Роль рецептора фарнезоида X в здоровье и заболевании почек: потенциальная терапевтическая мишень при заболеваниях почек

распространенность заболеваний почекрастет во всем мире из-застареющее населениеи привело к увеличению социально-экономического бремени, а также к росту заболеваемости и смертности. Глубокое понимание механизмов, лежащих в основе физиологической регуляциипочкаипатогенез сопутствующих заболеванийможет помочь определить потенциальные терапевтические цели. Фарнезоидный рецептор X (FXR, NR1H4) представляет собой первичный ядерный рецептор желчных кислот, который транскрипционно регулирует гомеостаз желчных кислот, а также метаболизм глюкозы и липидов во многих тканях. Роль FXR в тканях, отличных от тканей печени и кишечника, плохо изучена. Исследования, проведенные за последнее десятилетие, показали, что FXR обладаетзащитное действие при заболеваниях почекблагодаря его противовоспалительному и антифибротическому действию; он также играет роль в метаболизме глюкозы и липидов в почках. В этом обзоре мы обсуждаем физиологическую роль FXR в почках и его патофизиологическую роль при различных заболеваниях почек, в том числеострое повреждение почекихронические заболевания почекдиабетическая нефропатия и фиброз почек. Таким образом, регуляторные механизмы с участием ядерных рецепторов, таких как FXR, в физиологии и патофизиологии почек иразвитие агонистови антагонисты длямодулирующее выражение FXRи активация должна быть выяснена для определения терапевтических целей для лечения заболеваний почек.

НАЖМИТЕ ЗДЕСЬ, ЧТОБЫ ПОЛУЧИТЬ ТРАВЫ ЦИСТАНА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ХБП

ВВЕДЕНИЕ

почкаявляется одним из важных органов, поддерживающих гомеостаз организма путем выведения отходов, регулирования кислотно-щелочного и электролитного баланса, а также регулирования давления, состава и объема крови. Кроме того,почкиимеют эндокринную функцию; они производят и активируют несколько гормонов, важных для метаболизма кальция и фосфора.

Острое повреждение почек (ОПП), характеризующееся быстрым снижением функции почек, приводит к значительной заболеваемости, смертности и высоким медицинским затратам; оно может прогрессировать до хронической болезни почек (ХБП) или терминальной стадии заболевания почек (ХБП)1. Несмотря на рост заболеваемости почек и медицинских расходов во всем мире, ОПП и ХБП не имеют специфического лечения, а диализ и трансплантация почки являются единственными доступными в настоящее время методами лечения ТХБП. Следовательно, для разработки новых и эффективных терапевтических стратегий необходимо выяснить основные физиологические и патофизиологические механизмы в почках, а также изучить ядерные рецепторы.

В настоящем обзоре основное внимание уделяется функциональной роли рецептора фарнезоида X (FXR, NR1H4) в гомеостазе почек и заболеваниях почек. FXR принадлежит к семейству ядерных рецепторов, которое у человека насчитывает 48 членов и активируется желчными кислотами. Этот рецептор играет ключевую роль в поддержании уровня желчных кислот и холестерина и высоко экспрессируется в печени, кишечнике и почках2,3. В этом обзоре суммируются недавние исследования роли FXR, специфичного для почек, в здоровье и заболеваниях, а также обсуждается разработка потенциальных терапевтических средств.

Обзор FXR

Первоначально FXR был описан как рецептор, активируемый фарнезолом, который взаимодействует с рецептором ретиноида X (RXR), а позже было обнаружено, что он активируется желчными кислотами4,5. У людей и мышей есть четыре изоформы FXR (FXR 1, FXR 2, FXR 3 и FXR 4), возникшие в результате использования различных промоторов и альтернативного сплайсинга между экзонами 5 и 66,7. Однако клеточные и физиологические функции этих изоформ FXR неясны. Секвенирование РНК микродиссекционных почек крыс и иммунофлуоресцентное окрашивание почек мышей дикого типа (WT) и мышей с нокаутом FXR (KO) показали, что FXR в основном экспрессируется в проксимальных канальцах, особенно в начальном сегменте проксимальных канальцев (PTS1) и проксимальные прямые канальцы корково-медуллярных лучей (PTS2). FXR также экспрессируется в других областях почек, включая дистальные канальцы, тонкие нисходящие ножки и собирательные трубочки8–10.

The endogenous ligands of FXR are conjugated and unconjugated bile acids; the ligand pocket is dependent on the bile acid type with the following ranking of potency: chenodeoxycholic acid (CDCA) > deoxycholic acid (DCA) > lithocholic acid (LCA) >>холевая кислота (СА)4,5,11. Синтетические агонисты FXR, включая стероидные и нестероидные лиганды, для лечения заболеваний печени, таких как неалкогольный стеатогепатит (НАСГ) и первичный билиарный холангит (ПБХ), в настоящее время находятся в стадии разработки. Активируемый лигандом FXR связывается с элементами ответа FXR, такими как инвертированные повторы (IR0 и 1), направленные повторы (DR1, 2, 4 и 5) и вывернутые повторы (ER2 и 8), в виде мономера. или гетеродимер с RXR в промоторе или интронах генов-мишеней12–15. Хотя глубокое секвенирование после иммунопреципитации хроматина (ChIP-seq) является мощным методом идентификации полногеномных сайтов связывания транскрипционных факторов в печени и кишечнике, этот метод еще не использовался для изучения FXR в почках. Кроме того, FXR в значительной степени изучался в печени и кишечнике, а в последнее время изучается его роль в физиологии почек и заболеваниях.

Роль FXR в физиологии и патофизиологии почек

В этом обзоре мы фокусируемся на роли FXR в физиологии и патофизиологии почек, включая его роль в регулировании концентрации мочи, объема воды и липидного обмена; мы также описываем его участие в сосудистых заболеваниях, ОПП, ХБП и диабетической нефропатии (ДН). Целью этого обзора является обобщение функциональной роли FXR, специфичного для почек, и защитных эффектов агонистов FXR при различных заболеваниях почек (таблица 1).

Функция FXR в регулировании концентрации мочи и воды. Одной из важных функций почек является модуляция объема и осмоляльности мочи. Объем мочи у мышей с дефицитом FXR выше, а их осмоляльность ниже, чем у мышей WT. И наоборот, активация FXR под действием эндогенных (CDCA и CA) или синтетических (GW4064) агонистов увеличивает экспрессию аквапорина 2 (AQP2) в почках мышей и культивируемых клетках первичных внутренних медуллярных собирательных протоков (IMCD); он также уменьшает объем мочи, одновременно увеличивая осмоляльность мочи8. AQP2 представляет собой белок аквапоринового канала, экспрессируемый в основных клетках собирательных трубочек почек. Он контролирует концентрацию мочи, а его экспрессия жестко регулируется активатором транскрипции аргинином-вазопрессином (АВП) и антидиуретическим гормоном. Однако в исследованиях передачи сигналов рецептора 5, связанного с белком Takeda G (TGR5)/FXR, активация только FXR с помощью CDCA или обетихолевой кислоты (OCA, INT-747 или 6 -этилхенодезоксихолевой кислоты) не повышает регуляцию AQP2 на мышиной модели несахарного несахарного диабета, вызванного литием; и наоборот, активация TGR5 с помощью INT-777 (агониста TGR5) или INT-767 (двойного агониста FXR и TGR5) увеличивает экспрессию AQP2 через TGR5-активируемую цАМФ-протеинкиназу А (PKA). ) сигнальный путь16. TGR5 является членом семейства рецепторов желчных кислот, связанных с G-белком, и участвует в гомеостазе желчных кислот, метаболизме глюкозы и липидов, а также воспалительных реакциях17. Помимо АВП, гипертонус мозгового вещества почек имеет решающее значение для контроля концентрации мочи. Клетки медуллярных собирательных протоков (MCD) мышей с дефицитом FXR подвергаются массивному апоптозу в условиях гипертонического стресса, а обработка агонистами FXR (CDCA и GW4064) или сверхэкспрессия FXR в линии клеток внутренних медуллярных собирательных протоков мышей (mIMCD3) увеличивает экспрессию и активность ядерного фактора активированных Т-клеток 5 (TonEBP, также называемого NFAT5), который является критическим фактором транскрипции для осмотической активации клеток мозгового вещества почек в условиях гиперосмотического стресса18,19. Кристаллин-дзета (CRYZ), который участвует в стабилизации мРНК котранспортера Na+/K+/2Cl- в почках, является прямым геном-мишенью FXR. Экспрессия CRYZ регулируется активацией FXR в MCD, а сверхэкспрессия CRYZ ослабляет гибель клеток, вызванную гипертонусом, за счет увеличения экспрессии B-клеточной лимфомы 2 (BCL2). Эти данные демонстрируют решающую роль FXR в регуляции объема и осмоляльности мочи путем модуляции экспрессии белков в MCD почек.

Другой важной функцией почек является регуляция объема жидкости и гомеостаза артериального давления путем реабсорбции натрия. Эпителиальный натриевый канал (ENaC) регулирует транспорт натрия и баланс натрия в собирательных трубочках и функционирует как основной компонент, регулирующий гомеостаз артериального давления21. Хотя исследования еще не изучали прямую регуляцию ENaC с помощью FXR, исследования изучали активацию и ингибирование ENaC человека и мыши желчными кислотами22,23. Кроме того, оксид азота (NO) играет важную роль в контроле артериального давления, а нарушение биоактивности NO является решающим фактором гипертонии24. Желчные кислоты или агонисты рецепторов желчных кислот ослабляют гипертензию за счет улучшения реактивности сосудов за счет регуляции биологической активности NO. В сосудистых эндотелиальных клетках обработка CDCA и GW4064 повышает уровень экспрессии мРНК и белка эндотелиальной синтазы оксида азота (eNOS) и увеличивает выработку NO25. У крыс со спонтанной гипертензией лечение CDCA снижает повышенное артериальное давление и стимулирует eNOS по сравнению с лечением носителем26. В недавнем исследовании у мышей C57BL/6 с гипертонией, вызванной употреблением 20% фруктозы в питьевой воде с 4% хлоридом натрия (HFS) в рационе в течение 8 недель, наблюдалось повышенное кровяное давление; у них также были снижены уровни NO в почках и экспрессия FXR. Внутрипочечная сверхэкспрессия FXR у мышей, получавших HFS, и обработка агонистами FXR в клетках mIMCD-K2 ослабляют гипертензию и способствуют выработке NO путем регулирования экспрессии динамина 3 (DNM3), который является связывающим белком с нейрональной NOS в мозговом веществе почек27. В целом, были проведены исследования модуляции натрия желчными кислотами и регуляции артериального давления агонистами FXR; однако необходимы дальнейшие исследования для оценки механизмов и терапевтического потенциала FXR и рецепторов желчных кислот.

Функция FXR в липидном обмене. FXR известен как ключевой регулятор гомеостаза холестерина и липидов, и в нескольких исследованиях сообщалось о корреляции между дисфункцией почек и накоплением липидов в почках при различных моделях заболеваний, включая метаболические заболевания (ожирение, метаболический синдром и сахарный диабет), ОПП и CKD28.

Вдиабетиожирение, вызванное диетойВ моделях на мышах уровни триглицеридов и холестерина повышены по сравнению с уровнями у здоровых людей. Эти повышенные уровни триглицеридов в почках связаны с увеличением уровней белка 1c, связывающего регуляторные элементы стерола (SREBP-1c) и белка, связывающего элементы, отвечающие за углеводы (chREBP), двух факторов транскрипции, которые увеличивают синтез жирных кислот29. SREBP-1c является критическим фактором, который увеличивает синтез жирных кислот и накопление липидов в почках30,31. В этих двух моделях лечение агонистами FXR демонстрирует защитное действие на почки за счет подавления генов, связанных с синтезом жирных кислот, включая SREBP-1c, стеароил-КоА-десатуразу-1 (SCD-1) ) и ацетил-КоА-карбоксилазы (ACC), а также путем активации генов, связанных с окислением жирных кислот и катаболизмом липидов, включая рецептор, активирующий пролифератор пероксисом (PPAR), карнитинпальмитоилтрансферазу 1a (CPT1a), разобщающий белок{{18} } (UCP-2), рецептор-коактиватор, активирующий пролифератор пероксисом-1 (PGC-1), и липопротеинлипаза (LPL)32,33.

Функция FXR при сосудистых заболеваниях. Когда мышей KO с аполипопротеином E (ApoE) и рецептором липопротеинов низкой плотности (LDLR) KO мышей лечат агонистом FXR (OCA) или двойным агонистом FXR/TGR5 (INT- 767), возникает атеросклероз, образование аортальных бляшек и уровни циркулирующих цитокинов, включая IL-1b, IL-6, IL-8 и IL-12, снижаются за счет инактивации NF-κB34,35. Чтобы исследовать роль инактивированных FXR и TGR5 in vivo, Miyazaki-Anzai et al. получили мышей LDLR KO, у которых отсутствует экспрессия FXR и TGR5. Дефицит FXR и TGR5 у мышей LDLR KO полностью блокирует антиатерогенное и противовоспалительное действие INT-767 и вызывает тяжелый атеросклероз и воспаление аорты36. Таким образом, FXR изучался как терапевтическая мишень для уменьшения воспаления сосудов и стабильности атеросклеротических бляшек, а сосудистые заболевания являются одним из осложнений заболеваний почек.

В исследованиях, изучающих корреляцию между ХБП и сосудистыми заболеваниями, обработка FXR-агонистом (OCA) мышей ApoE KO с ХБП (5/6 после нефрэктомии) и бычьими кальцифицирующими васкулярными клетками (CVC) предотвращала кальцификацию, индуцированную ХБП, путем ингибирования экспрессии остеогенных факторов транскрипции. (гомеобокс 2 msh; MSX2 и osterix) посредством активации N-концевой киназы c-Jun (JNK)37. Кроме того, тяжелая сосудистая кальцификация у пациентов со стадией 3-4 ХБП связана с высокими уровнями желчных кислот в сыворотке крови у этих пациентов, особенно с уровнями свободного DCA; Лечение мышей двойным агонистом FXR/TGR5 (INT-767) снижает уровни СА и желчных кислот, полученных из СА, таких как DCA35,38.

При ХБП стресс-опосредованный активирующий фактор транскрипции эндоплазматического ретикулума (ЭР) -4 (ATF4), основной фактор, вызывающий кальцификацию сосудов, экспрессируется и активируется DCA. Мышиная модель ХБП с дефицитом FXR имеет значительно более высокий стресс ER из-за более высокого уровня DCA и тяжелой кальцификации сосудов, чем уровни WT. Активация FXR агонистами (OCA и PX20606) ингибирует транскрипцию генов, кодирующих ферменты, таких как CYP8B1 и CYP7A1, участвующих в синтезе CA-DCA. Следовательно, уровни DCA в сыворотке, стресс ER и активность ATF4 снижаются, тем самым уменьшая кальцификацию сосудов39. На крысиных моделях ХБП и гладкомышечных клетках аорты человека (HASMC), культивированных в остеогенной среде, активация FXR увеличивает экспрессию miR-135a-5p, которая ингибирует рецептор трансформирующего фактора роста (TGF) 1. (TGFBR1)/TGF- -активирует путь киназы 1 (TAK1) и ослабляет кальцификацию сосудов40.

Таблица 1. Краткое описание роли FXR в физиологии и патофизиологии почек.

Роль FXR при остром повреждении почек. ОПП, также известное как острая почечная недостаточность, представляет собой внезапное снижение функции почек, которое происходит в течение нескольких дней. Это связано с ХБП, поскольку может вызвать необратимую гибель нефронов и сократить продолжительность жизни почек41. Ишемическое/реперфузионное (И/Р) повреждение и патологические пути, такие как высвобождение активных форм кислорода (АФК), цитокинов и медиаторов воспаления, а также активация нейтрофилов, участвуют в патогенезе ОПП42.

Было показано, что агонист FXR OCA защищает почки от повреждения I/R путем облегчения связанного с ним окислительного стресса, включая восстановление снижения внутриклеточных уровней глутатиона (GSH) и увеличение уровней ROS, посредством активации ядерного фактора эритроида. -2-родственные фактору 2 (NRF2) антиоксидантные гены43. Кроме того, новый природный агонист FXR ализол B 23-ацетат (АБК), экстрагированный из корневища Alismatis Rhizoma, ослабляет усиление воспаления почек, апоптоз и образование АФК в мышиной модели ОПП, индуцированного И/Р.

Липополисахарид (ЛПС) участвует в патогенезе ОПП, вызванного сепсисом, и было показано, что он вызывает воспалительную реакцию и активирует АФК. У мышей агонист FXR OCA оказывает защитное действие против LPS-индуцированного ОПП, блокируя ядерную транслокацию ядерного фактора каппа B (субъединицы NF-κB, p65 и p50), восстанавливая истощение запасов глутатиона и повышая НАДФН-оксидазу45. Точный механизм в почках неизвестен, но в исследовании посттрансляционных модификаций (ПТМ) FXR в печени FXR повлиял на активность NF-κB. В физиологических условиях активируемый агонистом FXR модифицируется SUMO2 по адресу K277, а SUMO2-FXR является селективным трансрепрессором воспалительных генов за счет увеличения его взаимодействия с NF-κB46.

Аутофагия — это клеточный гомеостатический процесс, посредством которого поврежденные органеллы и дисфункциональные компоненты удаляются, а клеточные белки перерабатываются по пути лизосомальной деградации. Оно связано с рядом заболеваний и возникает в ответ на внутренние и внешние клеточные стрессы. В модели ОПП изучена роль аутофагии в воспалении, апоптозе и повреждении митохондрий, возникающем при ОПП, интерстициальном фиброзе почек и прогрессирующей ХБП47.

Кормление и голодание регулируют транскрипцию печеночной аутофагии с помощью белка, связывающего элемент ответа FXR-цАМФ (CREB) и FXR-PPAR 48,49. В почках гены аутофагии могут регулироваться не только агонистами FXR (GW4064 и OCA), но также питанием и голоданием in vivo. Кроме того, увеличение количества генов, связанных с аутофагией и апоптозом, а также уровней АФК в мышиной модели повреждения I/R и в клетках HK-2, индуцированных гипоксией, снижалось за счет активации FXR. Аутофагию следует строго контролировать, чтобы предотвратить прогрессирование ОПП в ХБП. Уровни АФК и белков, связанных с аутофагией, восстанавливались до контрольных уровней у мышей дикого типа через 7 и 28 дней после I/R соответственно, в отличие от мышиной модели с дефицитом FXR. Таким образом, FXR играет важную роль в регуляции аутофагии почек при прогрессировании ОПП до ХБП50.

Цисплатин является наиболее широко используемым терапевтическим средством для лечения рака солидных органов; однако он вызывает нефротоксичность как побочный эффект. Хотя механизм ОПП, вызванного цисплатином, неясен, он может быть связан с изменениями в клеточной передаче сигналов, клеточном цикле и связанными с ними патологиями гибели клеток51.

Лечение агонистом FXR (OCA) подавляет увеличение провоспалительной передачи сигналов (TNF- и IL-1) и уровней молекул адгезии на клеточной поверхности (MCP-1 и ICAM-1) в цисплатин- индуцировали мышиную модель ОПП путем активации транскрипции малого гетеродимера-партнера (SHP; NR0B2), который известен как ген-мишень FXR. Кроме того, OCA ослабляет индуцированный цисплатином апоптоз и атрофию канальцев, ингибируя путь MAPK52. В сравнительном исследовании индуцированного цисплатином ОПП у мышей WT и FXR KO уровни креатинина сыворотки, азота мочевины крови и повреждения почечных канальцев в группе FXR KO-цисплатин были значительно выше, чем в группе WT-цисплатин; кроме того, дефицит FXR усугублял ОПП, вызванное цисплатином, возможно, за счет ингибирования аутофагии и стимулирования апоптоза53.

Скрещивая мышей Kap-Cre (рекомбиназа Cre под контролем промотора почечного андроген-регулируемого белка) с мышами FXRflflox/flox, Xu et al. генерировали мышей FXRflflox/flox Kap-Cre, у которых FXR специфически нокаутирован в проксимальных канальцах почек (PT)10. Эти животные выявили важность локализации FXR во время ОПП, индуцированного цисплатином. PT-клетки получают высокую энергию главным образом за счет окисления жирных кислот (FAO). Секвенирование РНК первичных эпителиальных клеток проксимальных канальцев мышей (PTEC), сверхэкспрессирующих FXR, показало, что экспрессия генов, связанных с передачей сигналов FAO и рецептора, активируемого пролифератором пероксисом (PPAR), усиливается. Активация и сверхэкспрессия FXR, особенно в PT, снижают накопление липидов во время индуцированного цисплатином ОПП за счет улучшения FAO за счет активации транскрипции PPAR и карнитинпальмитоилтрансферазы (CPT1), фермента, ограничивающего скорость в FAO10.

Цисплатин может увеличивать накопление липидов, окислительный стресс, перекисное окисление липидов и уровни свободных жирных кислот, которые связаны с ферроптозом. Ферроптоз представляет собой тип программы неапоптотической гибели клеток, опосредованной железозависимым перекисным окислением липидов54. Глутатионпероксидаза 4 (GPX4, центральный регулятор ферроптоза) и FXR были снижены в мышиной модели ОПП, индуцированной цисплатином, по сравнению с уровнями у здоровых людей контрольной группы. Кроме того, у мышей FXR KO наблюдаются повышенные уровни малонового диальдегида (MDA, маркер перекисного окисления липидов) и железа, а также сниженное соотношение дисульфидов GSH/GSH (GSH/GSSG) по сравнению с мышами WT. Примечательно, что лечение агонистами FXR у мышей с ОПП, вызванным цисплатином, облегчало повреждение почек и ферроптотический ответ, тогда как дефицит FXR усугублял эти патологические особенности ОПП. Секвенирование РНК и анализы ChIP показали, что FXR регулирует транскрипцию генов, связанных с ферроптозом, включая индуцирующий апоптоз фактор, связанный с митохондриями 2 (Aifm2, также называемый FSP1), через путь FXR или FXR-MAFG55.

Применение доксорубицина в качестве противоопухолевого средства сопровождается кардиотоксическим, гепатотоксическим и нефротоксическим побочным эффектом, а FXR оказывает нефропротективное действие на модели доксорубицин-индуцированного ОПП. Активация FXR диосцином, природным сапонином из различных трав, ослабляет нефротоксичность, вызванную доксорубицином, включая окислительный стресс и воспаление, путем активирования AMP-активируемой протеинкиназы (AMPK) и NRF2/гемоксигеназы-1 (HMOX{{5) }}) пути56.

Роль FXR при хронических заболеваниях почек. Фиброз почек, регулируемый фибробластами и миофибробластами, является основным событием, приводящим к прогрессированию ХБП на пути к терминальной стадии почечной недостаточности, и основным фактором, определяющим почечную недостаточность57. Воспаление и фиброз являются двумя патологическими признаками ХБП, в которых участвует цитокин TGF 58,59. Активированный TGF инициирует олигомеризацию рецептора TGF и фосфорилирование связанных с рецептором Smads (R-Sma и Smads против декапентаплегиков, таких как Smad2 и Smad3). Затем он образует комплекс R-Smad/common Smad (Co-Smad, Smad4) и транслоцируется в ядро, чтобы регулировать транскрипцию генов-мишеней, включая -актин гладких мышц (-SMA), коллагены и ингибирующий Smad759. В мышиной модели ХБП вследствие односторонней обструкции мочеточника активация FXR ослабляет фиброз почек за счет подавления экспрессии SMAD3, но не изменяет уровни мРНК SMAD2 и SMAD460. Кроме того, активация FXR уменьшает фиброз почек за счет ингибирования передачи сигналов Yes-ассоциированного белка 1 (YAP), который регулирует активацию фибробластов и синтез внеклеточного матрикса61–63. TGF-индуцированная активация YAP ускоряет фиброз почек за счет активации экспрессии его генов-мишеней посредством фосфорилирования YAP и ядерной транслокации. Активация FXR агонистами (GW4064 и WAY-362450) ослабляет фиброз почек путем ингибирования фосфорилирования Src-киназ (семейства нерецепторных тирозинкиназ) и Src-опосредованной активации YAP в эпителиальных клетках PT и интерстициальных фибробластах62. EDP-305, новый агонист FXR, также может уменьшать фиброз почек, ингибируя фосфорилирование и транслокацию YAP63. В будущем необходимо детально изучить антифибротический эффект FXR в почках.

Роль FXR в диабетической нефропатии. Исследования на печени показали, что активация FXR регулирует метаболизм глюкозы посредством репрессии транскрипции генов, связанных с глюконеогенезом и гликолизом, включая рецептор торкоактиватора 1, активируемый пролифератором пероксисом (PGC-1), фосфоенолпируваткиназу (PEPCK), глюкозо-6-фосфатаза (G6Pase) и фруктозо-1,6-бисфосфатаза 1 (FBP1)64,65.

ДН — осложнение сахарного диабета, характеризующееся протеинурией и прогрессирующей потерей функции почек. Патогенетический механизм ДН сложен и обусловлен нарушением метаболизма глюкозы при сахарном диабете, что запускает другие метаболические дефекты, включая патологическую активацию факторов роста, образование высоких уровней конечных продуктов гликирования, гипергликемию, гемодинамическую дисфункцию, окислительный стресс, провоспалительные процессы. активация цитокинов и изменение липидного обмена30,66.

Изучено значение липидного обмена в патогенезе заболеваний почек, связанных с сахарным диабетом. Уровни экспрессии SREBP-1 и синтазы жирных кислот (FAS) повышаются на крысиной модели сахарного диабета, индуцированного стрептозотоцином, и в клетках кортикальных канальцев мышей, обработанных высоким содержанием глюкозы, что приводит к увеличению накопления триглицеридов30. У мышей Akita и OVE26, которые являются генетическими моделями сахарного диабета 1 типа, уровни экспрессии FXR, SHP, PPAR и PPARδ снижаются в почках по сравнению с таковыми у WT; и наоборот, уровни триглицеридов и холестерина, а также экспрессия SREBP-1c и ChREBP, которые увеличивают синтез жирных кислот, увеличиваются29.

В печени изучена важность FXR как отрицательного регулятора SREBP-1c и ChREBP и положительного регулятора активности PPAR; FXR также исследовался на предмет его роли в снижении уровня триглицеридов и холестерина –70.

Агонисты FXR (GW4064 и CA) предотвращают повышенную экспрессию SREBP-1 в почках мышей, страдающих диетой с высоким содержанием жиров (HFD), что является моделью ожирения, вызванного диетой, и резистентности к инсулину. Кроме того, обработка мышей db/db GW4064 или CA снижает экспрессию SREBP-1 и профибротических факторов роста, включая TGF, фактор роста соединительной ткани (CTGF) и ингибитор активатора плазминогена-1 ( ПАИ-1)32. Висфатин (также называемый фактором усиления пре-В-клеток) представляет собой адипоцитокин, секретируемый висцеральными адипоцитами, и участвует в патогенезе ДН. Лечение агонистом FXR (GW4064) снижает передачу сигналов TGF/SMAD и воспалительные реакции путем ингибирования повышенной экспрессии висфатина в мезангиальных клетках человека с высоким содержанием глюкозы71.

Чтобы определить ключевую роль FXR в ДН, Wang XX et al. сравнительно изучали мышей C57BL/6 FXR KO, резистентных к стрептозотоцин-индуцированной нефропатии, и мышей DBA/2 J, чувствительных к нефропатии72. В модели DN дефицит FXR ускоряет повреждение почек, а введение агониста FXR ослабляет повреждение за счет уменьшения протеинурии, гломерулосклероза и тубулоинтерстициального фиброза, а также за счет регулирования липидного обмена, особенно за счет снижения экспрессии SREBPs72. Кроме того, та же группа выполнила секвенирование РНК у мышей DBA/2 J с гипергликемией, вызванной стрептозотоцином, после того, как этих мышей обработали агонистом FXR OCA, агонистом TGR5 INT-777 или двойным агонистом INT-767. Следовательно, они обнаружили, что OCA регулирует путь липогенеза, а INT-777 модулирует гены, связанные с митохондриальным биогенезом; INT-767 показывает комбинацию этих эффектов. INT-767 предотвращает ДН несколькими путями, включая стимуляцию передачи сигналов AMPK-SIRT1-PGC1 -SIRT3-ERR, которая регулирует экспрессию митохондриальных генов, связанных с FAO, и тормозит активацию холестеринового обмена. Кроме того, в мышиной модели ожирения, вызванного диетой, двойной агонист FXR/TGR5 подавляет вызванное диетой заболевание почек путем изменения состава почечных желчных кислот, уменьшения их накопления и снижения уровней триглицеридов и церамидов в почках. Однако этот двойной агонистический эффект не может компенсировать отсутствие FXR интактным TGR5 в отсутствие FXR73.

Используя подход UPLC-MS/MS, когортное исследование корреляции между составом желчных кислот и риском диабета показало, что неконъюгированные первичные желчные кислоты связаны со снижением риска диабета; и наоборот, конъюгированные первичные желчные кислоты связаны с повышенным риском диабета74. Другое исследование влияния состава желчных кислот на ДН показало, что гранулы QiDiTangShen, традиционное китайское растительное лекарственное средство для лечения диабетической болезни почек, изменяют состав желчных кислот и микробиоты кишечника; они также уменьшают экскрецию альбумина с мочой и облегчают патологическое повреждение почек у мышей db/db. Однако гранулы QiDiTangShen не участвуют непосредственно в экспрессии FXR75.

Исследование важности неадаптивной передачи сигналов ER в патогенезе ДН оценило терапевтический эффект химического шаперона тауроурсодезоксихолевой кислоты (TUDCA) против ДН. TUDCA активирует FXR и индуцирует экспрессию FXR-зависимых генов, включая супрессор передачи сигналов цитокинов 3 (SOCS3) и диметиларгинин-диметиламиногидролазу 1 (DDAH1), тем самым улучшая повреждение клубочков и тубулоинтерстициалов на мышиной модели DN. Таким образом, комбинированный эффект TUDCA и ингибирования ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) должен быть подвергнут клиническим исследованиям при лечении пациентов с DN76. Однако в этом исследовании активация FXR с помощью TUDCA не выявила изменения в экспрессии Shp, который является известным геном-мишенью FXR; предыдущие исследования также показали, что лечение TUDCA не влияет на экспрессию Shp и Bsep в первичных гепатоцитах мышей77,78. По данным метагеномного и метаболомного анализа данных пациентов с диабетом 2 типа, получавших метформин, уровни желчных кислот гликоурсодезоксихолевой кислоты (ГУДХК) и ТУДХК в кишечнике повышаются. В экспериментах с участием мышей FXR KO, специфичных для кишечника, GUDCA и TUDCA являются эндогенными антагонистами кишечного FXR79. Необходимо провести дальнейшие исследования роли TUDCA в качестве агониста или антагониста FXR, а также корреляции между регуляцией профиля желчных кислот, активностью FXR и заболеванием почек.

Посттрансплантационный сахарный диабет является частым метаболическим осложнением после трансплантации паренхиматозных органов, главным образом в результате повсеместного использования распространенных иммунодепрессантов, таких как ингибиторы кальциневрина, особенно такролимус (FK506). Дисгликемия, вызванная такролимусом, ингибирует экспрессию FXR и поглощение глюкозы и индуцирует глюконеогенез; и наоборот, сверхэкспрессия GW4064 или FXR подавляет глюконеогенез и способствует поглощению глюкозы путем регулирования экспрессии PEPCK и GLUT2 в клетках HK-2 и почках мышей80. Однако необходимо провести дальнейшие исследования роли и механизма FXR в регуляции метаболизма глюкозы в почках.

Служба поддержки:

Электронная почта:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Телефон:+86 15292862950

Магазин:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop