В поисках таблетки Понсе Де Леона: проблемы с поиском антивозрастных молекул Ⅱ

Другие потенциальные кандидаты на антивозрастные препараты

В последние десятилетия многочисленные соединения спро-здравоохранение и -эффекты долголетиябыли идентифицированы. Из-за ограничений по площади, мы ограничим наше обсуждение несколькими ключевыми небольшими молекулами, которыепоказали положительные эффекты, от моделей беспозвоночных до мышей(фигура 2). Спермидин относится к семейству полиаминов, участвует вмногочисленные критические клеточные процессы, включая стабильность ДНК,транскрипция, трансляция, апоптоз, пролиферация клеток ирост179. Во многих органах уровни полиаминов былисообщается о снижении с возрастом 180 181. Действительно, исследование Пуччареллии другие. предположил, что поддержание высокого уровня спермидина во времястарение может способствовать долголетию182. введение экзогенныхспермидин увеличивает продолжительность жизни дрожжей, мух, червей и т.культивированные мононуклеарные клетки периферической крови человека183. 

Исследования цистанхе дляэффект для здоровья и долголетия

Цистанхетакже уменьшает возрастное снижениеиздвигательная активностьвлетит184. Кроме того, сообщалось, чтодиета, богатая полиаминами снижение возрастной патологиииувеличенный срок службыв Jcl:ICRсамцы мышей185. И наоборот, истощение эндогенного спермидинаГенетические манипуляции с полиаминовым путем сокращают продолжительность жизнив дрожжах183и мыши186. Добавка спермидина снижает уровеньвозрастных окислительных повреждений у мышей183а также увеличиваетстрессоустойчивость дрожжей183и летает187. Благотворное влияниеспермидина опосредуются в основном через индукцию аутофагии183,187, позволяя регулируемую деградацию и переработку дисфункциональныхклеточные компоненты188. Дефектная аутофагия предотвращает началоспермидинпреимущества, связанные с добавками183,187.

Фигура 2.Фармакологические вмешательства, направленные на связанные со старениемпути и процессы.Репрезентативные соединения (желтыйкоробки) нацелены на различные процессы или пути, которые способствуютстарениеи либо продвигать, либо подавлять их деятельность/прогресс,что приводит к улучшению здоровья и увеличению продолжительности жизни.

Аспирин, производное салициловой кислоты, является прототипом циклоокса.ингибитор ygenase и нестероидный противовоспалительный агент189. Аспирин — универсальный препарат с антитромботическим и антиоксидантным действием.характеристики190,191. Действительно, хроническое употребление аспирина людьми снижаетриск смертности от различных возраст-ассоциированных заболеваний, в том числеатеросклероз, диабет и различные виды рака192–196. Аспиринсообщалось, что использование связано с увеличением выживаемости вкрайняя старость у человека197. В недавнем исследовании Айядеварыи другие., Было показано, что аспирин повышает экспрессию генов антиоксидантов.(супероксиддисмутаза, каталазы и глутатион-S-трансферазы),что приводит к снижению уровня эндогенных АФК и увеличениюС. Элеганспродолжительность жизни198. Другое исследование показало, что лечение аспириномприводит к увеличению продолжительности жизни крикетаА. домашний96. В учебеСогласно ИТП, лечение аспирином (21 мг/кг рациона) привело к увеличениюсредняя продолжительность жизни самцов мышей, но не было никакого эффекта у самок199. 

Нордигидрогваяретовая кислота (НДГК), также известная как масопрокол, являетсяприродный катехол с антиоксидантным, противовирусным, противоопухолевым действием, противовоспалительное действие200. Об этом сообщилибыть мощным антагонистом воспалительного цитокина TNF . Диетическийвведение NDGA замедляло моторное ухудшение у мышеймодели бокового амиотрофического склероза и значительно расширеннойпродолжительность жизни201. Соответственно, ITP сообщила, что NDGA (2500 мг/кгдиета) увеличила продолжительность жизни самцов мышей UM-HET3199,202. Продолжительность жизниудлинение с помощью NDGA не наблюдалось у самок мышей даже придоза, при которой уровни в крови были эквивалентны таковым у мужчин202. Одинвозможным объяснением этого полового несоответствия может быть то, что самецконтрольная группа в этом исследовании показала несколько короткую продолжительность жизни в два изтри испытательных полигона ITP 202. Потребуются дополнительные исследования, чтобыполностью решить этот вопрос.

Акарбоза является ингибитором -глюкозидазы, кишечные ферменты,превращать сложные углеводы в простые сахара, чтобы облегчить ихпоглощение203. Таким образом, обработка акарбозой ухудшает переваривание углеводов.ингибирует нормальный постпрандиальный подъем глюкозы203. ИТПобнаружили, что введение акарбозы (1000 мг/кг рациона) вызываетзначительное увеличение средней и максимальной продолжительности жизни у обоих полов,хотя влияние было гораздо более выраженным у мужчин202. Лечение акарбозой увеличило среднюю продолжительность жизни мужчин на 22 процента.(p<0.0001), but the female median lifespan by only 5% (p=0.01). Similarly, максимальное увеличение продолжительности жизни у мужчин и женщин составило 11 процентов.(p<0.001) and 9% (p=0.001), respectively202. Мыши, получавшие акарбозуимел значительное повышение уровня сывороточного фактора роста фибробластов21 (FGF21), а также умеренное снижение уровня IGF1.202. FGF21играет важную роль в регуляции уровня глюкозы, липидов и энергиигомеостаз204. Трансгенные мыши с конститутивной секрецией FGF21продемонстрировал увеличение как средней, так и максимальной продолжительности жизни, вероятно,происходит через уменьшенный IIS205,206.

17- -эстрадиол – нефеминизирующий эстроген с пониженным связываниемсродство к рецепторам эстрогена202. Он угнетает активностьфермент 5 -редуктаза, отвечающая за восстановлениетестостеронк более мощному андрогену дигидротестостерону207, который имеетболее высокое сродство к рецепторам андрогенов, чем у тестостерона208. 17- Сообщалось, что эстрадиол обладает нейропротекторным действием противишемия головного мозга, болезнь Паркинсона и цереброваскулярнаяболезнь209–211. Недавно было показано, что он снижает метаболизм.и воспалительные нарушения у старых самцов мышей за счет уменьшенияпотребление калорий и изменение восприятия питательных веществ и путей воспаленияв висцеральной белой жировой ткани, не вызывая феминизацииция212. В исследованиях ИТП введение 17- -эстрадиол (4,8 мг/кгдиета) с 10-месячного возраста увеличили медианную продолжительность жизни самцов на12 процентов, без значительного влияния на максимальную продолжительность жизни или влияния напродолжительность жизни женщин202. Подобно NDGA, относительно короткий срок службымужской контроль может способствовать этому очевидному несоответствию пола.202, и необходимы дальнейшие исследования продолжительности жизни с использованием этого препарата.

-адренорецепторы ( -AR) антагонисты связываются с -АР ( 1, 2, и 3-AR) и блокируют действие эндогенных катехоламиновэпинефрин и норадреналин. Повышенная активность -AR могутускоряют развитие возрастных патологий и увеличиваютсмертность у генетически модифицированных мышей213–218. Постоянный, хроническийуправление Агонисты -AR приводят к увеличению смертности изаболеваемость219. У человека повышенная продукция 2-AR из-заопределенные генетические варианты связаны с сокращением продолжительности жизни220. И наоборот, диетическое введение -блокаторы АР метопролол(1,1 г/кг в рационе) и небиволола (0,27 г/кг в рационе) увеличилисьсреднюю продолжительность жизни самцов мышей C3B6F1 на 10% (p=0.016) и6,4 процента (p=0,023) соответственно, не влияя на потребление пищи илииспользование221. Однако никакого влияния на максимальное значение не наблюдалось.продолжительность жизни. Постоянно лечение метопрололом (5 мг/мл диеты)и небиволол (100 мкг/мл диеты) увеличивали медианную продолжительность жизнидрозофилана 23 процента (стр.Меньше или равно0.0001) и 15 процентов (pМеньше или равно0.001) соответственно,без влияния на прием пищи или двигательную активность221. Похожий на -АРблокираторы, 1-Антагонист AR, мезилат доксазозина, ингибирующийсвязывание норадреналина с 1-АР на мембране сосудистыхгладкомышечные клетки, расширяютсяС. Элеганссрок службы на 15 процентов222. Учитывая, что некоторые из этих препаратов обычно назначаются в клиникев качестве антигипертензивных средств, и их профили безопасности хорошо охарактеризованы., они могут потребовать дальнейшей оценки на людях, в частностииз-за их потенциального омолаживающего эффекта.

антиоксидантs, соединения, придающиеустойчивость к окислительному стрессу, в некоторых случаях также оказались успешными вувеличение продолжительности жизни, особенно у низших организмов.Пищевые добавкиспредшественник глутатиона N-ацетилцистеин (NAC) повышенная резистентностьк окислительному стрессу, тепловому стрессу и УФ-облучению и значительноувеличить как среднюю, так и максимальную продолжительность жизниС. Элеганс223 иД. меланогастер224. Кроме того, лечение EUK-134 иEUK-8, низкомолекулярные синтетические каталитические миметики супероксидадисмутаза (СОД) и каталаза, как сообщается, расширяютС. Элеганспродолжительность жизни225; однако, как обсуждали Джемс и Дунан, другиегруппы не наблюдали этого эффекта226. Лечение смешанной группысамцов и самок мышей C57BL/6 с другим миметиком SOD,карбоксифуллерен (C3, 10 мг/кг/день), снижение связанных с возрастомокислительный стресс и производство митохондриальных супероксидов иумеренно увеличенная средняя продолжительность жизни227. Постоянно пероральное введениекарбоксифуллерена (C60; 4 мг/кг/день), растворенного в оливковом маслеу самцов крыс Wistar приводит к 90-процентному увеличению средней продолжительности жизни.по сравнению с контролем, обработанным водой228. Аналогично, некоторые другие исследованияпоказали способность антиоксидантов продлевать жизнь во многихорганизмы229,230

И наоборот, есть много отчетов, которые не поддерживают эту идею.что пищевые добавки с антиоксидантами могут увеличитьпродолжительность жизни здоровых животных или человека, как правило. Диетическийдобавление либо витамина Е ( -токоферол) или витамин С(аскорбиновая кислота) значительно сократила продолжительность жизни короткохвостыхполевки231. Аналогичным образом лечение самцов мышей нутрицевтикамикальциевая смесь, обогащенная антиоксидантами, оказалась неэффективной в расширениипродолжительность жизни232. Более того, как описано в недавнем обзоре Белаковичаи другие., систематический обзор и метаанализ большого количестварандомизированные клинические испытания, оценивающие эффекты пищевых добавокс различными антиоксидантами ( -каротин, витамин А,витамина С, витамина Е и селена) у человека не выявилиобщая выгода; действительно, в некоторых случаях имелись доказательстваповышенная смертность, возникающая в ответ на эти агенты233. Делпобочные эффекты антиоксидантных добавок могут быть результатомнеадекватное подавление нормальной сигнальной функции АФКиграют в клетках, в том числе в важнейших клеточных популяциях, таких как стволовыеклетки234.

Селективное удаление стареющих клеток сенолитическими препаратами

Клеточное старение относится к постоянной остановке клеточного роста,которые могут быть вызваны несколькими стрессорами, в том числе серийнымипассаж, истощение теломер, неадекватные митотические стимулы игенотоксическое поражение235. Считается, что старение играет важнуюроль в подавлении опухоли у млекопитающих236,237. Тем не менее, стареющийклетки развивают измененный секреторный фенотип (называемый SASP)характеризуется высвобождением таких факторов, как протеазы, ростфакторы, интерлейкины, хемокины и внеклеточное ремоделированиебелки238. С возрастом стареющие клетки накапливаются в различныхткани239–241и потенциально способствуют патологическим состояниям, т.к.факторы, которые они выделяют, вызывают хроническое воспаление, потерю функциив клетках-предшественниках и дисфункция внеклеточного матрикса236,242.функциональное влияние стареющих клетокв естественных условияхбыл предметом горячих дискуссийтема в биологии старения в течение многих лет. В последнее время генетические подходыдля удаления стареющих клеток у мышей путем активациииндуцируемого лекарствами «гена самоубийства»243. Истощение стареющих клеток вмодель прогероидов на мышах существенно задерживает начало множественныхвозрастные фенотипы, в том числе лордокифоз (показатель саркопении в этой модели), катаракта, потеря жировой ткани и нарушениемышечная функция243. Однако общая выживаемость этих мышей былане расширен за счет делеции стареющих клеток, возможнопотому что суицидный ген не экспрессировался в сердце или аорте;сердечная недостаточность считается основной причиной смертностив этом штамме243. Недавнее знаменательное исследование Бейкераи другие.показалчто клиренс встречающихся в природе стареющих клеток у непрогероидныхмыши сохранили функциональность нескольких органов свозраст, отсроченный летальный онкогенез и увеличенная средняя продолжительность жизни всмешанные и чистые генетические фоны C57BL/6 на 27 процентов (p<0.001) и 24 процента (р<0.001), respectively244. Это исследование дает очень сильныедоказательства того, что возрастное накопление стареющих клетокспособствует возрастным патологиям и сокращает продолжительность жизни при WTживотные.

Фармакологические, в отличие от генетических, подходы к истощениюстареющие клетки представляют собой важный технический и концептуальныйиспытание. Недавнее исследование показало, что стареющие клетки проявляютповышенная экспрессия факторов выживания, ответственных за ихизвестная устойчивость к апоптозу245. Интересно, небольшие помехиОпосредованное РНК (миРНК) молчание многих из этих факторов(эфрины, PI3Kδ, p21, BCL-xL и др.) избирательно убиваютстареющие клетки, но не затрагивает делящиеся и покоящиеся клетки.Эти миРНК были названы «сенолитическими» миРНК.245. Маленькие молекулы(сенолитические препараты), воздействующие на те же факторы, также избирательно убиваютстареющие клетки. Из 46 испытанных препаратов дазатиниб и кверцетинбыли особенно эффективны в уничтожении стареющих клеток. Дасатиниб, используемый при лечении рака, является ингибитором многихтирозиныкиназы246. Кверцетин — природный флавонол, ингибирующий PI3K,другие киназы и серпины247,248. Дазатиниб преимущественно исключенстареющих преадипоцитов человека, в то время как кверцетин был более эффективенпротив стареющих эндотелиальных клеток человека и стареющей костимышиные мезенхимальные стволовые клетки костного мозга (BM-MSC).Комбинация дазатиниба и кверцетина оказалась эффективной при селективномуничтожение стареющих КМ-МСК, преадипоцитов человека иэндотелиальные клетки245. Комбинация была более эффективной в убийствеЭмбриональные фибробласты стареющих мышей по сравнению с любым препаратомодин. Лечение хронологически старых мышей дикого типа, подвергшихся радиационному облучениюМыши дикого типа и прогероидыErcc1гипоморфные мыши скомбинация дазатиниба и кверцетина уменьшила бремястареющих клеток. После медикаментозного лечения старые мыши WTпоказали улучшение сердечной функции и реактивности каротидных сосудов, у облученных мышей улучшилась способность к физической нагрузке, ипрогероидErcc1-/Δмутанты продемонстрировали задержку возрастногосимптомы и патологии245. Точно так же недавнее исследование Чангаи другие.идентифицировали ABT263 (навитоклакс, специфический ингибиторантиапоптотические белки BCL-2 и BCL-xL) в качестве еще одного сильнодействующегосенолитический агент249. ABT263, который используется для лечениянесколько видов рака250–252индуцирует апоптоз и избирательно уничтожаетстареющие клетки способом, не зависящим от типа или вида клеток249. В культуре стареющие фибробласты легких человека (IMR90),клетки почечного эпителия и эмбриональные фибробласты мыши (MEFs).более чувствительны к лечению ABT263, чем их нестареющие аналоги 249. Напротив, другое исследование показало, что ABT263не является сенолитиком широкого спектра действия; вместо этого он действует в специфичном для типа клеткиманера253. В этом исследовании было обнаружено, что ABT263 является сенолитиком.в клетках пупочной вены человека (HUVEC), клетках IMR90 и MEF,но не в первичных преадипоцитах человека253.

Лечение облученных мышей или мышей естественного возраста с помощью ABT263не только уменьшил бремя стареющих клеток, в том числесреди костномозговых гемопоэтических стволовых клеток (ГСК) и мышечныхпопуляции стволовых клеток (MuSC), но также подавляли экспрессиюнескольких факторов SASP и омолодил функцию состарившейсяHSC и MuSC249. Эти результаты вместе с впечатляющимрезультаты, полученные на генетических моделях, описанных ранее, указывают начто сенолитические препараты могут играть роль в улучшении функции тканейво время старения. Однако некоторые сенолитики вызываюттоксические побочные эффекты, такие как тромбоцитопения и нейтропения вслучае ABT263, которые являются основными потенциальными препятствиями в их использовании в качествеантивозрастные терапии. Эти токсические эффекты можно несколько уменьшить, еслиэти препараты можно вводить периодически, а не постоянно, для достижения их сенолитических эффектов.Основные результаты, касающиеся малых молекул, обсуждаемые в этойобзор резюмируется вфигура 2.

От модельных организмов к человеку: проблемыскрининг антивозрастных препаратов

Несколько препаратов продемонстрировали большие перспективы в лабораторных условиях.установка вувеличение продолжительности жизни и здоровьянесколькихвидов, включая мышей, что повышает вероятность того, что эффективныефармакологическая омолаживающая терапия у людей может быть возможной. Каккогда-либо, скрининг новых малых молекул с омолаживающими эффектами вмлекопитающих беспристрастным образом представляет огромный, потенциальнонепреодолимый вызов. В противном случае, поскольку это ясночто несколько клеточных путей влияют на продолжительность жизни в эволюционномконсервативным образом, модели беспозвоночных могут оказаться весьма полезными длятакие попытки скрининга. Однако некоторые известные молекулярные факторысильно влияет на продолжительность жизни млекопитающих (e.g.ГГ) нетхорошо сохраняется между беспозвоночными и млекопитающими. Следовательно,усилия по скринингу малых молекул, основанные исключительно на использованиибеспозвоночные, скорее всего, пропустят препараты с мощным воздействием на млекопитающих.старение. Кроме того, многие ключевые физиологические особенностилюди и другие млекопитающие плохо моделируются у беспозвоночных,поскольку у последних отсутствуют специфические ткани, такие как сердце и почки, и сложныеэндокринная, нервная и кровеносная системы, которые являются ключевыми мишенямистарения млекопитающих и возрастных патологий. Большинство беспозвоночныхмодели старения обладают ограниченными регенеративными способностями ине полностью воспроизводит такие процессы, как обновление стволовых клеток,которые необходимы для механизмов восстановления тканей, которые поддерживаютгомеостаз тканей у млекопитающих для поддержания функции органовна протяжении многих лет и десятилетий.

Разработка новых, короткоживущих систем старения позвоночныхможет быть чрезвычайно полезным при скрининге препаратов с антивозрастным эффектом.деятельность. В этом контексте некоторые особенности естественногокороткоживущие позвоночные африканские бирюзовые ракообразные (Н. фурцери) делатьэтот организм представляет собой привлекательную модельную систему для изучения различных аспектовстарения позвоночных и, возможно, как система скрининга лекарств254–258. В последнее время с помощьюde novoсобранный геном и CRISPR/Cas9технологии, Харели другие.описал пластину генотип-фенотипформа вН. фурцери, открывая возможность скрининга генамутации и препараты, увеличивающие продолжительность жизни в этом организме винтегративная мода259. Одно текущее серьезное ограничениеН. фурцериявляетсяпотребность в индивидуальном жилье в исследованиях старения, значительно возрастаетрасходы на содержание. Кроме того, возможно, что некоторые факторыМодулирование старения у рыб и других хладнокровных позвоночных может бытьотличается от такового у млекопитающих.

Хотя мыши точно воспроизводят многие аспекты человеческого старенияи возраст-ассоциированные заболевания, их использование при первичном скрининге/тестированиибольшого количества потенциальных омолаживающих соединений не представляется возможнымиз-за высоких сопутствующих расходов. Применение прогероидовмодели, такие какErcc1гипоморфы илиЛмнамутанты, с ускорителемпатология и короткая продолжительность жизни могут позволить оценитьгораздо больше соединений, чем можно было бы разумно протестировать в WTмыши260,261; однако, независимо от того, страдают ли такие животные от старениякак таковойэто горячо обсуждаемая тема262,263. Так же возможно, чтострогое определение соответствующих суррогатных маркеров старения –e.g.повышенная экспрессия p16264или измененное метилирование ДНК(ДНК)265– может позволить провести первоначальную оценку большого количествасоединения у мышей для потенциального омолаживающего эффекта, безнеобходимо провести дорогостоящие и продолжительные исследования на многих различныхкогорты, каждая из которых лечилась разными кандидатами против старениясоединения. В связи с этим группа Horvath разработалаподход, который позволяет оценить возраст большинства тканей и клетоктипы, основанные на возрастных изменениях уровней DNAm в 353Сайты потребительских товаров266. Насколько известно автору, экраны долговечности с использованиемиспользование суррогатных маркеров, таких как DNAm, не предпринималось.мыши.

На сегодняшний день йe открытие антивозрастных соединенийдо сих пор былоосуществляется двумя основными способами. Один из них фенотипический,определяется как скрининг соединений на клеточных или животных моделяхдля выявления препаратов, оказывающих желаемое биологическое действие,i.e.продолжительность жизнирасширение267,268. Несмотря на то, что этот подход доказал свою исключительнуюценен во многих областях биохимических исследований, идентификации лекарствкоторые могут модулировать продолжительность жизни, более трудоемки, сложны,и дороже, чем для многих других фенотипов267,268. Более того,выяснение механизма действия агентов, идентифицированных в такихфенотипические экраны «черного ящика» представляют собой серьезную проблему,хотя мощные генетические инструменты, доступные в моделях беспозвоночныхможет облегчить такие усилия. Одна в настоящее время недостаточно используемая система св отношении экранов долговечности на основе малых молекулдрожжи,С. cerevisiae.Были охарактеризованы две различные формы старения.в этом организме репликативное и хронологическое (популяционное)269. В принципе, любой из них может служить основой для экранов.для составов против старения, хотя хронологическое старение гораздо болееподдается высокопроизводительному анализу. Дополнительный подходвключает целенаправленный скрининг модуляторов известных путейили сильно подозревается в модуляции скорости старения267. Однако, поопределение, такие усилия вряд ли позволят идентифицировать новые клеточные факторыи пути, участвующие в долголетии

Чтобы справиться с этими осложнениями, целостный подход, включающий дополнительныена беспозвоночных, клетках млекопитающих и мышах,может представлять собой мощную комбинацию в борьбе со старениемсоединения. С важными оговорками, отмеченными выше, беспозвоночныеможет быть эффективно использован для первичного скрининга тысяч соединенийвыявить несколько отобранных кандидатов с потенциальным омолаживающим действиемэффекты для дальнейшего тестирования на мышах. В связи с этим в нашем Центре, поддерживаетсяФондом медицинских исследований Гленна, соединенияпроверены на их способность увеличивать продолжительность жизни и здоровья вдрозофилаиС. Элеганси для повышения стрессоустойчивостив фибробластах млекопитающих коррелирует с долголетием млекопитающих270. Соединения, которые эффективны во всех этих анализах, являются кандидатамидля более глубокой механистической оценки и для дальнейшего тестирования вмыши (Рисунок 3).

Связанной с этим проблемой в исследованиях старения в настоящее время является отсутствие у приматовмодельные системы с достаточно коротким сроком службы для доклинических испытанийкандидатов на антивозрастные препараты. Наиболее часто используемая модель, т.макака-резус, живет от трех до четырех десятилетий20. Другой примат,обыкновенная мартышка имеет ряд преимуществ перед макаками-резусамипо размеру, доступности и другим биологическим характеристикам271. 

Рисунок 3.Подход, используемый в Мичиганском университете длявыявление соединений с потенциальными омолаживающими эффектами.

Наркотики, идентифицированные по их способности увеличивать продолжительность здоровья и жизнивдрозофилаиCaenorhabditis elegansи усилить стрессрезистентность фибробластов млекопитающих являются потенциальными кандидатами надальнейшая углубленная механистическая оценка и тестирование на мышах.

Из-за своего небольшого размера мармозетки обычно обходятся дешевле.и дом по сравнению с макакой-резусом. Кроме того,мартышка имеет период беременности около 147 дней и обычно даетрождение 2–3 потомков за одну партию. Некоторые черты мартышек подробнеебольше похожи на людей, чем на резусов, в том числеих профиль восприимчивости к заболеваниям. В Европе мартышка используетсякак вид, не являющийся грызуном, для оценки безопасности лекарств и токсикологии271. В связи с этим в недавнем отчете Tardifи другие.описал дозированиепроцедура, фармакокинетика и последующие сигнальные изменениядля введения рапамицина мартышкам272. Однако ихмаксимальная продолжительность жизни ~17 лет – меньше, чем у макак-резусов,но все еще крайне непрактично для тестирования фармакологических вмешательствнаправлена ​​на продление жизни. Разработка новыхМодели старения млекопитающих, помимо мыши, были бы чрезвычайнопомогает лучше понять биологические процессы, лежащие в основестарение млекопитающих и ускорить перевод фармакологическихвмешательства из лаборатории в фактическое клиническое использование влюди.

Одной из моделей, которую следует рассмотреть в этом отношении, являются собаки, которые разделяют свои социальныеокружающая среда с людьми273. Кроме того, собаки относительно хорошопонимаются в отношении старения и болезней, проявляют большую неоднородностьразличия в размерах тела и продолжительности жизни, а также обеспечивают большой пул генетическихразнообразие. Собаки могут представлять собой относительно недорогую модельсистемы, особенно если некоторые владельцы собак были готовы проверить кандидатапрепараты, продлевающие жизнь, которые ранее были провереныв моделях беспозвоночных и грызунов. Действительно, выявление вмешательствкоторые могут способствовать сохранению здоровья и продолжительности жизни у собак, могут представлятьотличный вход для достижения тех же целей у людей.В этом контексте Мэтью Каберляйн и Дэниел Промислоу вВашингтонский университет в Сиэтле запустил пилотное испытаниес участием 30 собак, целью которых было проверить эффективность рапамицина вулучшение общего состояния здоровья и увеличение продолжительности жизни крупных собак,обычно выживают от 8 до 10 лет274. 

Тестирование соединений-кандидатов против старения на людях представляет собойогромный вызов112. Маловероятно, что фармацевтическиекомпании можно убедить участвовать в многолетних клинических исследованиях.испытания кандидатов на антивозрастные препараты с продолжительностью жизни в качествеконечная точка. Оценка краткосрочных суррогатных фенотипов, таких каккак молекулярные маркеры или связанные с возрастом дефекты, такие как нарушениереакция на вакцинацию75, может позволить первоначальную клиническую оценкусоединения-кандидаты против старения в более разумные сроки.

Заключение

С древних времен человечество мечтало о вмешательстве взамедляют процесс старения и продлевают жизнь. Однако только вв современную эпоху исследования биологического старения продвинулись до точкигде вмешательства, замедляющие старение человека, могут в конечном итогеотправил реальную возможность. Накопление работы в моделях беспозвоночныхи грызуны определили постоянно растущий список молекул сспособность увеличивать продолжительность жизни и укреплять здоровье в пожилом возрасте у маммал. Учитывая тесную связь между старением и болезнями, такие препаратыможет значительно улучшить здоровье человека, если основные проблемы вих тестирование и развертывание можно преодолеть.

Конкурирующие интересы

Авторы заявляют, что у них нет конкурирующих интересов.Информация о грантеРабота в нашей лаборатории поддерживается Фондом Гленнадля медицинских исследований, грант Национального института здравоохраненияR01GM101171 (DL), грант Министерства обороны OC140123 (DL),Национальный центр развития трансляционных наукНациональных институтов здравоохранения по награде UL1TR000433, иДжон С. и Сюзанна С. Манн Онкологический фонд УниверситетаКомплексный онкологический центр Мичигана. Немного графики вцифры были получены и изменены от Servier Medical Art изСервье. Спонсоры не играли никакой роли в дизайне исследования, сборе данных ианализ, решение о публикации или подготовка рукописи.БлагодарностиМы благодарим доктора Ричарда А. Миллера и рецензентов за их критическую оценку.комментарии к этой рукописи и извинения перед исследователями, чьиработа не цитировалась из-за нехватки места.

Рекомендации

1. Лопес-Отин С., Бласко М.А., Партридж Л. и др. Признаки старения. Клетка. 2013; 153(6): 1194–217. PubMed Резюме|Издатель Полный текст|Бесплатный полный текст|Рекомендация F1000 2. Никколи Т., Партридж Л.: Старение как фактор риска заболевания. Карр Биол. 2012 г.; 22 (17): R741–52. PubMed Резюме|Издатель Полный текст

3. Фонтана Л., Партридж Л., Лонго В.Д.: Увеличение продолжительности здоровой жизни--от дрожжей до людей. Наука. 2010 г.; 328 (5976): 321–6. PubMed Резюме|Издатель Полный текст|Бесплатный полный текст

4. Кеньон К.Дж.: Генетика старения. Природа. 2010 г.; 464 (7288): 504–12. PubMed Резюме|Издатель Полный текст

5. Ринкон М., Музумдар Р., Ацмон Г. и др.: Парадокс сигнального пути инсулина/ИФР-1 в долголетии. Механическое старение Dev. 2004 г.; 125(6): 397–403. PubMed Резюме|Издатель Полный текст

6. Карон А., Ричард Д., Лаплант М. Роль комплексов mTOR в метаболизме липидов. Анну Рев Нутр. 2015 г.; 35: 321–48. PubMed Резюме|Издатель Полный текст

7. Харди Д.Г., Росс Ф.А., Хоули С.А.: AMPK: датчик питательных веществ и энергии, поддерживающий энергетический гомеостаз. Nat Rev Mol Cell Biol. 2012 г.; 13(4): 251–62. PubMed Резюме|Издатель Полный текст

8. Гиблин В., Ломбард Д.Б.: Сиртуины, продолжительность жизни и продолжительность жизни у млекопитающих. Лондон: Эльзевир; 2015.

9. Speakman JR, Mitchell SE: Ограничение калорийности. Мол Аспекты Мед. 2011 г.; 32(3): 159–221. PubMed Резюме|Издатель Полный текст

10. Фонтана Л., Партридж Л.: Укрепление здоровья и долголетия с помощью диеты: от модельных организмов до людей. Клетка. 2015 г.; 161(1): 106–18. PubMed Резюме|Издатель Полный текст|Бесплатный полный текст

11. Ансельми К.В., Маловини А., Ронкарати Р. и др.: Ассоциация локуса FOXO3A с экстремальной продолжительностью жизни в исследовании долгожителей на юге Италии. Омоложение Рез. 2009 г.; 12(2): 95–104. PubMed Резюме|Издатель Полный текст

12. Flachsbart F, Caliebe A, Kleindorp R, et al.: Связь вариации FOXO3A с продолжительностью жизни человека подтверждена у долгожителей Германии. Proc Natl Acad Sci US A. 2009; 106 (8): 2700–5. PubMed Резюме|Издатель Полный текст|Бесплатный полный текст|Рекомендация F1000

13. Li Y, Wang WJ, Cao H и др.: Генетическая ассоциация FOXO1A и FOXO3A с чертой долголетия в популяциях ханьцев. Хум Мол Жене. 2009 г.; 18 (24): 4897–904. PubMed Резюме|Издатель Полный текст|Бесплатный полный текст