Потенцирование противоопухолевого иммунитета путем уничтожения опухоли альфа-частицами, протонами или излучением ионов углерода и усиление его путем комбинации с иммуноадъювантами или ингибиторами иммуносупрессорных клеток и молекул контрольных точек Часть 2

3.3. Частичное и фотонное излучение и гипоксия

Биологические эффекты фотонного излучения сильно зависят от присутствия кислорода, и это также может влиять на стимуляцию противоопухолевого иммунного ответа. Основной механизм того, как излучение с низкой линейной передачей энергии (ЛПЭ) вызывает повреждение, заключается в образовании радикальных форм кислорода [25]. Одной из ведущих причин неэффективности лучевой терапии является гипоксия опухоли [26].

Противоопухолевый иммунный ответ и иммунитет тесно связаны. Иммунитет относится к способности организма противостоять вторжению чужеродных патогенов, тогда как противоопухолевый иммунный ответ относится к способности организма реагировать на раковые клетки. Сила иммунитета напрямую определяет убивающее действие организма на раковые клетки. Организм с более сильной иммунной функцией может лучше подавлять рост и распространение раковых клеток.

В иммунном ответе Т-клетки и В-клетки являются очень важными иммунными клетками. CD8 плюс Т-клетки в Т-клетках - это клетки, которые могут непосредственно убивать раковые клетки, и они могут распознавать и убивать раковые клетки, распознавая и связываясь с опухолевыми антигенами. В-клетки могут вырабатывать антитела, которые помогают организму лучше распознавать раковые клетки и усиливать иммунный ответ.

Следовательно, улучшение иммунитета может повысить сопротивляемость организма раковым клеткам, тем самым уменьшая образование и распространение раковых клеток. В то же время за счет повышения иммунитета можно повысить и сопротивляемость организма другим возбудителям, тем самым обеспечив здоровье организма. Поэтому повышение иммунитета и стимулирование противоопухолевого иммунного ответа является одним из важных средств профилактики и лечения опухолей. Видно, что нам нужно повышать свой иммунитет. Цистанхе позволяет значительно повысить иммунитет. Полисахариды в мясе могут регулировать иммунный ответ иммунной системы человека, улучшать стрессоустойчивость иммунных клеток и усиливать бактерицидный эффект иммунных клеток.

Нажмите Польза цистанхе для здоровья

Коэффициент усиления кислорода (OER) или эффект усиления кислорода в радиобиологии относится к усилению терапевтического или вредного эффекта ионизирующего излучения из-за присутствия кислорода. OER традиционно определяется как отношение доз облучения при недостатке кислорода по сравнению с отсутствием недостатка кислорода для того же биологического эффекта. Максимальная OER зависит главным образом от плотности ионизации или LET излучения. Излучение с более высокой ЛПЭ и более высокой относительной биологической эффективностью (ОБЭ) в меньшей степени зависит от кислорода в клеточных тканях млекопитающих. Было показано, что излучение с высокой ЛПЭ, такое как альфа-частицы, имеет значения OER почти 1, что указывает на то, что кислород почти не влияет на чувствительность клеток к излучению.

Исследования показали, что тяжелые ионы преодолевают радиорезистентность опухоли, вызванную сверхэкспрессией Bcl-2, мутациями p53 и внутриопухолевой гипоксией, и обладают антиангиогенным и антиметастатическим потенциалом. [27]. После фотонного облучения выживаемость и жизнеспособность нормоксических клеток были значительно ниже, чем у гипоксических клеток при всех анализируемых дозах. Напротив, гибель клеток, индуцированная альфа-излучателем Bi-213 анти-EGFR-MAb, оказалась независимой от клеточной оксигенации [28]. Кроме того, исследования показали, что излучатель частиц с высокой ЛПЭ Ra-223 больше подходит для лечения гипоксических опухолевых клеток, чем облучение электронами Оже/- или бета-излучателем с низкой ЛПЭ Re-188 [ 29].

Ионы углерода, благодаря используемому ими механизму прямого повреждения ДНК, также относительно независимы от клеточного цикла и оксигенации и могут использоваться для лечения гипоксических и радиорезистентных заболеваний [30]. Прямое сравнение эффектов фотонной, протонной и углеродной радиации в нормоксических и гипоксических условиях было проведено Хуаном и его сотрудниками. Четыре линии опухолевых клеток человека были облучены 4 Греем (физическая доза), и все виды излучения могли значительно ингибировать колониеобразование опухолевых клеток в условиях нормоксии. Однако эффективность фотонного и протонного излучения в условиях гипоксии снижалась. Излучение ионов углерода все еще может ингибировать образование колоний [31].

Хотя общее утверждение состоит в том, что повреждение с высокой ЛПЭ менее чувствительно к уровню кислорода, сообщалось, что клетки с дефицитом репарации ДНК были более чувствительны к излучению с высокой ЛПЭ в условиях гипоксии, чем в контроле дикого типа. Полученные данные свидетельствуют о том, что для восстановления радиационно-индуцированных повреждений с высокой ЛПЭ в условиях гипоксии требуется не только путь восстановления HR, но и поли (АДФ-рибоза) полимераза (PARP). Это исследование предполагает, что ингибирование репарации ДНК может быть потенциальной стратегией повышения эффективности лучевой терапии ионами углерода при нацеливании на гипоксические области опухоли [32].

В отличие от вышеупомянутых исследований, утверждалось, что кислород не оказывает прямого влияния на радиационно-индуцированное повреждение ДНК различными свойствами излучения, а гипоксия не ограничивает повреждение ДНК, индуцированное Ra-223, Re-188 , или Tc-99m. Дозозависимые радиационные эффекты были сопоставимы для альфа-излучателей и эмиттеров электронов как с высокой, так и с низкой энергией [33].

4. Противоопухолевый иммунитет может быть вызван уничтожением опухоли, опосредованной лучевой терапией.

ЛТ широко используется с лечебной или паллиативной целью при клиническом лечении множественных видов рака. Хотя радиация в основном нацелена на прямое уничтожение опухолевых клеток, все больше данных свидетельствует о том, что радиация может изменить опухоль, превратив ее в иммуностимулирующую среду. В ранних сообщениях описывалось устранение необлученных поражений после фотонного облучения других опухолевых поражений. Это явление было названо «абскопальным эффектом» [4, 5], эффект, который позже был приписан индукции противоопухолевого иммунитета [34]. Абскопические эффекты, вызванные только облучением, остаются редким явлением в клинике и связаны с балансом иммуногенных и иммунодепрессивных эффектов облучения. С клинической точки зрения, если лучевая терапия может быть оптимизирована для повышения противоопухолевого иммунитета, это может увеличить шансы на достижение местного контроля над раком и борьбу с ростом микрометастазов.

Этой проблеме посвящено значительное количество отчетов, и экспериментальные данные могут указывать на то, что повреждение тканей, вызванное фотонным излучением, запускает выработку общих сигналов «опасности», которые мобилизуют врожденную и адаптивную иммунную систему. Опасное микроокружение порождает антиген-специфический иммунный ответ, опосредованный ДК [35–37]. В нескольких обзорных статьях собрана информация о влиянии лучевой терапии на опухолевый иммунитет, включая опухолеассоциированные антигены, антигенпрезентирующие клетки, эффекторные механизмы и микроокружение опухоли [38,39]. Взаимодействия между радиацией и иммунным ответом сложны, и для их оптимизации потребуется оценить иммунный ответ на лучевую терапию на уровне пациента и найти подходы, которые позволят прогнозировать взаимодействие иммунотерапии с лучевой терапией. Это может позволить разработать схемы лучевой терапии, более подходящие для комбинации с иммунотерапией [40].

Взаимосвязь между радиацией и иммунным ответом может работать в обоих направлениях. В интересном литературном обзоре доклинических и клинических исследований Ваннесте и его коллеги проанализировали влияние фактора усиления излучения иммунотерапии на локальную опухоль по сравнению с другими традиционными сенсибилизаторами излучения. Их результаты показывают, что при той же дозе лучевой терапии более высокий местный контроль был достигнут при сочетании иммунотерапии и лучевой терапии в доклинических условиях. Таким образом, они предлагают использовать комбинированную ЛТ и иммунотерапию для улучшения локального контроля опухоли в клинических условиях без обострения токсичности [41].

5. Активация противоопухолевого иммунитета с помощью ПРТ опухолей

Лечение рака с помощью излучения частиц поднимает несколько важных вопросов:

1. Может ли разрушение опухолей, опосредованное альфа-частицами, протонами и тяжелыми ионами, вызвать противоопухолевый иммунитет?

2. Является ли излучение на основе частиц более эффективным в этом отношении, чем излучение фотонов?

3. Можно ли дополнительно усилить индуцированный радиацией противоопухолевый иммунитет путем манипулирования иммунным ответом?

Чтобы ответить на эти вопросы, были проведены исследования с использованием излучения частиц и измерения противоопухолевого иммунитета. Противоопухолевый иммунитет в экспериментальных системах можно лучше всего определить in vivo по индукции устойчивости к заражению опухолевыми клетками после разрушения первичной опухоли и появлению лимфоцитов, которые могут специфически убивать опухолевые клетки. In vitro радиационно-зависимые эффекты на иммунную функцию можно наблюдать через проявление иммунозависимых изменений в опухолевых клетках. У людей конечным признаком радиационно-зависимой иммунной активации является абскопальный эффект.

В нескольких исследованиях с различными радиоактивными источниками сообщалось об усилении противоопухолевого иммунитета после опосредованного альфа-частицами разрушения опухоли.

Анализ противоопухолевой активности, зависящей от иммунного ответа, после внутриопухолевого лечения альфа-частицами показал, что лучевая терапия на основе Ra-224-, DaRT, предлагает метод устранения местных и отдаленных злокачественных клеток, независимо от их статуса репликации, путем стимуляции специфических противоопухолевый иммунитет за счет поступления опухолевых антигенов из разрушенной опухоли [42].

В серии экспериментов мышей, несущих слабоиммуногенную аденокарциному DA3 или высокоиммуногенную карциному толстой кишки CT26, лечили проволоками, нагруженными Ra224- (семена DaRT). При обоих типах опухолей рост опухоли значительно замедлялся у мышей, получавших альфа-излучение, и у животных развилась устойчивость к заражению опухолью. В модели DA3 с высоким уровнем метастазирования лечение снизило распространенность метастазов в легких с 93 процентов у контрольных мышей до 56 процентов в группе DaRT [43].

Лечение альфа-частицами может повысить вероятность иммунного ответа, что может привести к абскопическим эффектам. У пациента с плоскоклеточным раком кожи, обработанного внутриопухолевыми семенами, нагруженными Ra-224-, уменьшение поражения было очевидным через 28 дней, а полная ремиссия обработанного поражения наблюдалась через 76 дней. Два других отдаленных поражения, которые не лечили, также исчезли, что могло быть связано с иммунно-опосредованным ответом. Через год после лечения наблюдали полную ремиссию леченного поражения, а также спонтанную регрессию нелеченного отдаленного поражения [23].

При облучении мышиной аденокарциномы MC-38 висмутом-213 было показано, что индуцируется защитный противоопухолевый ответ, опосредованный опухолеспецифическими Т-клетками. Таким образом, облучение может стимулировать адаптивный иммунитет, вызывать эффективную противоопухолевую защиту и, следовательно, является иммуногенным индуктором гибели клеток [44]. Еще одна демонстрация уничтожения опухоли и иммуностимуляции на основе альфа-излучения была описана Урбанска и его коллегами [45]. Наночастицы, сконструированные для нацеливания на рецептор меланокортина-1, экспрессируемый на меланоме (меланома B16), были загружены излучателем альфа-частиц актинием-225. Лечение мышей с B16-меланомой приводило к изменению фракций наивных и активированных CD8 Т-клеток, Th1 и регуляторных Т-клеток, незрелых дендритных клеток, моноцитов, макрофагов MΦ и M1 и активированных естественных киллеров в микроокружение опухоли. Лечение также активировало геном воспалительных цитокинов и адаптивные иммунные пути [45].

Сообщалось также, что протонное и углеродное излучение стимулирует иммунный ответ после лечения опухолей. В большинстве этих исследований сообщается об увеличении компонентов, связанных с иммунным ответом, на опухолевых клетках in vitro, а не о прямой стимуляции специфического противоопухолевого иммунитета in vivo.

После протонного облучения была проанализирована экспрессия HLA-, ICAM-1-, кальретикулин- и MHC-класса 1-ассоциированных ТАА, которые играют важную роль в распознавании Т-клетками клеток-мишеней. Протонное облучение клеток рака предстательной железы, молочной железы, легких и хордомы повышало экспрессию этих элементов иммуногенной модуляции. Более того, степень активации этих молекул была аналогична наблюдаемой после эквивалентного воздействия фотонного излучения [46]. В аналогичном исследовании исследователи сравнили экспрессию кальретикулина (экто-CRT) в нескольких клеточных линиях карциномы человека после облучения протонами и ионами углерода по сравнению с фотонным излучением. Калретикулин является важным индикатором гибели иммунных клеток (ICD).

Все три типа излучения увеличивали экспозицию экто-ЭЛТ, при этом протонное и фотонное излучение были одинаково эффективны, в то время как углерод-ионное излучение проявляло разную эффективность по сравнению с фотонным и протонным [47]. Durante и Formenti [48] утверждают, что облучение частицами может быть более эффективным, чем рентгеновские лучи, при использовании в сочетании с иммунотерапией. Протоны и тяжелые ионы имеют физические преимущества по сравнению с рентгеновскими лучами и приводят к меньшему повреждению лимфоцитов крови, что необходимо для эффективного иммунного ответа.

Другой пример сложной взаимосвязи компонентов радиационного и иммунного ответа и его влияния на развитие опухоли был раскрыт в интересном исследовании Бехешти и соавт. [49]. Они обнаружили, что мышиная карцинома легкого Льюиса (LLC) развивается быстрее у сингенных подростков (68 дней) по сравнению со старыми (736 дней) мышами C57BL/6. Эти различия еще больше усиливались при облучении всего тела протонами с усилением ингибирования в опухолях, выращенных у старых мышей. С помощью сетевого анализа было обнаружено, что два ключевых цитокина, TGFb1 и TGFb2, способствуют более медленному развитию опухоли, наблюдаемому у старых мышей, облученных протонами, по сравнению с таковым у необлученных старых мышей [49].

В клиническом исследовании Brenneman et al. [50] представили данные об абскопальном эффекте при неоперабельной метастатической забрюшинной саркоме (RPS), леченной протонным облучением. Пациенту с неоперабельным, метастатическим, неклассифицированным круглоклеточным RPS была проведена паллиативная протонная лучевая терапия только первичной опухоли. После завершения лучевой терапии пациент продемонстрировал полную регрессию всех необлученных метастазов и почти полный ответ первичного поражения без дополнительной терапии.

6. Потенцирование противоопухолевого иммунитета, опосредованного излучением частиц, путем иммуноманипуляции.

Чтобы максимизировать элиминацию рака и предотвратить механизмы ускользания опухоли, в доклинических и клинических условиях были протестированы комбинации облучения частицами и иммуномодулирующих агентов, способных потенцировать иммунный ответ.

Эти исследования включают использование следующего:

1. Агенты, стимулирующие компоненты иммунного ответа. К ним относятся микробные или химические иммуноадъюванты, противоопухолевые вакцины и цитокины. Такие иммуностимуляторы могут стимулировать активность дендритных клеток и/или Т-лимфоцитов.

2. Агенты, ингибирующие клетки и молекулы, подавляющие противоопухолевый иммунный ответ. К ним относятся агенты, которые ингибируют функцию или истощают иммуносупрессорные клетки, такие как супрессорные клетки миелоидного происхождения (MDSC) или регуляторные Т-клетки (Treg), или ингибиторы супрессивной функции молекул иммунологических контрольных точек (CTLA-4, PD{ {4}} и ПД L1).

3. Адоптивный перенос противоопухолевых Т-лимфоцитов или антител.

6.1. Агенты, стимулирующие компоненты иммунного ответа

6.1.1. Иммуноадъюванты

Семейство Toll-подобных рецепторов в основном экспрессируется в иммунных клетках, где они обнаруживают молекулярные паттерны, ассоциированные с патогенами, и инициируют врожденный иммунный ответ. Агонисты (лиганды) толл-подобных рецепторов (TLR) демонстрируют терапевтические перспективы в качестве иммунологических адъювантов для противоопухолевой иммунотерапии. Лигирование Toll-подобных рецепторов приводит к индукции сильного иммунного ответа, который может быть направлен против опухолеассоциированных антигенов. На сегодняшний день известно, что 13 различных TLR экспрессируются у млекопитающих (10 у человека), а белки семейства TLR идентифицированы в эволюционно далеких организмах, включая рыбу и растения.

Агонисты TLR были включены в список иммунотерапевтических средств Национального института рака с самым высоким потенциалом лечения рака. На сегодняшний день три агониста TLR были одобрены регулирующими органами США для использования у онкологических больных. Кроме того, потенциал экспериментальных лигандов TLR для опосредования клинически полезных иммуностимулирующих эффектов был тщательно изучен за последние несколько лет. Был опубликован обзор последних доклинических и клинических достижений в разработке агонистов TLR для терапии рака [51]. Эффекты стимуляции TLR при раке, экспрессия различных TLR в разных типах опухолей и роль TLR в противораковом иммунитете и отторжении опухоли также обсуждались в недавнем обзоре [52].

Одним из агонистов TLR, одобренных для лечения рака, является имихимод (агонист TLR7) (небольшой ненуклеозидный имидазохинолин, первоначально известный как S-26308 или R-837). Подобно другим имидазохинолинам (например, S-27609), имиквимод действует in vivo как мощный индуктор иммуностимулирующих цитокинов, включая IFN, TNF и интерлейкин (IL)-1 и IL{{6 }}, а также оказывать стойкое противоопухолевое действие.

Неметилированные CpG-содержащие олигодезоксинуклеотиды являются сильными агонистами TLR (TLR9) и активаторами противоопухолевого иммунитета и функции дендритных клеток. CpG использовался во многих исследованиях в сочетании почти со всеми методами отмены, и было обнаружено, что он значительно усиливает противоопухолевый иммунный ответ, вызванный разрушением опухоли путем отмены [6]. Внутриклеточные сигнальные пути, которые связывают лигирование TLR с иммунной активацией, а также то, где и как TLR распознают свои мишени, были рассмотрены в следующей статье [53].

TLR3 распознает дцРНК или ее синтетический лиганд полиинозиновую: полицитидиловую кислоту [поли(I:С)] и отвечает в первую очередь за защиту от вирусных инфекций. Агонист TLR3 поли(I:C) является мощным иммунным адъювантом в результате его агонистической активности в отношении TLR-3, MDA5 и RIG-I. Поли(I:C) был разработан для имитации патогенной инфекции и усиления активации иммунной системы для продвижения противоопухолевой терапии. Хотя TLR были впервые идентифицированы в клетках иммунной системы, недавние исследования показали, что они также могут экспрессироваться в опухолевых клетках.

В доклинических и клинических исследованиях поли (I:C) и его производное поли-ICLC использовались в качестве адъювантов противораковой вакцины, и было обнаружено, что они усиливают противоопухолевый иммунный ответ и способствуют элиминации опухоли в моделях опухолей животных и у пациентов [54]. Модифицированные агонисты TLR3 (Амплиген®, Хилтонол®, поли ICLC) уже используются в клинических исследованиях для лечения рака в качестве монотерапии или в комбинации с другими препаратами. Агонисты TLR30 могут индуцировать апоптоз и одновременно активировать иммунную систему, что делает лиганды TLR3 привлекательным терапевтическим вариантом для лечения рака [55,56].

Сообщалось, что поли(I:C) в комплексе с полиэтиленимином (BO-112) вызывает апоптоз опухолевых клеток. Внутриопухолевое лечение BO-112 подкожных опухолей мышей приводило к значительному местному контролю заболевания, зависящему от интерферона типа-1 и гамма-интерферона [57], и назначалось больным раком в сочетании с ингибиторами контрольных точек с многообещающими эффектами [57]. 58]

6.1.2. Агенты, ингибирующие иммуносупрессивные клетки: MDSC и/или Treg

Иммунные клетки хозяина с супрессивным фенотипом представляют собой серьезное препятствие для успешной иммунотерапии метастатического рака. Среди супрессорных клеток количество Treg и MDSC значительно увеличивается у хозяев с запущенными злокачественными новообразованиями.

Tregs при большинстве видов рака играют центральную роль в прогрессировании заболевания. Таким образом, считается, что механизмы подавления, опосредованные Treg, в значительной степени способствуют неэффективности современных методов лечения, основанных на индукции или усилении противоопухолевого ответа. Истощение Tregs анти-CD25, анти-FoxP3 или циклофосфамидом может способствовать повышению противоопухолевого иммунитета [59]. MDSC представляют собой гетерогенную популяцию незрелых миелоидных клеток, количество которых увеличивается при многих типах рака. MDSCs играют центральную роль в подавлении иммунной системы хозяина с помощью таких механизмов, как аргиназа -1, и высвобождения иммуносупрессивных факторов, таких как активные формы кислорода (АФК), оксид азота (NO) и цитокины. Было обнаружено, что блокада рекрутирования MDSC путем блокирования рецепторов хемокинов, дифференцировки MDSC в макрофаги и блокирования функции MDSC необходима для эффективной противоопухолевой иммунотерапии [60].

6.1.3. Ингибиторы путей подавления иммунитета: блокада контрольных точек

В последние годы иммунотерапия рака набрала обороты, когда стало известно о терапевтическом эффекте моноклональных антител против иммунных контрольных точек (CTLA-4/CD80/CD86 и PD-1/PD L1). В качестве последующего наблюдения были изучены благоприятные противоопухолевые эффекты комбинирования ингибиторов контрольных точек с различными модальностями отмены. В 2019 году FDA одобрило ингибирование PD-1 в качестве терапии первой линии для пациентов с метастатическим или нерезектабельным рецидивирующим плоскоклеточным раком головы и шеи (HNSCC), одобрив пембролизумаб в комбинации с платиной и фторурацилом для всех пациентов с HNSCC и пембролизумаб в качестве монотерапии для пациентов с ПРГШ, опухоли которых экспрессируют PD-L1. Эти одобрения ознаменовали первые новые методы лечения этих пациентов с 2006 г., а также первые иммунотерапевтические одобрения для этого заболевания [61]. Ингибиторы PD1/PD-L1 включают пептиды, низкомолекулярные химические соединения и антитела. Несколько одобренных антител, нацеленных на PD-1 или PD-L1, были запатентованы с хорошими лечебными эффектами при различных типах рака в клинической практике. В то время как текущая терапия антителами сталкивается с узким местом в разработке, некоторые компании пытались разработать сопутствующие тесты PD-L1 для отбора пациентов с лучшим диагностическим потенциалом [62].

Учитывая более низкую скорость ответа на терапию ингибиторами иммунных контрольных точек (ICI), исследователи провели обширную работу и продемонстрировали, что на терапию ICI влияла комбинация прогностических биомаркеров, связанных с геномикой, экспрессией иммунных контрольных точек, некоторыми характеристиками микроокружения и кишечного микробиома [63]. ].

6.2. Лучевая терапия частицами в сочетании с иммуностимуляторами может обеспечить более высокий уровень контроля опухоли над первичными поражениями и метастазами

Учитывая активацию специфического противоопухолевого иммунитета после разрушения опухоли с помощью DaRT на основе альфа-излучения, была проведена серия экспериментов, чтобы изучить, как можно усилить этот эффект, манипулируя иммунным ответом. Комбинация внутриопухолевого альфа-излучения с агонистом TLR, CpG, приводит к лучшему контролю над первичной опухолью и устранению метастазов в легких у мышей, несущих слабоиммуногенную аденокарциному DA3 [42].

В последовательных исследованиях усилия по усилению противоопухолевого эффекта, вызванного уничтожением опухоли с помощью семян, нагруженных Ra-224-, проводились с использованием двух подходов: (1) нейтрализация иммуносупрессивных клеток, таких как регуляторные Т-клетки. (Tregs) и клетки-супрессоры миелоидного происхождения (MDSC) и (2) усиление иммунного ответа иммуноадъювантами. Семена, нагруженные Ra-224-, вставляли в опухоли аденокарциномы молочной железы DA3, и мышей также лечили ингибитором MDSC (силденафил), или ингибитором Treg (циклофосфамид в низкой дозе), или агонистом TLR-9, CpG или комбинация этих иммуномодуляторов. Комбинация всех четырех терапий привела к полному отторжению первичных опухолей и ликвидации метастазов в легкие. Лечение DaRT и ингибиторами Treg или MDSC (без CpG) также приводило к значительному уменьшению размера опухоли, уменьшению метастатической нагрузки на легкие и увеличению выживаемости по сравнению с соответствующими контролями [64].

Аналогичный подход был использован в исследовании, в котором иммуномодулирующие стратегии для усиления противоопухолевого иммунного ответа, индуцированного DaRT, изучались на модели рака толстой кишки CT26 у мышей. DaRT, используемый в комбинации с агонистом TLR9 CpG, агонистом TLR3, поли I:C или с агонистом TLR1/2 XS15, замедлял рост опухоли и увеличивал скорость отторжения опухоли по сравнению с одним DaRT. Альфа-излучение с CpG или XS15 вылечило 41 процент и 20 процентов мышей соответственно. Когда DaRT применяли в сочетании с CpG, ингибитором Treg циклофосфамидом и ингибитором MDSC силденафилом, показатель излечения увеличился с 41 до 51 процента животных. Вылеченные животные отказались от заражения клетками CT26, но не клетками DA3 (рак молочной железы), и с помощью экспериментов по пассивному переносу было показано, что вылеченные мыши содержат специфические анти-CT26-лимфоциты. [65]. Вышеупомянутые исследования были расширены на дополнительные модели опухолевых клеток и иммуностимуляторы. Трижды негативный рак молочной железы (4T1), рак поджелудочной железы (Panc02) и плоскоклеточный рак (SQ2), полученные из опухолей, подвергались воздействию семян DaRT, нагруженных Ra-224-, и иммуностимуляции. Внутриопухолевую доставку поли(I:C)-полиэтиленимина (поли(I:C)-PEI) использовали для активации RIG-1-подобных рецепторов (RLR), а поли(I:C) без PEI использовали для активации TLR. Поли (I:C), как с PEI, так и без него, до DaRT замедлял рост опухолей и проявлял специфическую противоопухолевую активность. Лечение ингибитором Т-регуляторных клеток или эпигенетическим препаратом децитабином усиливало противоопухолевые проявления комбинации DaRT и поли(I:C)-PEI и повышало выживаемость за счет устранения метастазов в легких [66].

В недавнем исследовании мы изучили разрушение опухоли и активацию системного противоопухолевого иммунитета у мышей с солидными опухолями плоскоклеточной карциномы мышей (SQ2) с помощью Ra-224-нагруженных семян в сочетании либо с поли(I:C)-PEI, либо с анти- PD-1 или оба. Регистрировали развитие опухоли, оценивали противоопухолевый иммунитет. Подкожные семена, нагруженные Ra-224- (DaRT) и анти-PD-1, эффективно замедляли прогрессирование опухоли по сравнению с одним DaRT, а самый сильный эффект был достигнут при комбинации DaRT и Poly (I: C), и анти-PD-1.

Противоопухолевые эффекты альфа-излучения и иммуноманипуляции также были подтверждены в экспериментальной системе мышей с множественной миеломой, экспрессирующей опухолевый антиген CD138 и овальбумин (OVA). Животных обрабатывали альфа-излучателем, висмутом -213, связанным с антителом против CD138, с последующим адоптивным переносом OVA-специфических CD8 плюс Т-клетки (OT-I CD8 плюс Т-клетки). Наблюдались значительный контроль роста опухоли и улучшение выживаемости у животных, получавших комбинированное лечение [67].

В важном исследовании ионное и фотонное излучение сравнивали с точки зрения их способности стимулировать противоопухолевый иммунитет отдельно и в сочетании с ингибиторами контрольных точек. У мышей с запущенной остеосаркомой (LM8) было два опухолевых очага, и один из них был облучен либо ионами углерода, либо рентгеновскими лучами в сочетании с двумя ингибиторами иммунных контрольных точек (CPI) (анти-PD-1 и анти-CTLA{ {6}}). Комбинированный протокол последовательного введения ионов углерода и ингибиторов иммунных контрольных точек оказался наиболее эффективным в замедлении роста необлученной опухоли (абскопальной опухоли). Комбинация иммунотерапии с обоими видами облучения существенно подавляла метастазирование, при этом ионы углерода были более эффективны. Лечение ионами углерода само по себе также уменьшало количество метастазов в легких более эффективно, чем рентген. Исследование абскопальных опухолей у животных, получавших комбинацию облучения и CPI, выявило повышенную инфильтрацию CD8 плюс-клеток [68].

7. Резюме

Исследования, обобщенные в этом обзоре, ясно показывают, что опосредованное облучением частицами уничтожение солидных опухолей может способствовать формированию специфического противоопухолевого иммунитета у экспериментальных животных и проявлению абскопальных эффектов у онкологических больных. Кроме того, такие иммунные реакции могут быть усилены иммуноадъювантами, ингибированием иммуносупрессорных клеток и ингибиторами контрольных точек, которые облегчают функционирование противоопухолевых иммунных клеток. Такая активность иммунного ответа приводит к удалению остаточных опухолевых клеток в опухолевых участках и удаленных метастатических локусах.

Вопрос о том, лучше ли излучение частиц с высокой ЛПЭ, чем излучение с низкой ЛПЭ, превращает опухоль в иммуноген, остается открытым вопросом. Тем не менее, открытие того, что излучение частиц может оказывать свое действие в условиях гипоксии, является преимуществом также с точки зрения усиления противоопухолевого иммунитета. Еще один момент, который необходимо учитывать, хотя он должен быть подтвержден с иммунологической точки зрения, заключается в том, что излучение частиц может вызывать меньшее повреждение окружающих тканей и кровеносных сосудов, которые доставляют иммунные клетки к месту опухоли.

Таким образом, внутриопухолевое альфа-излучение, протонное излучение и ионы углерода следует рассматривать для лечения метастатического рака в сочетании с иммуномодулирующими агентами.

Вклад автора:

Все авторы внесли равный вклад. Все авторы прочитали и согласились с опубликованной версией рукописи.

Финансирование:

Это исследование не получило внешнего финансирования.

Благодарности:

Авторы выражают благодарность Томеру Куксу, Университет Бен-Гуриона, Израиль, за его важные комментарии к этому обзору.

Конфликт интересов:

YK и IK являются консультантами Alpha Tau Medical, Тель-Авив, Израиль.

Рекомендации

1. Всемирная организация здравоохранения. Доступно в Интернете: https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/cancer (по состоянию на 22 декабря 2020 г.).

2. Диллекас, Х.; Роджерс, MS; Страум О. Являются ли метастазы причиной 90 процентов смертей от рака? Рак Мед. 2019, 8, 5574–5576. [Перекрестная ссылка]

3. Хаммерих, Л.; Биндер, А .; Броди, Д. Д. Вакцинация in situ: иммунотерапия рака, как персонализированная, так и готовая. Мол. Онкол. 2015, 9, 1966–1981. [Перекрестная ссылка]

4. Родинка, RH Облучение всего тела; радиобиология или медицина? бр. Дж. Радиол. 1953, 26, 234–241. [Перекрестная ссылка]

5. Ноблер М.П. Эффект абскопии при злокачественной лимфоме и его связь с циркуляцией лимфоцитов. Радиология 1969, 93, 410–412. [Перекрестная ссылка]

6. Keisari, Y. Удаление опухоли и противоопухолевая иммуностимуляция с помощью физико-химической абляции опухоли. Передний. Бионауч. 2017, 22, 310–347. [Перекрестная ссылка]

7. Coley, WB Лечение злокачественных опухолей повторными прививками рожистого воспаления: с отчетом о десяти оригинальных случаях. Являюсь. Дж. Мед. науч. 1893, 10, 487–511. [CrossRef] 8. Упадхая, С.; Хаббард-Люси, ВМ; Ю, JX Разработка иммуноонкологических препаратов продолжается, несмотря на COVID-19. Нац. Преподобный Друг Дисков. 2020, 19, 751–752. [Перекрестная ссылка]

9. Чжан, Ю.; Чжан, З. История и достижения в иммунотерапии рака: понимание характеристик проникающих в опухоль иммунных клеток и их терапевтических последствий. Клетка. Мол. Иммунол. 2020, 17, 807–821. [Перекрестная ссылка]

10. Сиа, Дж.; Шмид, Р .; Хау, Э .; Gee, HE Молекулярные механизмы радиационно-индуцированной гибели раковых клеток: учебник для начинающих. Передний. Сотовый Дев. биол. 2020, 8, 41. [CrossRef] 11. Остер, С.; Акейлан, Р.И. Запрограммированное повреждение ДНК и физиологические DSB: картирование, биологическое значение и нарушения при болезненных состояниях. Cells 2020, 9, 1870. [CrossRef] 12. Крафт Г. Радиобиологические и физические основы лучевой терапии протонами и более тяжелыми ионами. Стралентер. Онкол. 1990, 166, 10–13. [Пубмед]

13. Шульц-Эртнер, Д.; Цудзи, Х. Лучевая терапия частицами с использованием пучков протонов и более тяжелых ионов. Дж. Клин. Онкол. 2007, 25, 953–964. [Перекрестная ссылка] [PubMed]

14. Скарсгард, Л.Д. Радиобиология с тяжелыми заряженными частицами: Исторический обзор. физ. Мед. 1998, 14 (Прил. 1), л–19.

15. Франкен, Н.А.; тен Кейт, Р.; Кравчик, премьер-министр; Стэп, Дж.; Хавман, Дж.; Атен, Дж.; Barendsen, GW Сравнение значений RBE альфа-частиц с высокой ЛПЭ для индукции ДНК-DSB, хромосомных аберраций и репродуктивной гибели клеток. Радиат. Онкол. 2011, 6, 64. [CrossRef] [PubMed]

16. Пинто, М.; Цена, км; Майкл, Б. Д. Доказательства сложности в нанометровом масштабе радиационно-индуцированных DSB ДНК как детерминанта кинетики воссоединения. Радиат. Рез. 2005, 164, 73–85. [Перекрестная ссылка]

17. Обе, Г.; Йоханнес, К.; Риттер, С. Количество, а не молекулярная структура двухцепочечных разрывов ДНК более важно для образования хромосомных аберраций: гипотеза. Мутат. Рез. 2010, 701, 3–11. [Перекрестная ссылка]

18. Нельсон, BJB; Андерссон, JD; Вуэст, Ф. Целевая альфа-терапия: прогресс в производстве радионуклидов, радиохимии и применениях. Фармакол. тер. 2020, 13, Е49. [Перекрестная ссылка]

19. Сгурос, Г.; Бодей, Л.; Макдевитт, штат Массачусетс; Недроу, Дж. Р. Радиофармацевтическая терапия при раке: клинические достижения и проблемы. Нац. Преподобный Друг Дисков. 2020, 19, 589–608. [Перекрестная ссылка]

20. Арази Л.; Куки, Т .; Шмидт, М.; Кейсари, Ю.; Келсон, И. Лечение солидных опухолей интерстициальным высвобождением отталкивающих короткоживущих альфа-излучателей. физ. Мед. биол. 2007, 52, 5025–5042. [Перекрестная ссылка] [PubMed]

For more information:1950477648nn@gmail.com