Рецептор релаксина -3, RXFP3, является модулятором заболеваний, связанных со старением

Абстрактный:В течениепроцесс старениянаше тело становится менее подготовленным к тому, чтобы справляться сСотовая связьстресс, в результатеувеличение невосстановленных повреждений. Это вызывает разную степень нарушенияфункциональность иповышенный риск смертности. Один изсамые эффективные антивозрастные стратегиипредполагает вмешательства, которыесочетать одновременную нейрометаболическую поддержкусрасширенная ДНКзащита от повреждений/ремонт. Таким образом, представляется целесообразным развиватьтерапевтические стратегииэта цельэто комбинаторный подход. Исследования показали, что ГТФаза фактора АДФ-рибозилирования (ARF)активирующий белок GIT2 (GIT2) действует как ключевой белок впроцесс старения. GIT2 может управлятьобавосстановление ДНКиметаболизм глюкозы. Черезв естественных условияхКорегуляционный анализ показал, чтоGIT2 формирует тесные отношения на основе коэкспрессии с рецептором релаксина -3 (RXFP3). Сотовая связьЭкспрессия RXFP3 напрямую зависит отповреждение ДНКиокислительный стресс. Гиперэкспрессия илистимуляция этого рецептора его эндогенным лигандом релаксином 3 (RLN3) может регулировать повреждение ДНК.процессы реагирования и восстановления. Интересно, что RLN3 является инсулиноподобным пептидом, и было показано, что онконтролировать множественные заболеванияпроцессы, связанные смеханизмы старения, e.g., тревога, депрессия, Памятьдисфункция, аппетит,иантиапоптотические механизмы. Здесь мы обсуждаем молекулярные механизмылежащие в основе различных ролей передачи сигналов RXFP3/RLN3 при старении и связанных с возрастом расстройствах.

Ключевые слова:пептидный рецептор 3 семейства релаксинов;старение; рецепторы, сопряженные с G-белком; ДНК; повреждать;GIT2

Нажмите здесь, чтобы получить антивозрастные продукты Cistanche для продажи

1. Введение

Старение, возможно, является одним из самых сложных молекулярно-биологических процессов. ГлавнаяЭукариотические организмы подвергаются процессу старения по мере прогрессирования уровней клеточного иповреждения тканей накапливаются на протяжении всей жизни организма. Несмотря на ошеломляющую сложность,старение может быть деконструировано как молекулярно-биологический процесс, чтобы выявить основной рядфункции, которые представляют собой непротиворечивую сигнатуру, которая поддается потенциальному обобщению.апевтические вмешательства. С этой целью значительные исследования показали, что черезнацеливание на эти особенности ключевого сигнатуры позволяет легко контролировать процесс старения.быть спроектированным. Здесь мы обсуждаем, как такая новая цель могла быть недавно идентифицирована.

1.1. Старение и связанные со старением расстройства

Увеличение численности пожилого населения в мире привело к увеличению распространенностисвязанных со старением хронических заболеваний, таких как нейродегенеративные расстройства (например,болезнь Альцгеймера (БА)), сердечно-сосудистые заболевания, артрит, хроническое заболевание почек иСахарный диабет II типа (СД2) [1]. Старение – это деградационный нейрометаболический процессвоздействуя на каждый орган и вызывая прогрессирование множества заболеваний. Старениесложный многофакторный процесс, и хотя некоторые способствующие факторы могут быть уникальнымидля каждого человека существует много общих этиологических факторов в разных популяциях.1,2]. Старение характеризуется накоплением молекулярных повреждений, вызывающих прогрессирующую потерюоптимальное функционирование организма, что в конечном итоге приводит к системной дисфункции и смерти.1,3].

Старение и многие связанные со старением расстройства связаны с нарушением энергетического баланса.3]. РегБыло показано, что регуляция метаболизма глюкозы через каноническую инсулинотропную системубыть решающим регулятором скорости старения [4]. Изменение энергоконтролирующих илиganelles и значительное снижение усвоения глюкозы являются признаком метаболической дисфункции.Во время стресса или временного истощения запасов глюкозы нарушается клеточный энергетический обмен.будет рефлекторно переключаться с глюкозы на жировой или белковый метаболизм, чтобы гарантировать энергиюпроизводство. Это метаболическое изменение может вызвать окислительный стресс.5], так как катаболизм этихальтернативные источники энергии менее энергоэффективны и дают меньше АТФ. Харман бесплатноТеория радикального/окислительного стресса предполагает, что физиологическое железо и другие металлы втела вызывают накопление активных форм кислорода (АФК) в клетках, как побочный продукт нормальногоокислительно-восстановительные реакции. АФК, по сути, являются побочными продуктами различных путей, которые вовлеченыв аэробном метаболизме. Накопление оксидативного стресса представляет собой одну из наиболеереалистичные гипотезы старения и нейродегенеративных расстройств [1]. Этот окислительный стресс всвою очередь, может вызвать повреждение ДНК в виде двухцепочечных разрывов (DSB). В то время как ДНКфункции восстановления повреждений (DDR) для восстановления этих DSB, хорошо известно, чтос возрастом DDR ухудшается и больше не может оптимально выполнять эту функцию. Это приводитк индукции мутаций и/или хромосомных аберраций, что, в свою очередь, может вызватьгибель клеток и, в крайних случаях, рак и нейродегенеративные расстройства.2]. Со старениемснижается способность справляться с клеточными стрессами, в результате чего организм становится болеесклонность к различным патологиям6]. Центральная нервная система (ЦНС), состоящая изпостмитотической ткани сильно страдает от дефицита DDR. Дисфункция DDR взрелые нервные ткани связаны как с преждевременным старением, так и с нейродегенеративными расстройствами,например, AD [7]. 

Старение как естественный патологический процесс медленно развивается и координируетсявзаимодействие нескольких сигнальных систем в нескольких соматических тканях. Эта сложностьзатрудняет процесс терапевтического воздействия. Чедвик и др. [2] продемонстрировалчто такие сложные системы обладают определенной степенью организации, причем некоторые белкиобладающие большей регулирующей сетевой функцией, чем другие. Это так называемые«краеугольные камни» (также называемые «концентраторами»). Воздействие на эти белки облегчает регулированиеэти сложные нарушения, в отличие от контроля процесса в каждой молекулярной точке. Одинтаким краеугольным камнем, недавно идентифицированным, является GIT2 (рецепторная киназа, связанная с G-белком, взаимодействующая странскрипт 2), белок, активирующий ГТФазу фактора АДФ-рибозилирования (Arf-GAP), и классБелок, взаимодействующий с рецептором, связанным с G-белком (GPCR).2,8,9]. GIT2 был идентифицирован какважный белок, связанный с несколькими аспектами процесса старения через латентную семантическуюиндексация (БИС). Поскольку GIT2 является потенциально важным краеугольным камнем старения, он может представлятьважной терапевтической целью. Однако каноническими терапевтическими мишенями являются рецепторы, ионныеканалы, киназы и фосфатазы, следовательно, GIT2, являясь каркасным белком, непредставляют собой эффективную лекарственную мишень [10]. Недавно было показано, что помимодля регуляции событий промежуточного клеточного метаболизма, таких как мобилизация кальция, GPCR могуттакже эффективно регулируют профили экспрессии нескольких сигнальных белков с помощью более медленныхмодальности передачи сигналов за пределами традиционных функций, зависящих от G-белка.11]. Этотпредполагает, что GPCR можно использовать для регуляции экспрессии специфических сигнальных белков,для повышения терапевтической активности [1,9]. GPCR также являются интересными кандидатами в лекарства из-заих большое разнообразие, целенаправленность и участие практически во всех физиологических процессах.Наши текущие исследования также показали, что сигнальные функции этих рецепторовгораздо более тонкие, чем предполагалось ранее [2,10]. Эта сигнальная сложностьоблегчает создание новых, сигнал-селективных терапевтических средств GPCR. Предыдущее исследование,с использованием мышей с нокаутом GIT2 (KO) для исследования отношений экспрессии в контекстеметаболического старения, идентифицировали постоянно подавляемый уровень GPCR, семейство релаксиновпептидный рецептор 3 (RXFP3) в ЦНС, поджелудочной железе и печени.10]. Таким образом, эта ассоциацияпредполагает, возможно, что GIT2 может действовать как новый специфичный для старения сигнальный адаптер дляРецептор RXFP3.

1.2. Пептидный рецептор 3 семейства релаксинов

RXFP3, ранее известный как GPCR135, был деорфанизирован посредством идентификацииего эндогенного лиганда релаксина -3 (RLN3), также известного как инсулиноподобный пептид 7 (INSL7).Этот родопсин-подобный рецептор класса А вместе с его семейством пептидов релаксина и ихрецепторов, является ветвью суперсемейства инсулина, которое состоит из инсулина и инсулиноподобныхфакторы роста 1 и 2 (IGF1 и -2) [12]. Этот рецептор, первоначально названный SALPR(соматостатин- и ангиотензиноподобный пептидный рецептор [13]), прежде всего выражается вЦНС [14–16]. В настоящее время в семейство релаксинов GPCR входят четыре члена, т. е. RXFP1-.4. В отличие от RXFP1 и RXFP2, RXFP3 и его близкородственный член семейства RXFP4пара к G i, вызывая ингибирование продукции цАМФ через чувствительный к коклюшному токсинумеханизм [12]. RXFP3 и RXFP4 также похожи друг на друга по структуре, где обаявляются классическими пептидными рецепторами I типа с короткими амино-(N)-концевыми доменами, и обаэволюционно связаны с рецепторами соматостатина и ангиотензина. В дополнениеэндогенными лигандами для этих двух рецепторов являются RLN3 и инсулиноподобный пептид 5 (INSL5),соответственно, которые оба играют роль в нейроэндокринной передаче сигналов.17]. 

Хотя RXFP3 был классифицирован как родопсин-подобный рецептор класса А, похоже, что онне является полностью каноническим родопсиноподобным GPCR. Как подробно описано ВанГастель и др. [10], RXFP3 не содержит типичный трансмембранный домен 3 (TM3) аспартат-аргинин.Мотив тирозина «DRY», но вместо этого имеет мотив «TRY» треонин-аргинин-тирозин. Этотестественная вариация этого классического мотива активации GPCR может демонстрировать измененную активациюкинетика состояния с повышенным уровнем независимой от лиганда конститутивной активности.Кроме того, был обнаружен высококонсервативный мотив ExxxD, жизненно важный для связывания RLN3.идентифицирован во втором трансмембранном домене на внеклеточной стороне [18]. 

Пептиды релаксина небольшие (примерно 60 аминокислот в длину) и, как иинсулина, имеют общую двухдоменную структуру с - и -цепь в зрелом возрастеформа [12]. -цепь, по-видимому, важна для сродства связывания рецептор-лиганд, в то время какв -цепь RLN3 в основном отвечает за связывание и активацию RXFP3.19]. РЛН3является недавно идентифицированным пептидом семейства релаксинов с наличием характерногоМотив связывания релаксина RxxxRxxI/V обнаружен в -цепь всех пептидов релаксина; Однакоостальная часть последовательности демонстрирует низкую гомологию с другими пептидами семейства релаксинов. РЛН3является единственным членом семейства релаксинов с последовательностью, консервативной у разных видов.20,21], и этот нейропептид считается предковым пептидом семейства [20,22].Система RLN3/RXFP3 демонстрирует явные признаки коэволюции лиганд-рецептор, гдепочти все аминокислоты были подвергнуты очищающей селекции по обоим генам и проявляютпочти полная параллель как у млекопитающих, так и у костистых [23], как по структуре, так и по функциям [20,23]. Костистые кости обладают двумя паралогами rln3 (rln3a и b) и несколькими генами типа rxfp3-, которыене все ортологичны RXFP3 млекопитающих [23]. Однако было показано, что внутриклеточныепетли 1 и 3 важны с точки зрения выбора, указывая на то, что большая часть выборадля этих GPCRs относится к передаче сигналов нижестоящего рецептора, а не только к отбору лигандасвязывание [23]. 

Дальнейшее исследование функций этого рецептора показало, что RXFP3 можетиграют жизненно важную роль в некоторых расстройствах, связанных со старением, поскольку была обнаружена связь с несколькимипризнаки старения, такие как окислительный стресс и реакция на повреждение ДНК.24], похожий накраеугольный камень старения GIT2 [6,7]. Кроме того, исследования других групп выявили возможныероль RXFP3 в реакциях на стресс [25], беспокойство [26], депрессия [26,27], кормление [15,28–30], возбуждение [28] и алкогольная зависимость [31]. Учитывая множество возможных физиологических действийRXFP3, мы затем оценим, как функциональность RXFP3 может пересекаться с несколькимиклассические характерные процессы, связанные с процессом старения (рис.1)

Рисунок 1.Рецептор RXFP3 человека функционально пересекается с многочисленными признаками старения.Рецептор RXFP3, как было показано многими исследователями, связан с молекулярной передачей сигналов.уровень, к действиям, которые составляют многие из классических признаков старения. При этом RXFP3потенциально представляет, в сочетании с его синергическими отношениями с сигнальным адаптером GIT2,новая терапевтическая цель на системном уровне для многомерного запрета патологическихпроцесс старения.

2. Пересечение передачи сигналов RXFP3 с признаками старения

Хотя процесс старения представляет собой сложную сеть биологических процессов, уникальных для каждогоиндивидуальные, существуют различные общие молекулярные компоненты процесса старения. Этикомпоненты, или так называемые «признаки старения», проявляющиеся при нормальном здоровом старении,ускорять патологическое старение при усугублении и замедлять нормальное старение при облегчении.32]. Lóпез-отíн и др. [32] описал девять таких признаков, способствующих процессу старения:(1) нестабильность генома; (2) изнашивание теломер; (3) эпигенетические изменения; (4) потеря протеостасестра; (5) нарушение чувствительности к питательным веществам; (6) митохондриальная дисфункция; (7) клеточное старение;(8) истощение стволовых клеток; и (9) измененная межклеточная связь. Из-за перекрытияи одновременное появление этих изменений при старении, трудно оценитьотносительный вклад каждого признака. В следующем разделе участиеСигнальная система RXFP3/RLN3 в нескольких процессах, лежащих в основе нескольких признаковбудет описано старение.

2.1. Метаболическая и митохондриальная дисфункция

Метаболический синдром (МС), который в основном наблюдается в позднем, среднем и старшем возрасте.взрослых, характеризуется резистентностью к инсулину и приводит к серьезным нарушениям, включая жировуюлипогенез, нарушение синтеза гликогена и поглощение глюкозы скелетными мышцами. ДисфункцияУвеличение жировой ткани, вызванное метаболическим синдромом, широко признано важным признакомпроцесс старения [33]. В то время как многие пожилые люди, кажется, поддерживают здоровое телоиндекс массы тела (ИМТ), они по-прежнему склонны к абдоминальному ожирению, что увеличивает вероятностьразработка МетС [34,35]. Кроме того, связанные со старением изменения метаболических путей ираспределение жира в организме, по-видимому, являются активными участниками порочного круга,ускоряющим фактором процесса старения, а также для возникновения многих заболеваний [36]. Для клеточных метаболических путей глюкоза является наиболее используемым источником клеточной энергии.и, как правило, вырабатывается из поступающих с пищей углеводов, но также можетв самом организме путем глюконеогенеза. Гликолиз является основным механизмом получения энергии.генерация в самых разных клетках и тканях.37]. Этот митохондриальный процесс в конечном итогенаправлен на образование в результате метаболизма глюкозы аденозинтрифосфата (АТФ) и восстановленногоникотинамидадениндинуклеотид (НАД). Однако наряду с этим положительным эффектоммитохондриальной энергетики, эти органеллы также являются основным источником АФК, которыебыла вовлечена в одну из наиболее известных теорий старения, т. е. в теорию окислительного стресса.теория [38,39]. АФК могут нанести ущерб, непоправимо влияя на структуру многихмолекулы тела, которые являются мощными регуляторами естественного старения, например, теломерные областиДНК [39]. 

Было показано, что даже умеренные уровни метаболической дисфункции могут привести к серьезным последствиям.воздействие на ткани ЦНС [3,40,41]. Вероятно, это связано с различными факторами, т.е.потребности ЦНС в сочетании с высокой чувствительностью постмитотических нейрональных тканейк метаболическому стрессу [6,42]. Один из ключевых органов, отвечающих за поддержание эффективнойВзаимодействие между нервной активностью и энергетическим балансом осуществляется гипоталамусом. Этотнебольшая, но жизненно важная часть мозга участвует в процессе старения, так как координирует обапериферические и центральные функции, связанные с нейроэндокринной функцией, черезгипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая (ГГН) ось.43]. Система RXFP3/RLN3 оченьэкспрессируется в различных областях, вовлеченных в ось HPA, таких как паравентрикулярное ядро,что указывает на участие в метаболическом контроле [15,44–46]. Введение кортикотропин-высвобождающихфактор (CRF) приводит к активации RLN3-содержащегонейронов в ядре incertus, дополнительно поддерживая его функциональную роль в оси HPA.47]. Деаддер и др. [48] продемонстрировали, что срезы мозга, лишенные глюкозы, демонстрируют повышенноегибель и повреждение клеток, в то время как лечение RLN3 возвращало эти уровни к исходному уровню.Кроме того, блокируя рецептор с помощью антагониста RXFP3, B1-22R устранял эффектлечения RLN3. Кроме того, добавление L-NIL, ингибитора NOSII, частично устранилоэффект лечения RLN3. Это указывает на участие NO-синтазы в защитнойфункция системы RLN3/RXFP3 при депривации глюкозы.48].

В последние годы стало очевидным, что митохондриальная дисфункция может быть одной изцентральные факторы, которые позволяют метаболическим изменениям влиять на процесс старения [49,50]. Длясигнальной системы RXFP3, интересно отметить, что идентифицированный краеугольный фактор старенияТакже было показано, что GIT2 является мощным регулятором митохондриальной функциональности.10,51,52]. Учитывая эти данные, неудивительно, что естественные защитные механизмы, например, во временаокислительный стресс, например, при ишемическом инсульте, включая митохондриальный и респираторныйна поддержку могут влиять пептиды релаксина (релаксина -2 (RLN2) и RLN3) [53]. GIT2 имееттакже было показано, что он чувствителен к ишемическим событиям во многих тканях [1].54]. Таким образом, синглАнализ нуклеотидного полиморфизма больших когорт пациентов выявил GIT2 как маркер, которыйобусловливает предрасположенность к инфаркту миокарда с ранним началом), артериальной гипертензии или хроническомуболезнь почек.

2.2. Окислительный стресс

Окислительный стресс относится к дисбалансу между образованием АФК и антиоксидантов., в пользу АФК, что приводит к нарушению окислительно-восстановительной сигнализации и контроля и, в конечном итоге,молекулярная окислительная атака [55]. АФК включают нестабильные кислородные радикалы (например, супероксидрадикалы и нерадикальные молекулы, такие как перекись водорода), которые при умеренных концентрацияхимеют важные внутриклеточные сигнальные функции, например, для контроля нервныхтрансмиссивные и иммунорегуляторные процессы. Кроме того, низкий уровень окислительного стрессаАФК даже кажутся полезными для организмов. Среди прочего, Дунан и соавт. продемонстрировалчто это действительно может увеличить продолжительность жизни дрожжей иС. Элеганс[56,57], демонстрируяроль АФК в запуске клеточной пролиферации и выживания в ответ на нормальный стресссостояния и физиологические сигналы [57]. Окислительное воздействие на клетки происходит естественным путем, т.АФК постоянно вырабатываются в ходе нормального аэробного метаболизма посредством переноса электронов.цепь в митохондриях, которая является не только источником АТФ, но и АФК [58]. Однако,АФК не производятся нерегулируемым образом, скорость производства АФК обычночрезвычайно низкий (~ 0,1 нМ H2O2 сформированный мин−1 мг−1 митохондриальный белок, ~0,01 процентаскорости метаболизма) [56]. Тем не менее, уровни АФК могут повышаться в поврежденных или состарившихся митохондриях.что вызывает накопление АФК сверх физиологических уровней [56]. Когда ихпродукции превышает возможности антиоксидантных систем, они могут вызывать необратимыемолекулярное повреждение макромолекул (например, липидов, белков и нуклеиновых кислот) и накоплениеразрушение клеток, влияющее на несколько клеточных функций, что со временем связанос клеточным старением и старением [6,58]. 

Ван Гастель и др. [24] идентифицировали супероксиддисмутазу 1 (SOD1), сиртуин 1 (SIRT1),Ras GTPase-активирующий и пероксиредоксин 6 (PRDX6) среди белков функциональновзаимодействует с RXFP3, что указывает на роль в реакции на окислительный стресс. Потеря PRDX6экспрессия ранее наблюдалась в стареющих клетках и, как было показано, увеличивает АФКпроизводство [59]. Кроме того, небольшая сверхэкспрессия RXFP3 приводила к увеличениюэкспрессия PRDX6, что указывает на синергетическую роль в реакции на старение и окислительные процессы.стресс [24]. Подобно PRDX6, SOD1 также активируется при гиперэкспрессии RXFP3.24]. Делеция SOD1 в моделях дрожжей и мышей приводит к усилению окислительного стресса и ДНК.повреждать. Повышенные окислительные стрессоры, такие как перекись водорода, регулируют ядернуюлокализация СОД1. Этот процесс связан с мутацией атаксии-телеангиэктазии.(ATM)/mec1 серин/треониновая протеинкиназа (Mec1) регуляция экспрессии геновпредотвратить повреждение ДНК, связанное с окислительным стрессом [60]. Подобно SOD1, SIRT1/FoxOось важна для регуляции реакции на метаболический и окислительный стрессза счет гиперэкспрессии антиоксидантов [61]. Недавние данные также показаличто релаксин-3, действующий через RXFP3, обладает способностью ослаблять окислительное повреждениеиндуцированный депривацией глюкозы в культивируемых срезах мозга посредством манипуляций ссистема генерации оксида азота [48]. Специфичность этого эффекта релаксина-3 на RXFP3было продемонстрировано селективным ингибированием под действием антагониста RXFP3,B1-22R [48]. В совокупности кажется, что связанные с RXFP3-сигнальные комплексы (частоназывают рецепторными сомами [10,24]) может действовать как датчик окислительного стресса и регулироватьклеточный ответ на него.

2.3. Повреждение ДНК

Аминокислотная последовательность RXFP3 отображает несколько сайтов фосфорилирования киназ.участвует в DDR (т.е. ATM/PRKDC по серину 269 и 360:https://scansite4.mit.edu/, по состоянию на 12 апреля 2022 г.). Это может объяснить его связь с GIT2 при старении инейродегенерация. Как уже говорилось, повреждение ДНК является одним из признаков старения.процесс [32]. Было продемонстрировано, что многие прогрессирующие возрастные расстройства связаны смутации в белках DDR, например, мутация происходит в ATM, вызывая атаксию-телеангиэктазию(В) [62]. АТМ играет центральную роль в поддержании стабильности генома и фосфорилированиибелки, участвующие в каноническом процессе DDR. преимущественное фосфорилированиепроисходит на остатках серина (S) или треонина (T), которым предшествует глутамин (Q), так называемаямотивы SQ/TQ [63]. Это необходимо для нормальной репарации повреждений ДНК.63]. Интересно,некоторые исследователи продемонстрировали, что протеинкиназа ATM является сенсором АФК в организме человека.клетки, сделав вывод, что АТМ может быть непосредственно активирован путем окисления [64]. RXFP3 содержит дваSQ мотивы, что убедительно свидетельствует о потенциальном участии RXFP3 в качестве сенсора дляокислительный стресс, ведущий к старению. RXFP3 также содержит сайт фосфорилирования PRKDC.PRKDC связывается с мотивом SxQ, который в случае RXFP3x представляет собой лейцин (L), обнаруженный впоследовательность рецептора во внеклеточной петле 2. В классических GPCR класса A эти ATM и PRKDCсайты будут расположены во внутриклеточном домене, тогда как в RXFP3 они расположены ввнеклеточные петли. Однако велика вероятность, что в этом случае сайты все равно будут доступны.к внутриклеточному ATM/PRKDC. Недавно было выдвинуто предположение, что GPCR могут бытьвставлены наизнанку во внутриклеточные мембраны, такие как ядро, эндоплазматический ретикулум,или митохондрии [65–67]. Это означает, что внеклеточные петли доступнывнутриклеточный АТМ/PRKDC. Кроме того, это также было показано через доступность поверхноститопологические предсказания, что эти три сайта, вероятно, будут доступны для растворимых гидрофильныхфакторы. Также было продемонстрировано, что большинство GPCR удерживается внутриклеточно.везикулы как резерв рецепторов для рециркуляции плазматической мембраны.68] и мотив TRY, вероятно,увеличивает количество внутриклеточных сохраненных рецепторов [69].

Помимо сайтов фосфорилирования для ATM и PRKDC, было обнаружено, что активацияRXFP3 через свой эндогенный лиганд RLN3 увеличивал фосфорилирование PRKDCчто приводит к снижению гистона H2AX (H2AX) и восприимчивости к раку молочной железы 1 типа.фосфорилирование белка (BRCA1) [24]. Фосфорилирование H2AX является одним из первыхмолекулярные индикаторы повреждения ДНК, которые затем могут быть восстановлены за счет активностиBRCA1. Коиммунопреципитация с использованием селективной аффинной очистки N-концевогоRXFP3, меченный гемагглютинином, также указывает на взаимодействие RXFP3 и активированного PRKDC,подчеркивая важность RXFP3 в восстановлении повреждений ДНК посредством PRKDC [24].

2.4. Эпигенетические изменения

Эпигенетические изменения нуклеиновых кислот являются компонентом нормальной клеточной передачи сигналов.пейзаж. Изменения паттернов эпигенетических профилей в процессе старения потенциальноодин из ключевых факторов контроля индивидуальной траектории здорового старения.70–72]. По мере старениясвязано с измененными эпигенетическими механизмами регуляции генов, такими как метилирование ДНК,модификация гистонов и ремоделирование хроматина, а также некодирующие РНК, потенциальные терапевтическиеконтроль над этими механизмами является потенциально эффективной стратегией пресеченияГенерация патологических фенотипов старения. Было показано, что статус метилированияRXFP3 может быть связан с возрастными изменениями при некоторых видах рака, включая рак эндометрия.и злокачественные новообразования шейки матки [73–75]. Также были показаны изменения статуса метилирования.для нескольких других рецепторов в отношении этих специфических видов рака, например, рецептор орексина -2 [76], Хемокиновый рецептор CXC типа 4 [77] и пуринорецептор P2X 7 [78]. это интереснооднако обратите внимание, что в отношении роли RXFP3 в процессе старения Huang et al. [79] идентифицировали скоординированные изменения в эпигенетической регуляции RXFP3 наряду с CIDEA (гибель клетокactivator CIDEA), который также участвует в метаболической молекулярной передаче сигналов, способствующих старению.деятельность [80].

2.5. Определение питательных веществ

Сложный и запутанный процесс старения неявно связан с глюкометаболическимсистема. Действительно, многие из первых генов, регулирующих старение, обнаружены у таких видов, какС. Элеганспочти все были связаны с инсулинотропной системой.81,82]. В связи с этим тоже интересноотметить, что метаболическая основа почти всех болезней теперь очевидна, демонстрируяважность терапевтического вмешательства в эти системы [83–92]. Из вмешательстваточки зрения, простые изменения образа жизни впоследствии продемонстрировали, что ограничение калорийности(CR) может быть эффективным в контроле глюкометаболической системы для снижения заболеваемостии масштабы заболеваний, связанных со старением [93–99]. Таким образом, становится ясно, что способность клеток иткани ощущают источники топлива для энергетического метаболизма, что имеет решающее значение для поддержания гомеостазана протяжении всей жизни [100]. Основные компоненты сигнальных путей, чувствительные к изменениямдоступность питательных веществ, включая инсулин, TOR (мишень рапамицина), AMPK (50 -AMP-активированныйпротеинкиназа) и система рецепторов сладкого вкуса [86,101,102]. Нарушения этих сигналовпути могут вызывать различные метаболические нарушения. Таким образом, нарушено функционирование AMPKможет снижать стрессоустойчивость клеток, а также способствовать развитиюрезистентность к инсулину [103,104]. Активация или подавление метаболических сенсоров может увеличитьпродолжительность жизни различных организмов и улучшают показатели, связанные со старением, у человека [105–107].

В то время как значительная часть восприятия питательных веществ напрямую контролируется факторамисвязаны с инсулинотропной системой, существует множество других систем (включая GPCR)которые также регулируют функциональность этой регулирующей долголетие парадигмы. В этом свете этоИнтересно отметить, что RLN3 является инсулиноподобным пептидом, который, как было показано, также являетсярегулятор восприятия питательных веществ и катаболического метаболизма [108–110]. Демонстрация дальнейшегонюанс позиционирования системы RXFP3, также было показано, что регулированиеприема пищи также связано с психосоциальными изменениями, предполагая, что RXFP3 можетдействуют как связующее звено между общей реакцией на стресс и клеточными защитными механизмами.бороться с пагубными последствиями лишения питательных веществ [29]. Для дальнейшего изучения этогобыло бы интересно изучить такое предложение через реализацию RXFP3введение антагониста или тканеселективное ослабление или подавление экспрессии RXFP3 с помощьюРНК с короткой шпилькой или подходы CRISPR/Cas9.

2.6. Старение клеток

Заболевания, связанные со старением, вызываются прогрессирующей деградацией целостностисистемы связи внутри органов и между ними. Этот процесс связан со снижениемэффективность сигнальных систем рецепторов и нарастающая неспособность справляться со стрессом,приводит к апоптозу и клеточному старению.111–113]. Клеточное старение – естественный процессво время эмбрионального развития, но совсем недавно было показано, что он также участвует вразвитию связанных со старением расстройств и в настоящее время считается одним из основныхпризнаки старения. Успехи в молекулярном понимании сложности передачи сигналов GPCRзначительно расширили свои терапевтические возможности [114–118]. Таким образом, появляющиеся данныетеперь предполагают участие GPCR и физически ассоциированных с ними адапторных белков вразвитие клеточного старения [119–121]. С доказанной эффективностью терапевтическоготаргетирование GPCR, теперь разумно рассматривать GPCR как потенциальную платформу для контроляклеточное старение и возрастные нарушения. RXFP3 был функционально связан спроцесс старения в нескольких исследованиях. Недавно Anckarts и соавт. [122] продемонстрировал, чтовмешательства, вызывающие преждевременное старение и старение мозга (без чрезмерной потери клеток)в контексте БА приводило к значительному снижению экспрессии как RXFP3, так и GIT2.в ретроспленальной коре. Стареющие клеточные программы, особенно в контексте старения,часто индуцируется перегрузкой клеток окислительным стрессом. Несколько исследований связалиэтот вредный процесс к значительному изменению уровней экспрессии RXFP3 [24,123] такжев качестве регулирующего фактора АФК PRDX6 [24,124]. Впоследствии было показано, что PRDX6 являетсяключевой интегратор программ клеточного старения, связанных со старением [59]. 

2.7. Протеостаз/фиброз

Поддержание клеточного белкового гомеостаза или протеостаза требует хорошо скоординированногоконтроль синтеза белка, фолдинга, конформационной целостности и, в конечном итоге, деградации. Активность протеостаза координирует эти разнообразные процессы на протяжении всей жизни всехорганизмы [125]. Протеолитическая регуляторная сеть гарантирует, что клетки имеют белкиим нужно, сводя к минимуму случаи неправильного сворачивания или агрегации, которые являются отличительными чертамисвязанных со старением протеинопатий, таких как болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона и Хантингтонаболезнь [126–130]. Теперь ясно, что способность клеток поддерживать протеостаз претерпевает изменения.снижение в процессе старения, что делает организм восприимчивым к этим патологиям. ОдинОдним из наиболее частых патологических последствий измененного протеостаза является дисфункциябазальные комплексы (сеть внеклеточного матрикса гликопротеинов и протеогликанов)которые могут вызывать фиброз во многих тканях на протяжении всей жизни.41]. Учитывая наши ранеепродемонстрировали доказательства потенциальной омолаживающей активности RXFP3.24], этонеудивительно, что компоненты системы RXFP3/RLN3, как было показано,антифибротическая активность. Например, Хоссейн и др. [131] показали, что RLN3, хотя и действуетчерез рецептор RXFP1 может снижать экспрессию коллагена при мышиной кардиомиопатиимодель. Также было показано, что обработка сердечных фибробластов RLN3 ингибирует АФК.синтез коллагена, опосредованный воспалением, в условиях высокого уровня глюкозы.132]. Вв дополнение к этому, в контексте культивируемых сердечных фибробластов, воздействие на эти клеткигипергликемические состояния (предрасполагающие к фиброзу) вызывают повышение уровня мРНКRXFP3 [133]. На основании этих данных становится ясно, что передача сигналов RLN3/RXFP3 может представлять собойновый терапевтический подход к диабетической кардиомиопатии.133]. 

Попросить больше:

Электронная почта: wallence.suen@wecistanche.com WhatsApp: плюс 86 15292862950