляцию, такую ​​как изменение метилирования ДНК. .

В то время как анализ Oe et al. [39] подчеркивает два десятилетия захватывающего прогресса на перекрестке между биологией днРНК, развитием и патологией нервной системы, многое еще предстоит подтвердить и прояснить, чтобы перевести эти базовые знания в надежную диагностику, терапию и клиническое применение.

Также ясно, что фундаментальный механистический анализ днРНК на молекулярном и структурном уровне необходим для углубления нашего понимания этих недавно принятых регуляторных полимеров, которые часто демонстрируют новые и часто неожиданные способы работы и необычные модели консервации [32, 44]. .

каков механизм нейропротекторного действия цистанхе

Цистанхе — традиционное китайское лекарство, известное своим нейропротекторным действием. Некоторые исследования показывают, что активные соединения цистанхе, такие как эхинакозид и актеозид, могут снижать окислительный стресс, регулировать иммунную систему и повышать уровень нейротрофинов.

Окислительный стресс — это процесс, при котором свободные радикалы повреждают клетки, в том числе нейроны головного мозга. Соединения Цистанхе действуют как антиоксиданты и нейтрализуют свободные радикалы, предотвращая их повреждение нейронов.

Иммунная система играет важную роль в развитии многих заболеваний головного мозга, включая нейродегенеративные заболевания. Соединения Цистанхе модулируют иммунный ответ и уменьшают воспаление, которое часто связано с нейродегенеративными заболеваниями.

Нейротрофины — это белки, которые поддерживают рост и выживание нейронов. Исследования показали, что соединения цистанхе повышают уровень нейротрофинов, которые могут помочь защитить нейроны от повреждений.

В целом, нейропротекторные эффекты цистанхе, вероятно, обусловлены сочетанием его антиоксидантных, противовоспалительных и нейротрофических свойств.

Ссылатьсяэнции

[1] Чех Т., Стейтц Дж. Революция некодирующих РНК — отказ от старых правил для создания новых. Клетка. 2014. 157: 77–94.

[2] Statello L, Guo C, Chen L, Huarte M. Регулирование генов длинными некодирующими РНК и их биологические функции. Nature Reviews Молекулярно-клеточная биология. 2021. Т. 22. С. 96–118.

[3] Yao R, Wang Y, Chen L. Клеточные функции длинных некодирующих РНК. Природа клеточной биологии. 2019. Т. 21. С. 542–551.

[4] Чен К.К., Бланко М., Джексон С., Азнаурян Э., Олликайнен Н., Сурка С. и др. Xist рекрутирует Х-хромосому в ядерную пластинку, чтобы обеспечить замалчивание всей хромосомы. Наука. 2016. 354: 468–472.

[5] Rinn JL, Kertesz M, Wang JK, Squazzo SL, Xu X, Brugmann SA, et al. Функциональная демаркация активных и молчащих доменов хроматина в локусах HOX человека с помощью некодирующих РНК. Клетка. 2007. 129: 1311–1323.

[6] Чжао Дж., Сунь Б.К., Эрвин Дж.А., Сонг Дж., Ли Дж.Т. Белки Polycomb, нацеленные на Х-хромосому мыши с помощью коротких повторов РНК. Наука. 2008. 322: 750–756.

[7] Calo E, Flynn RA, Martin L, Spitale RC, Chang HY, Wysocka J. РНК-хеликаза DDX21 координирует транскрипцию и процессинг рибосомной РНК. Природа. 2015. 518: 249–253.

[8] Маринер П.Д., Уолтерс Р.Д., Эспиноза К.А., Друллингер Л.Ф., Вагнер С.Д., Кугель Дж.Ф. и соавт. Alu РНК человека представляет собой модульный репрессор транскрипции мРНК во время теплового шока. Молекулярная клетка. 2008. Т. 29. С. 499–509.

[9] Xing Y, Yao R, Zhang Y, Guo C, Jiang S, Xu G и др. SLERT регулирует кольца DDX21, связанные с транскрипцией Pol I. Клетка. 2017. 169: 664–678.e16.

[10] Wu M, Xu G, Han C, Luan P, Xing Y, Nan F и другие. LncRNA SLERT контролирует разделение фаз FC/DFC для облегчения транскрипции Pol I. Наука. 2021. С. 373: 547–555.

[11] Engreitz JM, Haines JE, Perez EM, Munson G, Chen J, Kane M, et al. Локальная регуляция экспрессии генов с помощью промоторов днРНК, транскрипции и сплайсинга. Природа. 2016. 539: 452–455.

[12] Latos PA, Pauler FM, Koerner MV, Şenergin HB, Hudson QJ, Stocsits RR, et al. Перекрытие транскрипции Airn, но не его продукты lncRNA, индуцирует молчание импринтированного Igf2r. Наука. 2012; 338: 1469–1472.

[13] Клемсон С.М., Хатчинсон Д.Н., Сара С.А., Энсмингер А.В., Фокс А.Х., Чесс А. и др. Архитектурная роль ядерной некодирующей РНК: РНК NEAT1 необходима для структуры параспеклов. Молекулярная клетка. 2009. 33: 717–726.

[14] Yin Q, Yang L, Zhang Y, Xiang J, Wu Y, Carmichael GG и др. Длинные некодирующие РНК с концами мяРНК. Молекулярная клетка. 2012. Т. 48. С. 219–230.

[15] Вилуш Дж. Э., Фрейер С. М., Спектор Д. Л. Процессинг 3'-конца длинной сохраняющейся в ядре некодирующей РНК дает тРНК-подобную цитоплазматическую РНК. Клетка. 2008. 135: 919–932.

[16] Гонг С., Макват Л.Е. LncRNAs трансактивируют STAU1-опосредованный распад мРНК путем дуплексирования с 3'-UTR через Alu-элементы. Природа. 2011. 470: 284–288.

[17] Carrieri C, Cimatti L, Biagioli M, Beugnet A, Zucchelli S, Fedele S, et al. Длинная некодирующая антисмысловая РНК контролирует трансляцию Uchl1 посредством встроенного повтора SINEB2. Природа. 2012. 491: 454–457.

[18] Ли С., Копп Ф., Чанг Т., Саталури А., Чен Б., Сивакумар С. и др. Некодирующая РНК NORAD регулирует стабильность генома путем связывания белков PUMILIO. Клетка. 2016. 164: 69–80.

[19] Ван П., Сюэ Ю., Хань Ю., Линь Л., Ву С., Сюй С. и др. STAT3-, связывающий длинную некодирующую РНК и DC, контролирует дифференцировку дендритных клеток человека. Наука. 2014. С. 344: 310–313.

[20] Liu B, Sun L, Liu Q, Gong C, Yao Y, Lv X и др. Цитоплазматический NF-κB, взаимодействующий с длинной некодирующей РНК, блокирует фосфорилирование IκB и подавляет метастазирование рака молочной железы. Раковая клетка. 2015. Т. 27. С. 370–381.

[21] Меллер В.Х., Раттнер Б.П. Гены roX кодируют избыточные специфичные для самцов летальные транскрипты, необходимые для нацеливания на комплекс MSL. Журнал ЭМБО. 2002, 21: 1084–1091.

[22] Kim J, Piao H, Kim B, Yao F, Han Z, Wang Y и др. Длинная некодирующая РНК MALAT1 подавляет метастазирование рака молочной железы. Генетика природы. 2018; 50: 1705–1715.

[23] Арун Г., Дирмайер С., Акерман М., Чанг К., Уилкинсон Дж. Э., Хирн С. и др. Дифференциация опухолей молочной железы и снижение метастазирования при потере днРНК Malat1. Гены и развитие. 2016. Т. 30. С. 34–51.

[24] Мацумото А., Пасут А., Мацумото М., Ямасита Р., Фунг Дж., Монтелеоне Э. и др. MTORC1 и регенерация мышц регулируются полипептидом SPAR,00961-кодируемым LINC. Природа. 2017. 541: 228–232.

[25] Джонссон П., Липович Л., Грандер Д., Моррис К.В. Эволюционная консервативность длинных некодирующих РНК, последовательность, структура, функция. Биохимика и биофизика Acta. 2014; 1840: 1063–1071.

[26] Ruan X, Li P, Chen Y, Shi Y, Pirooznia M, Seifuddin F, et al. Функциональный анализ in vivo неконсервативных днРНК человека, связанных с кардиометаболическими признаками. Связь с природой. 2020; 11:45.

[27] Ривас Э., Клементс Дж., Эдди С.Р. Статистический тест на консервативную структуру РНК показывает отсутствие доказательств дизайна lncRNAs. Природные методы. 2017. Т. 14. С. 45–48.

[28] Дидерихс С. Четыре аспекта сохранения некодирующих РНК. Тенденции в генетике. 2014. Т. 30. С. 121–123.

[29] Дерриен Т., Джонсон Р., Буссотти Г., Танцер А., Джебали С., Тилгнер Х. и др. Каталог GENCODE v7 длинных некодирующих РНК человека: анализ их генной структуры, эволюции и экспрессии. Геномные исследования. 2012; 22: 1775–1789.

[30] Понявич Дж., Оливер П.Л., Лунтер Г., Понтинг К.П. Геномная и транскрипционная совместная локализация пар белок-кодирующих и длинных некодирующих РНК в развивающемся мозге. Генетика PLoS. 2009; 5: e1000617.

[31] Guo CJ, Ma XK, Xing YH, Zheng CC, Xu YF, Shan L, et al. Различный процессинг lncRNAs способствует неконсервативным функциям стволовых клеток. Клетка. 2020. 181: 621–636.e22.

[32] Палаццо А.Ф., Кунин Е.В. Функциональные длинные некодирующие РНК развиваются из мусорных транскриптов. Клетка. 2020; 183: 1151–1161.

[33] Браун Дж.А., Валенштейн М.Л., Ярио Т.А., Тыковски К.Т., Стейц Дж.А. Формирование тройных спиральных структур 3'-концевыми последовательностями некодирующих РНК MALAT1 и MEN. Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 2012. 109: 19202–19207.

[34] Худ И.В., Гордон Дж.М., Боу-Надер С., Хендерсон Ф.Е., Бахманджа С., Чжан Дж. Кристаллическая структура РНК, ассоциированной с аденовирусным вирусом. Связь с природой. 2019; 10: 2871.

[35] Li S, Su Z, Lehmann J, Stamatopoulou V, Giarimoglou N, Henderson FE, et al. Структурная основа надзора за аминокислотами посредством взаимодействий тРНК-мРНК высшего порядка. Структурная и молекулярная биология природы. 2019. Т. 26. С. 1094–1105.

[36] Suddala KC, Zhang J. Высокоаффинное распознавание специфических тРНК с помощью бороздки, связывающей антикодон мРНК. Структурная и молекулярная биология природы. 2019; 26: 1114–1122.

[37] Урода Т., Чильон И., Аннибале П., Теулон Дж., Песси О., Каруппасами М. и др. Визуализация функциональной трехмерной формы и топографии длинных некодирующих РНК с помощью атомно-силовой микроскопии отдельных частиц и гидродинамических методов в растворе. Протоколы о природе. 2020, 15: 2107–2139.

[38] Qu G, Kaushal PS, Wang J, Shigematsu H, Piazza CL, Agrawal RK, et al. Строение интрона группы II в комплексе с его обратной транскриптазой. Структурная и молекулярная биология природы. 2016. Т. 23. С. 549–557.

[39] Oe S, Kimura T, Yamada H. Регуляторные некодирующие РНК в развитии и заболеваниях нервной системы. Границы в бионауке. 2019; 24: 1203–1240.

[40] Бернард Д., Прасант К.В., Трипати В., Коласс С., Накамура Т., Суан З. и др. Длинная сохраняющаяся в ядре некодирующая РНК регулирует синаптогенез, модулируя экспрессию генов. Журнал ЭМБО. 2010. Т. 29. С. 3082–3093.

[41] Линь Н., Чанг К., Ли З., Гейтс К., Рана З.А., Данг Дж. и др. Эволюционно консервативная длинная некодирующая РНК TUNA контролирует плюрипотентность и детерминацию нейронной линии. Молекулярная клетка. 2014. Т. 53. С. 1005–1019.

[42] Муслимов И.А., Санти Э., Хомель П., Перини С., Хиггинс Д., Тидж Х. Транспорт РНК в дендритах: цис-действующий элемент-мишень содержится в нейрональной BC1 РНК. Журнал неврологии. 1997. Т. 17. С. 4722–4733.

[43] Maag JLV, Panja D, Sporild I, Patil S, Kaczorowski DC, Bramham CR, et al. Динамическая экспрессия длинных некодирующих РНК и повторяющихся элементов в синаптической пластичности. Границы в неврологии. 2015; 9: 351.

[44] Бейкер М. Длинные некодирующие РНК: поиск функции. Природные методы. 2011. Т. 8. С. 379–383.

1Лаборатория молекулярной биологии, Национальный институт диабета, болезней органов пищеварения и почек, Бетесда, Мэриленд

20892, США