Роль гистоновых деацетилаз в развитии и заболевании почек. Часть 2

HDACs и почечная карцинома

Ингибиторы HDAC широко изучались при различных типах рака. Почечно-клеточная карцинома (ПКР) является наиболее распространенным раком почки и составляет 2-3% случаев рака у взрослых в Соединенных Штатах [53]. HDAC класса I, особенно HDAC1, 2 и 3, высоко экспрессируются при ПКР, что делает их интересными мишенями для терапии [54]. Недавние исследования показали, что HDAC1 и HDAC2 необходимы для роста и выживания клеток почечной карциномы [55]. HDAC приводит к снижению E-кадгерина (молекулы клеточной адгезии) и рецептора тромбоцитарного фактора роста (PDGFR, ключевого фактора образования метастазов ПКР) [55]. Светлоклеточный почечно-клеточный рак (зПКР) является наиболее распространенной формой почечно-клеточного рака. зПКР характеризуется инактивацией гена-супрессора опухоли фон Хиппель-Линдау (VHL) [56]. Исследования показали, что HDAC1 и 6 высоко экспрессируются и модулируют инвазию и миграцию клеток при ccRCC [56]. Недавно мы также обнаружили более высокую активность HDAC1 и HDAC2 в опухоли Вильмса, солидной раковой опухоли почки, возникающей из незрелых клеток почки (Liu et al., неопубликовано). Воздействуя как на гистоновые, так и на негистоновые белки, HDAC играют критическую роль в росте и прогрессировании солидных опухолей [57]. Было показано, что HDACi эффективно вызывает остановку роста, апоптоз и дифференцировку раковых клеток, а также ингибирование опухолевого ангиогенеза [57, 58].

Накопленные данные показали, что HDACi ингибирует пролиферацию раковых клеток и вызывает остановку клеточного цикла [57, 58]. Обработка VPA клеток RCC приводила к остановке G1 за счет активации p21 [59]. Кроме того, LBH589 (панобиностат; Farydak®, Novartis Pharms Corp.) индуцировал остановку G2/M клеток ПКР за счет истощения запасов aurora A и B и подавления Survivin [60], что было специфически опосредовано через HDAC3 и 6 [60]. . Aurora A и B представляют собой высококонсервативные серин/треонинкиназы, которые играют важную роль во время митоза и мейоза, особенно в ходе клеточного цикла G2-M. Сурвивин является членом семейства ингибиторов апоптоза (IAP), которые ингибируют апоптоз или запрограммированную гибель клеток. Остановка G2/M также индуцируется KBH-A145, производным гидроксамовой кислоты на основе -лактама, который ингибирует HDAC [61]. В клетках рака почки человека KBHA145 активирует p21, ингибируя привлечение HDAC1 к промотору p21 [61]. В совокупности эти результаты показывают, что ингибиторы HDAC вызывают остановку цикла при ПКР, воздействуя на регуляторы клеточного цикла, такие как p21, aurora A и aurora B.

Несмотря на одобрение FDA для лечения многих видов рака, однократное терапевтическое применение ингибитора HDAC (HDACi) имеет ограниченную терапевтическую эффективность против солидных опухолей [62]. Многочисленные исследования продемонстрировали преимущества комбинированного использования HDACis с другими онкологическими агентами для лечения ПКР [58]. Например, VPA в сочетании с низкими дозами интерферона, или AEE788 (ингибитор рецепторной тирозинкиназы), или RAD001 (ингибитор mTOR), намного эффективнее ингибирует активность HDAC и пролиферацию клеток в клетках ПКР [63]. Результаты исследования фазы I/II с одной группой показывают, что добавление энтиностата, ингибитора HDAC класса 1, к лечению высокими дозами ИЛ -2 у пациентов с метастатическим скПКР может быть полезным [64]. Та же группа также сообщила, что рекомбинация ингибитора HDAC класса II вориностата и блокатора VEGF бевацизумаба относительно хорошо переносится в клинических исследованиях фазы I/II с одной группой [65].

Согласно соответствующим исследованиям,цистанхеэто традиционная китайская трава, которая веками использовалась для лечения различных заболеваний. Научно доказано, что он обладает противовоспалительными, омолаживающими и антиоксидантными свойствами. Исследования показали, чтоцистанхеблаготворно влияет на пациентов, страдающихболезнь почек. Известно, что активные ингредиенты цистанхе уменьшают воспаление,улучшить функцию почеки восстановить поврежденные клетки почек. Таким образом, интегрируяцистанхев рамках плана лечения заболеваний почек может принести большую пользу пациентам в управлении их состоянием.

Цистанхепомогает уменьшить протеинурию, снижает уровень мочевины и креатинина и снижает риск дальнейшегоповреждение почек. Кроме того,цистанхетакже помогает снизить уровень холестерина и триглицеридов, которые могут быть опасны для пациентов, страдающих заболеваниями почек.

Нажмите на Cistanche Tubulosa для болезни почек

Попросить больше:

david.deng@wecistanche.com WhatApp:86 13632399501

Антиоксидантные и антивозрастные свойства цистанхе помогаютзащититьпочкиот окисления и повреждений, вызванных свободными радикалами. Это улучшает здоровье почек и снижает риск развития осложнений.Цистанхетакже помогает укрепить иммунную систему, что необходимо для борьбы с почечными инфекциями иукрепление здоровья почек.

Сочетая традиционную китайскую фитотерапию и современную западную медицину, люди, страдающие заболеваниями почек, могут получить более комплексный подход к лечению этого состояния и улучшению качества жизни.Цистанхеследует использовать как часть плана лечения, но не использовать в качестве альтернативы традиционным методам лечения.

Заключение и перспективы

Было показано, что HDAC, особенно HDAC класса I, играют критическую роль в развитии почек [4, 23, 27, 9]. Уровень аберрантной экспрессии и активность HDAC тесно связаны с патогенезом и прогрессированием различных заболеваний почек. Многие HDACi очень эффективны при лечении заболеваний почек. Исчерпывающая информация о терапевтическом действии ингибиторов гистондеацетилазы на заболевание почек представлена ​​в обзорной статье (Chun, 2018). Необходимы дополнительные исследования, чтобы лучше понять молекулярные механизмы HDAC при нормальном формировании почек и почечных заболеваниях. HDAC и HDACi регулируют (или изменяют) экспрессию генов, изменяя ацетилирование белков. В настоящее время профиль HDAC-модулируемого или HDCAi-опосредованного ацетилирования белков в почках (при физиологических или патологических состояниях) недостаточно известен. Обширный анализ глобального ацетилирования белка лизина в ответ на нокаут HDAC или ингибирование HDAC с использованием протеомных подходов даст новое представление о механизмах регуляции HDAC в развитии почек и откроет новые терапевтические возможности для профилактики и лечения заболеваний почек и связанных с ними почечно-сердечно-сосудистых заболеваний. болезни. Многочисленные исследования успешно продемонстрировали ренопротекторные эффекторы ингибиторов HDAC, однако большинство из них являются ингибиторами пан-HDAC. Ингибирование HDAC широкого спектра с большей вероятностью вызовет нефротоксичность, и для улучшения клинического исхода и снижения токсичности требуется разработка специфических ингибиторов HDAC. Комбинаторная терапия путем сочетания ингибиторов HDAC с дополнительными агентами также будет полезна для лечения. Кроме того, всестороннее понимание роли HDAC и ингибиторов HDAC также будет очень полезно для разработки новых инструментов для повторения нефрогенеза в регенеративной медицине.

Подтверждение

Большое спасибо д-ру Эль-Дару за критическое прочтение и редактирование этой рукописи. Исследование, представленное в этой публикации, было поддержано Американской кардиологической ассоциацией (17SDG33660072), грантами Национального института здравоохранения P50 DK096373-03 и P30GM103337.

Открытый доступ

Эта статья находится под лицензией Creative Commons Attribution 4.0 International License, которая разрешает использование, совместное использование, адаптацию, распространение и воспроизведение на любом носителе или в любом формате при условии, что вы укажете автора(ов) оригинала. ) и источник, укажите ссылку на лицензию Creative Commons и укажите, были ли внесены изменения. Изображения или другие сторонние материалы в этой статье включены в лицензию Creative Commons для статьи, если иное не указано в кредитной строке материала. Если материал не включен в лицензию Creative Commons статьи, а ваше предполагаемое использование не разрешено законом или выходит за рамки разрешенного использования, вам необходимо получить разрешение непосредственно от правообладателя.

Рекомендации

1. Эггер Г. и соавт. Эпигенетика в болезнях человека и перспективы эпигенетической терапии. Природа. 2004;429(6990):457–63.

2. Фейл Р., Фрага М.Ф. Эпигенетика и окружающая среда: новыезакономерности и последствия.

3. Нат Рев Жене. 2012;13(2):97–109. Марсит CJ. Влияние воздействия окружающей среды на эпигенетическую регуляцию человека. J Эксперт Биол. 2015; 218 (часть 1): 71–9.

4. Лю Х и др. Гистоновые деацетилазы 1 и 2 регулируют транскрипционные программы предшественников нефрона и почечных везикул.

5. Schedl A. Аномалии почек и их генетическое происхождение.

6. Нат Рев Жене. 2007;8(10):791–802. Агилера О и др. Эпигенетика и окружающая среда: сложные отношения. J Appl Physiol (1985). 2010;109(1):243–51.

7. Beckerman P, Ko YA, Susztak K. Эпигенетика: новый взгляд на заболевания почек. Трансплантация нефролового циферблата. 2014;29(10):1821–187.

8. Wanner N, Bechtel-Walz W. Эпигенетика заболевания почек. Сотовые Ткани Res. 2017;369(1):75–92.

9. Эль-Дар С.С., Сайфудин З. Эпигенетическая регуляция развития почек. Semin Cell Dev Biol. 2019;

10. Бердаско М., Эстеллер М. Клиническая эпигенетика: использование возможностей для перевода. Нат Рев Жене. 2019;20(2):109–27.

11. Тиммерманн С. и соавт. Ацетилирование гистонов и болезнь. Cell Mol Life Sci CMLS. 2001; 58 (5–6): 728–36.

12. Хаберланд М., Монтгомери Р.Л., Олсон Э.Н. Многочисленные роли гистоновых деацетилаз в развитии и физиологии: последствия для болезней и терапии. Нат Рев Жене. 2009;10(1):32–42.

13. Сето Э., Йошида М. Ластики ацетилирования гистонов: ферменты деацетилазы гистонов. Колд Спринг Харбор Перспект Биол. 2014;6(4):a018713.

14. Келли Р.Д., Коули С.М. Физиологические роли гистондеацетилазы (HDAC) 1 и 2: сложные партнеры с несколькими ведущими частями. Биохим Сок Транс. 2013;41(3):741–9.

15. Vermeulen M, et al. Нацеливание in vitro выявляет внутреннюю специфичность гистонового хвоста комплексов Sin3/гистондеацетилаза и корепрессор N-CoR/SMRT. Мол Селл Биол. 2004;24(6):2364–72.

16. Чжан X и др. Активация гена фактора дифференцировки роста 11 ингибитором гистоновой деацетилазы (HDAC) трихостатином А и репрессия с помощью HDAC3. Мол Селл Биол. 2004;24(12):5106–18.

17. Хаякава Т., Накаяма Дж. Физиологические роли комплекса HDAC класса I и гистондеметилазы. Дж. Биомед Биотехнолог. 2011;2011:129383.

18. Пфум М.К. и др. Фосфорилирование гистоновой деацетилазы 1 способствует ферментативной активности и образованию комплексов. Дж. Биол. Хим. 2001;276(50):47733–41.

19. Tsai SC, Seto E. Регуляция гистондеацетилазы 2 протеинкиназой CK2. Дж. Биол. Хим. 2002;277(35):31826–33.

20. Galasinski SC, et al. Ингибирование фосфатазы приводит к фосфорилированию гистоновых деацетилаз 1 и 2 и нарушению корепрессорных взаимодействий. Дж. Биол. Хим. 2002;277(22):19618–26.

21. Юн С. и др. PP2A отрицательно регулирует гипертрофический ответ путем дефосфорилирования HDAC2 S394 в сердце. Эксп Мол Мед. 2018;50(7):83.

22. Монтгомери Р.Л. и соавт. Гистоновые деацетилазы 1 и 2 избыточно регулируют кардиальный морфогенез, рост и сократимость. Гены Дев. 2007;21(14):1790–802.

23. Чен С. и др. Активность гистондеацетилазы (HDAC) имеет решающее значение для экспрессии, роста и дифференцировки генов эмбриональной почки. Дж. Биол. Хим. 2011;286(37):32775–89.

24. Хиллиард С.А., Эль-Дар С.С. Эпигенетика развития и заболевания почек. Йель Дж Биол Мед. 2016;89(4):565–73.

25. Nie L, Young L, Zhang B, Zhao J. Применение ингибиторов гистондеацетилазы при почечном интерстициальном фиброзе. почки дис. 2020; 6: 226–35.

26. Brunmeir R, Lagger S, Seiser C. Деацетилаза гистонов HDAC1/HDAC2- контролирует эмбриональное развитие и дифференцировку клеток. Int J Dev Biol. 2009;53(2–3):275–89.

27. Чен С. и др. Гистондеацетилазы 1 и 2 регулируют пути Wnt и p53 в эпителии зачатка мочеточника. Разработка. 2015;142(6):1180–92.

28. El-Dahr S, Hilliard S, Saifudeen Z. Регуляция развития почек с помощью оси Mdm2/Mdm4-p53. J Mol Cell Biol. 2017;9(1):26–33.

29. Дресслер Г.Р. Достижения в ранней спецификации почек, развитии и формировании паттерна. Разработка. 2009;136(23):3863–74.

30. Кобаяши А. и соавт. Six2 определяет и регулирует мультипотентную самообновляющуюся популяцию предшественников нефрона на протяжении всего развития почек млекопитающих. Клеточная стволовая клетка. 2008;3(2):169–81.

31. Литтл М.Х., МакМахон А.П. Развитие почек млекопитающих: принципы, прогресс и прогнозы. Колд Спринг Харб Перспект Биол. 2012.

32. Ван Л. и соавт. ASEB: веб-сервер для предсказания сайтов ацетилирования, специфичных для KAT. Нуклеиновые Кислоты Res. 2012; 40 (проблема с веб-сервером): W376–9.

33. Brodbeck S, Besenbeck B, Englert C. Фактор транскрипции Six2 активирует экспрессию гена Gdnf, а также его промотора. Мех Дев. 2004;121(10):1211–22.

34. Хиллиард С. и др. Определение динамического ландшафта хроматина предшественников нефрона мыши. Биол открытый. 2019.

35. Кобаяши А. и соавт. Идентификация мультипотентной самообновляющейся популяции стромальных предшественников во время органогенеза почек млекопитающих. Отчет о стволовых клетках 2014;3(4):650–62.

36. Хамфрис Б.Д. и соавт. Отслеживание судьбы выявляет перицитарное, а не эпителиальное происхождение миофибробластов при фиброзе почек. Ам Джей Патол. 2010;176(1):85–97.

37. Омори Т. и др. Sall1 в почечных стромальных предшественниках автономно ограничивает избыточную экспансию предшественников нефрона. Научный доклад 2015; 5:15676.

38. Хум С. и др. Абляция почечной стромы защищает ее критическую роль в образовании предшественников нефрона и формировании паттерна сосудистой сети. ПЛОС ОДИН. 2014;9(2):e88400.

39. Liu N, Zhuang S. Лечение хронических заболеваний почек ингибиторами гистонедеацетилазы. Фронт Физиол. 2015;6:121.

40. Cianciolo Cosentino C, et al. Ингибитор гистондеацетилазы ускоряет выздоровление после ОПП. J Am Soc Нефрол JASN. 2013;24(6):943–53.

41. Панг М. и др. Ингибирование активности гистондеацетилазы ослабляет активацию почечных фибробластов и интерстициальный фиброз при обструктивной нефропатии. Am J Physiol Renal Physiol. 2009; 297(4):F996–1005.

42. Панг М. и др. Гистондеацетилаза 1/2 опосредует пролиферацию почечных интерстициальных фибробластов и экспрессию белков клеточного цикла. Джей Селл Биохим. 2011;112(8):2138–48.

43. Имаи Н. и др. Ингибирование гистондеацетилазы активирует клетки боковой популяции в почках и частично устраняет хроническое повреждение почек. Стволовые клетки. 2007;25(10):2469–75.

44. Мэнсон С.Р. и др. HDAC-зависимая репрессия транскрипции Bmp-7 потенцирует TGF-бета-опосредованный почечный фиброз при обструктивной уропатии. Дж Урол. 2014;191(1):242–52.

45. Лю Н. и др. Блокирование деацетилазы гистонов класса I уменьшает почечный фиброз и ингибирует активацию почечных фибробластов посредством модулирования передачи сигналов TGF-бета и EGFR. ПЛОС ОДИН. 2013;8(1):e54001.

46. ​​Ян М. и др. Ингибирование HDAC класса I ослабляет почечный интерстициальный фиброз в мышиной модели. Фармакол рез. 2019; 142:192–204.

47. Hadden MJ, Advani A. Ингибиторы гистондеацетилазы и диабетическая нефропатия. Int J Mol Sci. 2018.

48. Гилберт Р.Э. и соавт. Ингибирование гистондеацетилазы ослабляет рост почек, связанный с диабетом: возможная роль эпигенетической модификации рецептора эпидермального фактора роста. почки инт. 2011;79(12):1312–21.

49. Адвани А. и др. Длительное введение ингибитора гистоновой деацетилазы вориностата ослабляет повреждение почек при экспериментальном диабете посредством эндотелиального механизма, зависимого от синтазы оксида азота. Ам Джей Патол. 2011;178(5):2205–14.

50. Но Х. и др. Гистондеацетилаза-2 является ключевым регулятором диабета и бета-трансформирующего фактора роста1-индуцированного повреждения почек. Am J Physiol Renal Physiol. 2009; 297(3):F729–39.

51. Сюй Зи и др. Ингибирование EGFR ослабляет диабетическую нефропатию за счет снижения АФК и стресса эндоплазматического ретикулума. Цель онко. 2017;8(20):32655–67.

52. Иноуэ К. и соавт. Активность деацетилазы гистонов подоцитов регулирует гломерулярные заболевания мышей и человека. Дж. Клин Инвестиг. 2019;129(3):1295–313.

53. Якобсон К.М., Вуд К.Г. Адъювантная терапия почечно-клеточного рака. Семин Онкол. 2006;33(5):576–82.

54. Fritzsche FR, et al. Гистоновые деацетилазы 1, 2 и 3 класса I высоко экспрессируются при почечно-клеточном раке. БМК Рак. 2008; 8:381.

Примечание издателя

Springer Nature остается нейтральной в отношении юрисдикционных претензий в опубликованных картах и ​​институциональной принадлежности.

Запросите дополнительную информацию: david.deng@wecistanche.com WhatApp:86 13632399501