Роль микробиоты кишечника в старении и связанных со старением нейродегенеративных расстройствах: данные модели дрозофилы, часть 1

Абстрактный:

Старение характеризуется зависящим от времени нарушением физиологических функций и увеличением предрасположенности к смерти. Это основной фактор риска нейродегенерации.

С возрастом функции органов и систем людей постепенно ухудшаются. Этот процесс старения неизбежен и проявит очевидные физические и психические характеристики. Среди них страдает и память.

Это естественное явление: с возрастом память постепенно ухудшается. Это снижение памяти может иметь определенное влияние на повседневную жизнь, например, забывание некоторых вещей и неспособность запомнить новую информацию, но это не означает, что все пожилые люди серьезно повлияют на их повседневную жизнь. У пожилых людей степень и скорость снижения памяти во многом зависят от их образа жизни и личных привычек. Например, регулярно ли они занимаются спортом и есть ли у них регулярный график работы и отдыха. Эти факторы окажут огромное влияние на память. Поэтому нам следует сохранять оптимистичный настрой и стараться поддерживать хорошие жизненные привычки и регулярный график работы и отдыха каждый день.

В то же время пожилые люди также могут улучшить свою память различными методами. Например, чаще гуляйте, делайте легкие физические упражнения, занимайтесь спортом и т. д. Эти занятия могут стимулировать кровообращение, увеличить снабжение организма кислородом, а также улучшить работу мозга и память. Кроме того, вы можете обогатить свою жизнь, больше читая, слушая музыку, путешествуя и т. д., а также развивая мозговое мышление и гибкость.

Вокруг нас много здоровых пожилых людей. Хотя их память ухудшилась, они все еще могут смотреть на жизнь позитивно и оптимистично, активно участвовать в различных мероприятиях и наслаждаться радостью и счастьем, приносимыми их пиковыми годами. Потеря памяти не означает дегенерации духовной жизни и физического здоровья человека. Напротив, это может вдохновить людей лучше ценить каждый момент жизни. Видно, что нам нужно улучшить память. Цистанхе может значительно улучшить память, поскольку Цистанхе также может регулировать баланс нейротрансмиттеров, например, повышая уровень ацетилхолина и факторов роста, которые очень важны для памяти и обучения. Кроме того, цистанхе также может улучшить кровоток и способствовать доставке кислорода, что может гарантировать, что мозг получает достаточное питание и энергию, тем самым повышая жизнеспособность и выносливость мозга.

Нажмите «Знайте добавки для улучшения памяти»

Нейродегенеративные расстройства, включая болезнь Альцгеймера (БА) и болезнь Паркинсона (БП), являются основными причинами деменции у пожилых людей. Кишечная микробиота представляет собой сообщество микроорганизмов, колонизированных в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ).

Доказано, что изменение микробиоты кишечника связано со старением и связанной со старением нейродегенерацией. Дрозофила — мощный инструмент для изучения физиологических и патологических функций, опосредованных микробиотой.

Здесь мы суммируем недавние достижения с использованием дрозофилы в качестве модельных организмов для выяснения молекулярных механизмов и разработки терапевтического метода, нацеленного на микробиоту при старении и связанных со старением нейродегенеративных расстройствах.

Ключевые слова: старение; нейродегенерация; дрозофила; микробиота; болезнь Альцгеймера; Болезнь Паркинсона.

1. Введение

Старение характеризуется зависящим от времени нарушением физиологических функций и повышенной предрасположенностью к смерти [1]. Это основной фактор риска множества заболеваний человека, включая рак, метаболический синдром, сердечно-сосудистые заболевания и нейродегенерацию.

Нейродегенеративные расстройства, в том числе болезнь Альцгеймера (БА) и болезнь Паркинсона (БП), являются основными причинами деменции у пожилых людей [2]. Гутмикробиота представляет собой сообщество микроорганизмов, колонизирующих желудочно-кишечный тракт (ЖКТ), включая бактерии, вирусы, простейшие и грибы [3]. Микробиота кишечника способствует развитию, метаболическому гомеостазу и физиологии [4].

Дисбиоз определяется как дисбаланс микробных сообществ в желудочно-кишечном тракте и связан со старением и связанной со старением нейродегенерацией [5]. Благодаря короткой продолжительности жизни и простоте генетических манипуляций дрозофила признана мощным инструментом для выяснения молекулярных механизмов развития и заболеваний. .

Многие ткани млекопитающих, включая сердце и почки, имеют эквивалентные части у дрозофилы, чего нет у C. elegans, еще одного модельного организма, широко используемого в исследованиях старения.

Было обнаружено, что две трети генов, связанных с заболеваниями человека, и все основные сигнальные пути консервативны у дрозофилы [6]. Доказано, что инсулин/IGF-1-подобная передача сигналов и механизм передачи сигналов «мишень рапамицина» (mTOR) – ключевые пути, которые контролируют продолжительность жизни дрозофилы – опосредуют процесс старения у млекопитающих [7].

Микробное сообщество дрозофилы состоит из 5–20 различных видов микробов, включая Lactobacillus, Acetobacter, Enterococcus и Leuconostoc, которые гораздо менее сложны, чем млекопитающие [8].

Кроме того, безмикробную (GF) или гнотобиотическую дрозофилу гораздо легче получить и культивировать в больших количествах. Результаты исследований дрозофилы по взаимодействию микробиоты и хозяина могут быть применимы и к млекопитающим. Например, кишечная микробиота консервативно способствует росту молоди у дрозофилы и мышей [9,10].

Моноколонизированные GF мухи и мыши с Lactobacillus plantarum WJL подтверждают благотворное влияние микробиоты на постнатальный рост [10]. Эти преимущества делают дрозофилу идеальным модельным организмом для изучения физиологических функций, опосредованных микробиотой, при старении и молекулярной патологии нейродегенеративных заболеваний.

2. Микробиота стареющей дрозофилы

2.1. Микробиота в процессе старения человека

Микробные организмы колонизируются в желудочно-кишечном тракте после рождения, и у младенцев доминирует род Bifidobacterium [11]. Разнообразие увеличивается после первого года. В микробиоте взрослых преобладают Firmicutes, Bacteroides, Proteobacteria и Actinobacteria [12].

Старение снижает биоразнообразие микробиоты кишечника человека и количество продуцентов бифидобактерий, лактобацилл и короткоцепочечных свободных жирных кислот (SCFA), таких как Faecalibacterium prausnitzii, Eubacterium spp., Roseburia spp. и Ruminococcus spp. [13].

Исследования, проведенные отдельно в Китае и Италии, показывают, что богатство микробного сообщества способствует долголетию [14,15].

Общие изменения микробиоты с возрастом можно обнаружить у Blautia, Clostridiumcluster XIVa, Faecalibacterium, Escherichia_Shigella, Lachnospiraceae, Ruminococcaceae и Erysipelotrichaceae.

Исследование трех независимых когорт, включающих более 9000 человек, показывает, что истощение основных родов, в первую очередь Bacteroides, полезно для здорового старения [16].

Также была исследована микробиота кишечника долгоживущих людей (в возрасте старше 90 лет). Путем метагеномного секвенирования образцов стула у здоровых долгоживущих людей наблюдается более высокое содержание Bacteroidetes и несколько функциональных метаболических путей [17].

Напротив, группа нездоровых долгожителей содержит более высокую численность стрептококков и более функциональные пути биодеградации ксенобиотиков. Эти отчеты исследований на людях не очень последовательны из-за различий в расе, образе жизни и диете. Это требует дальнейших исследований с использованием различных модельных организмов для выяснения роли микробиоты в старении.

2.2. Изменение микробиоты при старении дрозофилы

Протеобактерии (Acetobacter и Komagataeibacter) и фирмикуты (Lactobacillus и Leuconostoc) составляют основную часть микробиоты кишечника дрозофилы [18].

Желудоподобная медноклеточная область (CCR) в средней части средней кишки контролирует распределение и состав микробиоты [19]. Численность и богатство видов микроорганизмов резко увеличиваются с возрастом.

Acetobacter persici и Lactobacillus brevis являются доминирующими видами у молодых мух, тогда как Acetobacter Malorum и Lactobacillus plantarum доминируют у старых дрозофил [20]. Мух Axenic можно получить путем отбеливания эмбрионов и культивирования на стерильной пище.

Второе и третье поколения аксенических мух живут намного дольше, чем мухи, выращенные традиционным способом. Это наблюдение воспроизводится на мухах, получавших антибиотики и культивируемых традиционным способом.

Дальнейшие эксперименты показывают, что повышенное микробное обилие является более сильным фактором, определяющим продолжительность жизни хозяина, чем микробный состав [20,21]. Когда стерильную (GF) взрослую дрозофилу инокулировали коктейлем видов бактерий, включая Acetobacter pomorum, Lactobacillus plantarum, Enterococcus faecalis, Acetobacter sp. . и Leuconostoc pseudomesenteroides, старение меняет состав микробиоты кишечника, на что указывают анализы -Diversity и PCoA [22].

Абсолютная количественная оценка общего числа бактериальных клеток с помощью количественной ПЦР показывает, что бактериальная нагрузка увеличивается с возрастом. Диетические ограничения (ДР) во взрослом возрасте имеют эволюционно консервативный антивозрастной эффект [23].

При соблюдении режима 2-дневного кормления и 5-дневного голодания в течение одного месяца продолжительность жизни дрозофилы значительно увеличивается. Бактериальная нагрузка снижается, а барьерная функция кишечника улучшается на 40-й день после периода периодического голодания.

Влияние микробных организмов на старение дрозофилы не очень последовательно, что можно объяснить несколькими причинами. Момент заселения дрозофилы микробными организмами важен с точки зрения их влияния на продолжительность жизни.

Существует эффект увеличения продолжительности жизни бактерий, когда они доставляются аксеничной дрозофиле в течение первой недели взрослой жизни [24]. Однако контакт с бактериями в более позднем возрасте значительно сокращает время выживания [24].

Пищевая среда также должна учитываться при анализе роли микробиоты в старении. Продолжительность жизни дрозофилы может быть либо увеличена, либо сокращена из-за микробов, если их культивировать на недостаточно питающихся (с низким содержанием дрожжей) диетах или на богатых (с высоким содержанием дрожжей) диетах [25].

Аксеническую дрозофилу можно получить либо путем отбеливания яиц, либо путем обработки антибиотиками, что может вызвать токсические эффекты и повлиять на продолжительность жизни. Ли и др. сообщают, что продолжительность жизни аксенических мух, полученных методом отбеливания на основе гипохлорита натрия, значительно короче, чем у мух, выращиваемых традиционным способом [20].

Однако 2-е и 3-е поколения аксенических мух после отбеливания 1-го поколения живут намного дольше, чем мухи, выращенные традиционным способом.

Вредные эффекты также наблюдались у аксенических дрозофил, получавших антибиотики. Разведенный коктейль антибиотиков, не оказывающий токсического воздействия на аксеническую дрозофилу, продлевает продолжительность жизни традиционно выращиваемых мух [20].

2.3. Механизмы микробиоты при старении дрозофилы

Анализ онтологии генов (GO) определяет связанные со старением основные категории экспрессии генов у мух: иммунитет, обоняние/ощущение, реакция на стресс, ритмическое поведение и обмен веществ.

Изменение 70% генов, индуцированных старением, особенно стрессоустойчивости (Hsp70, Hsp26 и Hsp27) и активации врожденного иммунитета (CecC, DptB и AttA), исчезает у аксенической дрозофилы, культивируемой на средах с антибиотиками для мульти- поколений [21]. Соответственно, аксенические мухи демонстрируют большую устойчивость к окислительному стрессу, голоданию и воздействию возбудителя дрозофилы Erwinia carotovora subsp. carotovora (ATCC 15390).

Напротив, процессы ритмического поведения, развития хитиновой кутикулы и сенсорного восприятия запаха все еще обогащены у старых мух, выращенных в аксениках.

В дополнение к сигнальному пути Toll иммунный ответ дрозофилы регулируется путем иммунодефицита (IMD), который контролирует экспрессию нескольких антимикробных пептидов (AMP). Старение увеличивает экспрессию некоторых АМФ, таких как диптерицин, дрозоцин и аттацин А, в кишечнике дрозофилы и во всем организме. Эти эффекты можно устранить, добавив обратно A.

aceticat во взрослом возрасте, что позволяет предположить, что изменение микробиома может привести к гиперактивации IMD во время старения. Также обнаружено, что метаболические пути, участвующие в процессе старения, находятся под влиянием микробиоты кишечника.

Уровень аллантоина, конечного продукта пуринового обмена, увеличивается с возрастом. Acetobacter persici в кишечнике дрозофилы может активировать путь IMD в почечных канальцах и способствовать выработке аллантоина [26].

Метагеномная ассоциация (MGWA) идентифицирует метаболизм цистеина и метионина, способствующий долголетию у дрозофилы [27]. Мухи, инокулированные Acetobacter labarum, эктопически экспрессирующие цистатионин-бета-синтазу (CBS), которая стимулирует поток посредством транссульфурации и ограничивает содержание метионина, демонстрируют улучшенную продолжительность жизни.

По сравнению с продолжительностью жизни, продолжительность здоровья – это период времени, в течение которого человек остается здоровым без нейродегенерации и других нарушений, связанных со старением. Индолы, полученные из микробиоты, продлевают продолжительность жизни различных организмов [28].

Безмикробная дрозофила, выращенная с помощью K12 E. coli, улучшила продолжительность жизни, способность к лазанию и устойчивость к тепловому стрессу, который исчезает после мутации триптофаназы, необходимого для синтеза индола гена (tnaA).

Арильный углеводородный рецептор (AHR) является прямым рецептором индолов. K12 E. coli не смогла улучшить продолжительность жизни мух-мутантов AHR, что указывает на критическую роль AHR в молекулярном механизме индола в здоровом старении.

Эти результаты, полученные от дрозофилы, сохраняются у C. elegans и мышей, что еще раз доказывает, что дрозофила является мощным инструментом в исследовании микробиоты при старении. Кишечник является первым барьером для микробиоты, и их двунаправленное взаимодействие способствует процессу старения. Изменение микробиоты активирует иммунные гены и предшествует дисфункции кишечного барьера у старой дрозофилы [29].

После разрушения кишечного барьера состав микробиоты резко меняется и вызывает системную иммунную активацию. Лактат, вырабатываемый L. plantarum в микробиоте кишечника, может окисляться до пирувата и высвобождать НАДН в энтероцитах. НАДФН-оксидаза Nox использует НАДН для производства АФК и способствует пролиферации кишечных стволовых клеток (ИСК).

Последующая гиперплазия кишечника сократит продолжительность жизни старых мух. Иммунная дисфункция хозяина также может привести к дисбиозу, что, в свою очередь, способствует старению. Конститутивная активация иммунной системы кишечника путем мутации Pdm1/нуббина (nub), регулятора транскрипции POU, увеличила численность бактерий и богатство состава микробиоты [30].

Эффекты нубмутации, сокращающие продолжительность жизни, исчезли после лечения антибиотиками. Белки распознавания пептидогликана (PGRP) представляют собой молекулы врожденного иммунитета, консервативные от насекомых до млекопитающих.

Мутация PGRP у дрозофилы приводит к избыточному росту Lactobacillus plantarum и продукции молочной кислоты, что способствует Nox-опосредованной продукции АФК, повреждению кишечника, пролиферации кишечных стволовых клеток и дисплазии [29].

Активация передачи сигналов JAK/Stat в кишечнике вызывает возрастную метаплазию, комменсальный дисбиоз и снижение функции кишечника, что в конечном итоге снижает продолжительность жизни дрозофилы [19].

For more information:1950477648nn@gmail.com