Побочные эффекты терапии на основе тенофовира дизопроксила фумарата на функцию почек

для получения дополнительной информации:ali.ma@wecistanche.com

Прогностическая модель нефротоксичности среди ВИЧ-позитивных взрослых жителей Замбии, получающих антиретровирусную терапию на основе тенофовира дизопроксила фумарата

Фриман В. Чабалао; Эдвард Д. Сью; и на др.

Абстрактный

Лица, живущие с ВИЧ (ЛЖВ), получающиетенофовира дизопроксила фумаратАнтиретровирусная терапия (АРТ) на основе (TDF) может привести к TDF (тенофовира дизопроксила фумарат)-ассоциированная нефротоксичность (ТДФАН). TDFAN может привести к краткосрочным и долгосрочным заболеваниям, включая необратимую потерюфункция почек, хроническое заболевание почек(ХБП) итерминальная стадия болезни почек(ЕСКД), требующие диализа. В настоящее время нет модели, позволяющей предсказать этот риск или определить, у каких пациентов следует начинать прием тенофовира. (тенофовира дизопроксила фумарат)базовая терапия. Следовательно, некоторые пациенты страдают от TDFAN в течение первых нескольких месяцев после начала терапии, прежде чем перейти на другой подходящий антиретровирусный препарат или более низкую дозу TDF.тенофовира дизопроксила фумарат). В проспективном обсервационном когортном исследовании взрослых ЛЖВ из Замбии мы смоделировали риск TDFAN перед началом терапии, чтобы выявить лиц с высоким риском развития ОПП (острая почечная недостаточность) после начала TDF (тенофовира дизопроксила фумарат)базовая терапия. Мы зарегистрировали 205 ВИЧ-позитивных, ранее не получавших АРТ взрослых, начавших прием TDF. (тенофовира дизопроксила фумарат)Терапия на основе TDFAN продолжалась в среднем 3,4 месяца в Исследовательском центре инфекционных заболеваний взрослых (AlDC) в Лусаке, Замбия. Мы определили TDFAN как соответствие любому из этихострое заболевание почек(АКД) критерии: 1) Эпизод расчетной скорости клубочковой фильтрации (рСКФ)<60ml min/1.73m²="" within="" 3="" months,2）="" reduced="" egfr="" by=""> 35% within 3 months or 3) increased serum creatinine by>50 процентов в течение 3 месяцев. В общей сложности 45 участников (22 процента) разработалиострое заболевание почек(АКД) после TDF (тенофовира дизопроксила фумарат)базовая терапия. Развитие АКД (острое заболевание почек)в течение первых 3 месяцев после начала приема TDF (тенофовира дизопроксила фумарат)Терапия на основе терапии была связана с повышением исходного уровня креатинина в сыворотке, возрастом, исходной рСКФ и женским полом. Мы пришли к выводу, что исходные характеристики и исходные биомаркеры почечной функции предсказывают риск развития AKD.острое заболевание почек) в течение первых 3-месяцев TDF (тенофовира дизопроксила фумарат)базовая терапия.

тенофовира дизопроксила фумаратТерапия на основе TDF вызывает заболевание почек

Нажмите на стебель цистанхе при заболевании почек

Введение

Вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) остается серьезной глобальной проблемой общественного здравоохранения: в настоящее время 38 миллионов человек живут с ВИЧ и около 700000 смертей, связанных со СПИДом, зарегистрировано в 2019 году[1]. Это бремя является наиболее тяжелым в странах Африки к югу от Сахары, где в настоящее время проживает более двух третей (70 процентов) людей, живущих с ВИЧ (ЛЖВ), и происходит более половины (52 процента) всех смертей, связанных с ВИЧ [1]. . На Замбию, страну с низким и средним уровнем доходов (СНСД) с населением 18,4 миллиона человек, приходится примерно 21 процент бремени ВИЧ-инфекции в Африке и почти 5 процентов смертей, связанных со СПИДом, на континенте [1]. В то время как широкая доступность комбинированной антиретровирусной терапии (АРТ) резко ослабила воздействие ВИЧ-инфекции [2], АРТ не лишена потенциальных краткосрочных и долгосрочных побочных эффектов [2-4].

Распространенный антиретровирусный (АРВ) препарат первой линиитенофовира дизопроксила фумарат(TDF) вызывает нефротоксичность, которая может повреждать проксимальные канальцы и проявляться какострая почечная недостаточность(AKI)[5-9]. Последнее связано с повышенным риском смерти и заболеваемости [10-13], в том числехроническое заболевание почек(ЧКД),терминальная стадия заболевания почекe(ESKD) и другие непрямые осложнения, включая сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) [14-17].

Заболеваемость ОПП (острая почечная недостаточность)ВИЧ колеблется от 5 до 22 процентов, в зависимости от места проведения исследования и выбранного метода исхода [18-20]. Несмотря на некоторые исследования, утверждающие, что ОПП (острая почечная недостаточность)ВИЧ связан со многими факторами [21-23], другие утверждают, что TDF (тенофовира дизопроксила фумарат)является главным виновником [13,24, 25]. Преимущественно ТДФ (тенофовира дизопроксила фумарат)-ассоциированная нефротоксичность возникает в первые три-шесть месяцев от начала терапии [26-28]. К сожалению, пациентов в Замбии лечат эмпирически, без оценки риска тенофовира. (тенофовира дизопроксила фумарат)-ассоциированная нефротоксичность, потому что, насколько нам известно, нет общепринятых моделей риска, доступных для прогнозирования того, какие пациенты подвергаются повышенному риску неблагоприятныхпочкарезультаты до начала АРТ. Следовательно, взрослые, получающие АРТ, испытывают TDF. (тенофовира дизопроксила фумарат)-связанная с нефротоксичностью либо переводится на схему на основе абакавира (АВС), либо назначается более низкая доза тенофовира. (тенофовира дизопроксила фумарат). Однако, даже после этих модификаций режима АРТ, некоторые исследования утверждают, что после эпизода ОПП (острая почечная недостаточность)пациенты остаются в группе высокого риска ее осложнений [12,29]. Таким образом, это исследование было разработано для получения и внутренней проверки прогностической модели TDF. (тенофовира дизопроксила фумарат)-ассоциированная нефротоксичность до начала терапии, чтобы помочь врачам эффективно различать пациентов для лечения TDF (тенофовира дизопроксила фумарат)от тех, у кого его следует избегать для предотвращения ятрогенной нефротоксичности.

Как тенофовира дизопроксила фумаратТерапия на основе TDF влияет на функцию почек

Методы Дизайн исследования

Это было проспективное обсервационное когортное исследование с участием 205 участников, систематически отобранных случайным образом, чтобы включить всех остальных взрослых, ранее не получавших АРВТ, которым клиницист начал прием тенофовира. (тенофовира дизопроксила фумарат)терапии на основе участия в исследовании. Исследование было проведено в рамках стандартной клинической практики, в которой участвовали только кандидаты, которых клиницисты инициировали на прием TDF. (тенофовира дизопроксила фумарат)на основе терапии были приглашены для участия в исследовании. Исследователи не имели никакого контроля над тем, кого клиницисты инициировали на терапию; они инициировали участников на основании национальных руководств Замбии по лечению АРТ [30] и их экспертного клинического усмотрения в отношении риска нефротоксичности, связанной с TDF.

Мы проспективно наблюдали за участниками в течение примерно трех месяцев, чтобы спрогнозировать риск TDF. (тенофовира дизопроксила фумарат)-ассоциированная нефротоксичность в первые 3 месяца терапии [26-28].Функция почекоценивали в соответствии с национальными рекомендациями Замбии по лечению ВИЧ [30] в день начала приема тенофовира. (тенофовира дизопроксила фумарат)на фоне терапии (базовый уровень) и через 3 мес терапии. Первичной конечной переменной было наличие нефротоксичности, связанной с приемом тенофовира, в зависимости от того, какая дата визита была ближе всего к трем месяцам приема тенофовира. (тенофовира дизопроксила фумарат)начатая терапия. Однако примерно 15 процентов участников не сообщили офункция почекоценки ровно через три месяца после исходного уровня; поэтому мы принялифункция почекполученные результаты оценки ± 1 месяц из 3-месяцев, что не приводит к отсутствию данных о результатах. Мы считали участников потерянными для последующего наблюдения, если мы не могли связаться с ними через контакты, которые они предоставили, или если последующеепочкафункциярезультаты итогового визита можно было отследить в Лабораторной информационной системе (ЛИС), кроме той информации, которую мы собрали в день регистрации.

Переменная результата (TDF (тенофовира дизопроксила фумарат)-ассоциированная нефротоксичность) определяли как наличиеострое заболевание почек(AKD)[31] во время 3-месячного визита; участник, имеющий: 1) эпизод рСКФ<60ml min/1.73m²within="" 3="" months,2）reduction="" in="" egfr="" by="" greater="" than="" 35%="" within="" 3="" months,="" or="" 3)="" increase="" in="" serum="" creatinine="" by="" more="" than="" 50%="" within="" 3="" months="">

Место исследования и источники данных

Разрешение на проведение исследования было предоставлено руководством университетской клинической больницы в Лусаке. Больница является крупнейшим в Замбии центром лечения и направления к специалистам по ВРТ. Данные были собраны у участников, посетивших Центр инфекционных заболеваний взрослых, национальный справочный центр по ВИЧ для ухода и наблюдения за ЛЖВ, расположенный на территории больницы. Медсестра-исследователь определила участников, которых клиницисты инициировали на TDF. (тенофовира дизопроксила фумарат)на основе режима и пригласил их принять участие в исследовании. Участникам были предоставлены информационные листы, даны ответы на любые вопросы, связанные с исследованием, и те, кто добровольно согласился участвовать, подписали форму информированного согласия. Медсестра, проводившая исследование, опросила участников и собрала демографические данные и историю болезни с помощью REDCap; кроме того, она проверила и получила дополнительную информацию (другое лечение и сопутствующие заболевания) из бумажных файлов пациента и SmartCare, системы электронных медицинских карт (EHR). SmartCare — это национальная система HIVEHR, развернутая Министерством здравоохранения Замбии в сотрудничестве с США. Центры по контролю и профилактике заболеваний (CDC).

Набор участников и соответствие требованиям

Комитет биомедицинских исследований Университета Замбии (UNZABREC) предоставил этическое одобрение, а Национальное управление исследований в области здравоохранения (NHRA) разрешило исследование. Участники были набраны и наблюдались с 24 декабря 2018 г. по 16 января 2020 г. Клиницисты начали терапию участников в соответствии с национальными рекомендациями Замбии по АРТ [30], которые рекомендуют начинать тенофовир. (тенофовира дизопроксила фумарат)комплексное лечение у пациентов с интактным/сохраненнымфункция почек(расчетная скорость клубочковой фильтрации (рСКФ) Больше или равна 60 мл/мин/1,73 м~, рассчитанная с использованием ХБП (хроническое заболевание почек)-EPI формула и неизвестная историяБолезнь почек). В их оценке для неповрежденного/сохранившегосяфункция почеки минимальный риск TDF (тенофовира дизопроксила фумарат)-ассоциированная нефротоксичность, некоторые клиницисты проверяли наличие сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) в анамнезе, но это не было стандартной практикой и не выполнялось рутинно. ССЗ были определены как любые заболевания сердца и кровеносных сосудов и включали врожденные пороки сердца, ревматические пороки сердца, ишемическую болезнь сердца и заболевания сосудов головного мозга. Мы исключили кандидатов, ранее получавших другие схемы АРТ, и уязвимых кандидатов, которые не могли эффективно отказаться от участия, если не желающих, а заключенных.

Всего было выявлено 452 подходящих кандидата, но примерно половина не была отобрана из-за систематического случайного выбора второго кандидата; еще 18 отобранных кандидатов были исключены, потому что они ранее получали АРВТ в другом месте. Трое кандидатов были исключены, поскольку они были заключенными, в результате чего для наблюдения было оставлено в общей сложности 205 амбулаторных взрослых мужчин и женщин (старше или равно 18 лет) (рис. S1). Из 205 зарегистрированных участников два участника были исключены из последующего наблюдения, но были включены в анализ, поскольку они отказались предоставить образцы крови и мочи для лабораторного анализа при исходном уровне и последующих визитах, но предоставили свою демографическую информацию. Таким образом, 205 участников были включены в анализ, потому что мы вменилипочкарезультаты для двоих.

Медсестра-исследователь подошла к участникам сразу после того, как ей прописали TDF. (тенофовира дизопроксила фумарат)лечащим врачом и опросила их, чтобы установить наличие в анамнезе сопутствующих заболеваний, таких как сахарный диабет, хроническая диарея, гепатит B, гепатит Cor, туберкулез, сопутствующее использование традиционных лекарств, использование нестероидных аутовоспалительных препаратов и выбор образа жизни, такой как курение. и употребление алкоголя. Ни один из участников не сообщил о себе и не имел задокументированной истории вышеуказанных сопутствующих заболеваний.

Меры биопробы

Мы взяли образцы крови и мочи в день TDF (тенофовира дизопроксила фумарат)начало терапии на основе (зачисление и исходный уровень) и через три месяца TDF (тенофовира дизопроксила фумарат)базовая терапия. Приблизительно 4 мл образцов крови собирали в вакутейнер с ЭДТА, вакутейнер с оксалатом калия, вакутейнер с гепаринизированным литием и простой вакутейнер. Мы измерили переменные, связанные сфункция почеккак в образцах крови, так и в моче, собранных на исходном уровне в качестве предиктора и измеренныхпочкарезультаты образцов за 3-месяцев. Некоторые из лабораторных тестов, выполненных в связи с этим исследованием, включали вирусную нагрузку, количество CD4 плюс, креатинин сыворотки/мочи, натрий сыворотки, калий сыворотки, фосфат сыворотки/мочи, холестерин сыворотки, гемоглобин сыворотки, азот мочевины крови, глюкозу сыворотки и белок мочи. . Вирусную супрессию определяли как вирусную нагрузку.<50copies l)="" and="" viremia="" was="" defined="" as="" viralload="">1000 копий/мл. Для анализа всех образцов клинической химии использовали биохимический анализатор Bechman Coulter AU480 (Bechman Coulter, Midrand, Южная Африка). Количество клеток CD4 плюс измеряли с помощью Becton Dickinson(BD)FACS Calibur (BD Biosciences, Erembodegem, Бельгия), а вирусную нагрузку – с помощью тестов COBASR Ampliprep/ COBAS③ Taqman 48 HIV-1 Tests version 2 (Roche Diagnostics Corporation, Indiana, США) и Hologic Panther (Hologic, Массачусетс, США). Наконец, гемоглобин анализировали с использованием гематологического анализатора Sysmex XT 4000i (Sysmex Corporation, Дубай, ОАЭ).

Обоснование размера выборки

Размер выборки оценивался с использованием коэффициентов, полученных в результате анализа вложенного исследования Нутритивной поддержки для взрослых африканцев, начинающих антиретровирусную терапию (NUSTAR) [34]. Случайная пилотная выборка из 50 взрослых мужчин и женщин, получавших TDF. (тенофовира дизопроксила фумарат)Терапия на основе терапии от исходного уровня до 3-месяцев была проанализирована для оценки отношения рисков TDF (тенофовира дизопроксила фумарат)-ассоциированная нефротоксичность. Мы изучили 1 женщину на каждого мужчину в течение 12 месяцев с дополнительным последующим наблюдением в течение 3 месяцев после набора. Среднее время выживания среди самок составило 2,69 месяца. Если бы истинное отношение рисков для женщин по отношению к мужчинам составляло 1,68, нам нужно было изучить 75 мужчин и 75 женщин, принимавших TDF. (тенофовира дизопроксила фумарат)на основе терапии, чтобы быть в состоянии отвергнуть нулевую гипотезу о том, что TDF (тенофовира дизопроксила фумарат)кривые выживаемости мужчин и женщин, ассоциированные с нефротоксичностью, были равными с мощностью 80 процентов и вероятностью ошибки I рода 0,05. Предполагая, что потери для последующего наблюдения составляют 10 процентов, нам нужно было зарегистрировать 185 участников.

Управление данными и анализ

Данные исследования собирались и обрабатывались с помощью инструментов электронного сбора данных REDCap (https:projectredcap.org/) и экспортировались в Stata 15 (StataCorp LCC., Колледж-Стейшн, Техас, США) для анализа [34,35]. Категориальные переменные суммировались с использованием пропорций. Разницу в пропорциях бинарных переменных рассчитывали с помощью критерия хи-квадрат Пирсона или точного критерия Фишера. Нормальность распределения проверяли с помощью теста Шапиро-Уилка. Медианные и межквартильные диапазоны суммировали непрерывные переменные. Разница между двумя медианами была проверена критерием суммы рангов Манна-Уитни Уилкоксона и t-тестом Стьюдента для фактических различий средних. Исходные ковариаты, которые считались важными предикторами AKD (острое заболевание почек)включают: возраст пациента, пол, ИМТ, отношение альбумина к креатинину в моче, число CD4 плюс, среднее артериальное давление (САД), вирусную нагрузку, креатинин сыворотки и рСКФ. Сокращение данных осуществлялось за счет предметных знаний из поиска литературы и иерархической группировки переменных (рис. S2) для устранения коллинеарности и противоречивых переменных. Иерархическая кластеризация переменных исключила порядковую классификацию рСКФ (KDIGO); и порядковая протеинурия; в то время как индекс Спирмена (S3 Fig) выбрал возраст, пол, ИМТ, исходную рСКФ, исходный уровень креатинина сыворотки, среднее артериальное давление, количество CD4 плюс, логарифмически преобразованную вирусную нагрузку и логарифмически преобразованное отношение альбумина к креатинину в моче в окончательную модель . Модель регрессии Кокса определила связь между исходными предикторами и TDF. (тенофовира дизопроксила фумарат)-ассоциированная нефротоксичность через 3-мес. Предположение о пропорциональных опасностях было протестировано с использованием логарифмических графиков и неограниченных графиков Каплана-Мейера (рис. S4 и S5), а мультиколлинеарность была проверена с использованием оценок матрицы дисперсии-ковариации (таблица S1). Согласованность Харрелла и Somers'D определили различение моделей. Мы использовали внутреннюю проверку модели с помощью начальной загрузки Эфрона и скорректировали соответствие Харрелла и Somers'D для ошибки калибровки (эвристическая оценка ошибки усадки) [36,37]. Мы использовали модель мультипликативной опасности с переменным коэффициентом для определения области инцидента/динамической под кривой (AUC) для точности (линейного прогноза) оценки модели |38,39]. Мы проверили выбросы с помощью теста DFBETA (рис. S6) и построили графики частичного эффекта (рис. S7-S9).

Мы присвоили номера исследований зарегистрированным участникам. Мы также использовали номера лабораторий участников для доступа к информации из лабораторной информационной системы (LIS) модели Build981 (Disa*Lab, Кейптаун, Южная Африка). Этот процесс сократил отсутствующие данные до 7 процентов. Кроме того, мы согласовали даты последующих проверок с запланированными датами проверки, чтобы уменьшить количество недостающих данных. Мы вменили недостающие значения, используя множественные вменения с помощью цепных уравнений Монте-Карло (MICE).

почечная недостаточность: побочные эффекты тенофовира дизопроксила фумарата(TDF)-терапия

Полученные результаты

Сравнение исходных клинических и лабораторных характеристик участников с нефротоксичностью и без нее после 3 месяцев приема TDF (тенофовира дизопроксила фумарат)терапия на основе

Из 205 участников 45 (22 процента, 95-процентный доверительный интервал ДИ 17,28 процента) разработали TDF. (тенофовира дизопроксила фумарат)-ассоциированная нефротоксичность в течение 838 человеко-месяцев, что эквивалентно TDF (тенофовира дизопроксила фумарат)- частота ассоциированной нефротоксичности 263 случая на 1000 человеко-месяцев. Первый случай ТДФ (тенофовира дизопроксила фумарат)-ассоциированная нефротоксичность наблюдалась через 16 дней после приема тенофовира. (тенофовира дизопроксила фумарат)посвящение. Не было различий в пропорциях по полу, курению сигарет, употреблению алкоголя, приему трав, вирусной супрессии, виремии, исходной рСКФ (расчетная рСКФ<60 ml/min/1.73m="">), granulated eGFR>60 (таблица S1), или исходный уровень креатинина в сыворотке больше или равен 120 мкмоль/л между теми, у кого развилась и не развилась нефротоксичность «Таблица 1». Кроме того, не было статистически значимых различий в средних лабораторных значениях возраста, стратифицированный по полу ИМТ, среднее артериальное давление (САД), продолжительность наблюдения, вирусная нагрузка, количество CD4 плюс, креатинин сыворотки, глюкоза крови натощак (FBG), рСКФ, холестерин сыворотки, креатинин мочи, отношение альбумина к креатинину мочи, и отношение фосфата к креатинину в моче между участниками, у которых развилась и не развилась нефротоксичность «Таблица 1».

Таблица 1. Сравнение исходных клинических и лабораторных характеристик, стратифицированных по нефротоксичности, связанной с тенофовиром.

Изменение клинических и лабораторных характеристик после трех месяцев приема TDF (тенофовира дизопроксила фумарат)терапия на основе

Через 3 месяца TDF (тенофовира дизопроксила фумарат)на фоне терапии наблюдалось статистически значимое снижениепочкафункцияcompared to baseline evidenced by an increase in serum creatinine by a mean of 29 μmol/L（95%CI 11,47), and a mean reduction in eGFR of 15 mL/min/1.73m² (95%CI 9,20). There was an increase in the proportion of participants with serum creatinine>120 мкмоль/л от 8 (4 процентов) до 16 (8 процентов) на исходном уровне и через 3- месяцев соответственно. Отмечалось увеличение количества CD4 плюс на 86 клеток/мм² (95% ДИ 40 132). Однако существенных изменений электролитов, холестерина, азота мочевины крови (АМК), FBG или показателей мочи (креатинина, фосфата и отношения альбумина к креатинину) не наблюдалось. Информация об изменении вирусной нагрузки через 3-месяц недоступна, поскольку стандартная практика рекомендует проводить оценку вирусной нагрузки через каждые шесть месяцев терапии «Таблица 2».

Каждые 10 мкмоль/л разницы в исходном уровне креатинина в сыворотке приводили к 7-процентному (95-процентный ДИ 3,12 процента) увеличению относительного риска тенофовира. (тенофовира дизопроксила фумарат)-ассоциированная нефротоксичность. Каждые 10 мл/мин/1,73 м' разницы в базовой рСКФ были связаны с 11-процентным (95-процентный ДИ 4,20%) увеличением относительного риска TDF. (тенофовира дизопроксила фумарат)-ассоциированная нефротоксичность. Принадлежность к женщинам была связана с 2,61-кратным (95% ДИ 1,30, 5,24) повышенным относительным риском развития TDF. (тенофовира дизопроксила фумарат)-связанный по сравнению с мужчиной "Таблица 3".

Таблица 2. Регрессионная модель Кокса для прогнозирования нефротоксичности через три месяца приема тенофовира. (тенофовира дизопроксила фумарат)терапия на основе

Диагностика и производительность модели

Логарифмический график не показал нарушения предположения о пропорциональных опасностях (рис. S3 и S4). Остатки Шенфельда не показали никаких признаков отклонения от предположения о пропорциональных рисках p=0.43. Подгонка модели и различение Harrells Concordance составили 0,67, а Somers'D - 0,34; эвристическая оценка усадки модели дала оптимизм -0,04 после 400 внутренних проверок начальной загрузки. Площадь под зависимой от времени кривой оператора приемника (ROC) для линейного прогноза модели за три месяца TDF (тенофовира дизопроксила фумарат)Терапия на основе терапии была 0,65 (95-процентный ДИ 0,58, 0,68), со средней чувствительностью 0,69 (IQR {{1{{ 12}}}}.43,0.90), специфичность 0.52 (IQR {{20}}.27,{{24} },77), медиана положительного прогностического значения (PPV) 0,59 (IQR 0,55,0,62) и медиана отрицательного прогностического значения (NPV) 0,60 (IQR 0,{{29}). }.69).

Таблица 3: Регрессионная модель Кокса для коэффициента опасности TDF (тенофовира дизопроксила фумарат)-ассоциированная нефротоксичность.

Обсуждение

В этом исследовании мы разработали прогностическую модель TDF. (тенофовира дизопроксила фумарат)-ассоциированная нефротоксичность, определяемаяОстрые заболевания почеки критерии расстройства [33,34] через 3- месяцев приема TDF (тенофовира дизопроксила фумарат)терапия на основе АРТ среди взрослых, живущих с ВИЧ, ранее не получавших АРТ и посещающих крупнейшую специализированную больницу для ВИЧ-инфицированных в Замбии. В настоящее время клиницисты рекомендуют переход с TDF (тенофовира дизопроксила фумарат)- на основе схем АРТ на основе абакавира у пациентов, у которых развивается нефротоксичность 40]. Однако мы продемонстрировали, что прогнозирование TDF (тенофовира дизопроксила фумарат)-ассоциированная нефротоксичность с помощью хорошо разработанной и проверенной прогностической модели может помочь клиницистам оценить и отличить пациентов с риском развития осложнения до начала терапии.

Клинические руководства в Замбии рекомендуют выбирать пациентов с рСКФ выше 60 мл/мин/1,73 м' и уровнем креатинина в сыворотке.<120 umol/l="" to="" initiate=""> (тенофовира дизопроксила фумарат)терапия на основе [30]. Однако это исследование показало, что, несмотря на то, что пациенты начинают терапию в соответствии с этой рекомендацией, примерно 22% из них заканчиваются ятрогенными осложнениями.острое заболевание почек in the first three months. A comparison of baseline clinical and laboratory characteristics of the patients that suffered nephrotoxicity and those that showed no statistically significant difference suggests that these patients are indistinguishable at baseline when routine clinical and laboratory assessments are used. For instance, using the recommended（eGFR>60 мл/мин/1,73 м² и креатинин сыворотки<120 μmol/l）,="" only="" six="" participants="" （3%）could="" be="" considered="" to="" have="" started=""> (тенофовира дизопроксила фумарат) therapy with high risk for TDF-associated nephrotoxicity. Even limiting to those with baseline eGFR>60, все еще было значительное число, которое свидетельствует опочкадисфункцияпосле начала терапии. Кроме того, из шести участников, начавших TDF (тенофовира дизопроксила фумарат)с высоким риском, согласно клиническим рекомендациям, только у двух развилась нефротоксичность через 3 месяца, что означало только 33-процентную чувствительность к нефротоксичности. Эти результаты показали, что рекомендация была грубым инструментом, который нуждался в доработке, чтобы эффективно различать пациентов с риском TDF. (тенофовира дизопроксила фумарат)-сопутствующая нефротоксичность до начала терапии; однако для подтверждения этой гипотезы необходимо формальное исследование с адекватной мощностью для сравнения текущей рекомендации с нашей прогностической моделью.

Мы наблюдали пациентов с сохраненнымифункция почеки отсутствие в анамнезе диабета или сопутствующих заболеваний, которые инициировали TDF (тенофовира дизопроксила фумарат)АРВТ с декабря 2018 г. по ноябрь 2019 г. в течение примерно трех месяцев со дня начала терапии. Как и в других исследованиях [41, 42], мы обнаружили, что в нашем исследовании преобладают женщины, вероятно, потому, что женщины, как правило, более охотно участвуют в исследованиях, чем мужчины. По сравнению с исходным уровнем через 3-месяцев после начала терапии наблюдалось повышение концентрации креатинина в сыворотке крови на 29 мкмоль/л, что согласуется с выводами о том, что TDF (тенофовира дизопроксила фумарат)терапия приводит к нефротоксичности и снижению функции почек в первые три-шесть месяцев [27,43]. Кроме того, по сравнению с исходным уровнем наблюдалось снижение рСКФ на 15 мл/мин/1,73 м через 3-месяцев терапии, что согласуется с данными, полученными в Японии, которые предполагают быстрое снижение рСКФ при приеме тенофовира. (тенофовира дизопроксила фумарат)экспозиции [26]. Также наблюдалось увеличение количества CD4 плюс на 86 клеток/л через три месяца приема TDF. (тенофовира дизопроксила фумарат)терапия, согласующаяся с улучшением CD4 плюс иммунных клеток, часто наблюдаемым при TDF (тенофовира дизопроксила фумарат)на основе терапии [44,45].

Научная основа построения прогностической модели TDF (тенофовира дизопроксила фумарат)- ассоциированная нефротоксичность предполагает, что современные стандартные биомаркеры для выявления нефротоксичности или почечных нарушений (сывороточный креатинин и рСКФ) недостаточно хороши, поскольку они, по-видимому, отклоняются поздно, часто после того, как произошло повреждение почек; следовательно, прогнозирование надвигающегося TDF (тенофовира дизопроксила фумарат)-ассоциированная нефротоксичность и травма могут обеспечить стратегию профилактики [28,30,46]. При этом 22 процента участников разрабатывают TDF. (тенофовира дизопроксила фумарат)-ассоциированная нефротоксичность, частота встречаемости согласовывалась с японским исследованием [26], но была выше и не соответствовала данным некоторых африканских исследований [47-49], вероятно, из-за разных критериев, используемых для определения нефротоксичности, и разных сроков цензурирования. Более высокая заболеваемость в нашем исследовании также может быть объяснена тем фактом, что мы подвергали цензуре результат примерно через три месяца после начала терапии, период, который, как сообщается, является воплощением TDF. (тенофовира дизопроксила фумарат)-ассоциированная нефротоксичность [28,29]. Тем не менее, разница в расе исследуемых популяций, где мы являемся полностью африканцами, которые могут быть генетически предрасположены к ВИЧ-ассоциированной нефропатии (HIVAN) и почечным заболеваниям, может дополнительно объяснить непостоянный уровень заболеваемости, о котором сообщается [20,23, 50-52] .

Факторы, значительно повышающие риск развития TDF (тенофовира дизопроксила фумарат)-сопутствующей нефротоксичностью в полной модели являлось повышение исходного уровня креатинина сыворотки; снижение базовой рСКФ и женский пол. Эти результаты предполагают связь между исходными характеристиками и исходными почечными биомаркерами участника и развивающимся TDF. (тенофовира дизопроксила фумарат)-ассоциированная нефротоксичность после трех месяцев приема тенофовира (тенофовира дизопроксила фумарат)базовая терапия. Коэффициент опасности (относительный риск) для TDF (тенофовира дизопроксила фумарат)- ассоциированная нефротоксичность на каждые 10 мкмоль/л разницы в исходном уровне креатинина сыворотки увеличивалась на 7%; поскольку относительный риск представляет собой вероятность события по сравнению с вероятностью отсутствия события, вероятность нефротоксичности на каждые 10 мкмоль/л разницы в исходном уровне креатинина сыворотки составила 52 процента (95 процентов ДИ 51,53 процента). Можно утверждать, что креатинин сыворотки был частью ХБП (хроническое заболевание почекОднако формула )-EPI для определения рСКФ и, следовательно, связана с функцией почек, поскольку участники получали TDF (тенофовира дизопроксила фумарат) в течение трех месяцев, что влияет на функцию почек, обнаружив, что изменение риска TDF на 7 процентов (тенофовира дизопроксила фумарат)-ассоциированная нефротоксичность была связана с исходным уровнем креатинина, что было важным открытием [13,53]. Кроме того, каждые 10 мл/мин/1,73 м' разницы в исходной рСКФ были связаны с увеличением относительного риска тенофовира.тенофовира дизопроксила фумарат)-ассоциированная нефротоксичность 11 процентов, что эквивалентно вероятности нефротоксичности 53 процента (95-процентный ДИ 51,55 процента). Обычно между двумя парными наблюдениями существовала бы линейная зависимость, которая могла бы объяснить связь между базовой и трехмесячной рСКФ [54,55]; однако аналогичные результаты были получены в других исследованиях [25, 56, 57]. Наконец, у женщин был более высокий относительный риск TDF (тенофовира дизопроксила фумарат)-ассоциированная нефротоксичность, чем у мужчин (HR 2,61), что эквивалентно вероятности нефротоксичности, связанной с TDF, равной 72% (95% ДИ 57%, 84%), что позволяет предположить, что женский пол увеличивает шансы нефротоксичности, связанной с TDF, что согласуется с выводами из ЮАР и США [51,58]. Тем не менее, тщательное наблюдение за пациентами любого пола имеет решающее значение для снижения рискапочкаосложнения у пациентов, начавших прием тенофовира (тенофовира дизопроксила фумарат) на основе терапии. Мы рекомендуем дальнейшие исследования для изучения наблюдаемого несоответствия.

Мы проспективно создали прогностическую модель в крупнейшей специализированной клинике по ВИЧ в Замбии и использовали надежную внутреннюю проверку с использованием 400 случайных наборов данных с использованием метода начальной загрузки Эфрона, как это рекомендовано в стратегиях регрессионного моделирования [54,55]. Эта модель обеспечивает более эффективные, надежные и недорогие методы прогнозирования повреждения почек до начала приема тенофовира. (тенофовира дизопроксила фумарат)на основе АРТ. Однако желательны дальнейшие исследования для внешней проверки этой модели. Модель также была получена из рутинно проводимых клинических и лабораторных испытаний, и, несмотря на скромные характеристики, ее можно использовать в любых условиях, а также легко интегрировать в электронную медицинскую карту, чтобы врачи могли использовать ее до начала терапии без добавления стоимости или сложности лечения.

Ограничения нашего исследования включают отсутствие когорты для внешней проверки модели для проверки эффективности и полезности разработанной прогностической модели в реальном мире, а также отсутствие исследований, основанных на науке о внедрении модели в клиническую практику. Однако исследование для внешней проверки модели и ее внедрения в клиническую практику еще не началось. Однако, поскольку модель прошла внутреннюю проверку с использованием проверки начальной загрузки, она будет доступна в Интернете для клиницистов. Кроме того, регрессионная модель Кокса может предсказывать нефротоксичность только в том случае, если TDF (тенофовира дизопроксила фумарат)-ассоциированную нефротоксичность определяли по AKD (острое заболевание почек)Критерий, как у нас. Таким образом, исследование, оценивающее фактическую тенденцию 3-месячной рСКФ, может дополнить исследования, в которых принято решение не использовать АКД. (острое заболевание почек)критерий. Кроме того, модель предсказывала нефротоксичность только до первых трех месяцев приема тенофовира. (тенофовира дизопроксила фумарат)использования и не сообщал, переходила ли нефротоксичность кхроническое заболевание почеквниз по течению или нет. Это область для будущих исследований; однако обнаружение TDF (тенофовира дизопроксила фумарат)сама по себе нефротоксичность важна, поскольку во многих исследованиях показано, что нефротоксичность может привести к почечным и непочечным осложнениям [29, 59, 60]. Наконец, эта модель не проверена для использования среди детей и нуждается в проверке для этой группы населения.

Наши результаты представили прогностическую модель для оценки риска TDF. (тенофовира дизопроксила фумарат)-ассоциированная нефротоксичность в Замбии, и, если они будут подтверждены внешними данными и проверены на эффективность, они могли бы информировать политику для индивидуализации лечения. Кроме того, поскольку TDF (тенофовира дизопроксила фумарат)является основой схемы АРТ первого ряда в Замбии и других африканских странах, мы рекомендуем проводить когортные исследования для внешней проверки прогностической модели и проверки ее эффективности в сравнении с преобладающими алгоритмами в реальной клинической практике до ее широкого внедрения.

В заключение мы обнаружили, что базовые клинические демографические ипочкабиомаркеры лиц на момент начала терапии могут предсказать риск TDF (тенофовира дизопроксила фумарат)-ассоциированная нефротоксичность после трех месяцев приема тенофовира (тенофовира дизопроксила фумарат)базовая терапия. Исходный уровень креатинина в сыворотке, исходный уровень рСКФ и женский пол предсказывали риск развития тенофовира. (тенофовира дизопроксила фумарат)-ассоциированная нефротоксичность после трех месяцев терапии. Это исследование представляет собой эталонную прогностическую модель, и после внешней проверки и внедрения с использованием научных методов оно поможет врачам оценить риск TDF. (тенофовира дизопроксила фумарат)-ассоциированная нефротоксичность до начала лечения пациентов в Замбии и аналогичных африканских условиях.

тенофовира дизопроксила фумаратна основе терапии влияет на функцию почек

использованная литература

1. ЮНЭЙДС. Глобальная статистика по ВИЧ и СПИДу, 2020 г. Информационный бюллетень. Женева, Швейцария, 2020 г. Дата обращения 20.07.2020.

2. Хокинс Т. Понимание и преодоление побочных эффектов антиретровирусной терапии. Противовирусный рез. 2010 г.; 85(1):201-9.https://doi.org/10.1016/j.antiviral.2009.10.016 PMID:19857521

3. Суббараман Р., Чагутуру С.К., Майер К.Х., Фланиган Т.П., Кумарасами Н. Неблагоприятные эффекты высокоактивной антиретровирусной терапии в развивающихся странах. Clinical Infectious Diseases.2007;45(8):1093-101.https://oi.org/10.1086/521150 PMID: 17879931

4. Silva BF, Peixoto G, da Luz SR, de Moraes S, Peres SB. Неблагоприятные эффекты хронического лечения основными подклассами высокоактивной антиретровирусной терапии: систематический обзор. HIV Medicine. 2019; 20 (7): {{ 4}}. https://doi.org/10.1111/hiv.12733 PMID:31006976

5. Ng HH, StockH, Rausch L, Bunin D, Wang A, Brill S и др. Тенофовира дизопроксила фумарат: анализ токсичности, токсикокинетики и токсикогеномики после 13 недель перорального введения мышам. Международный журнал токсикологии.2015;34(1):4 10.https://doi.org/10.1177/1091581814565669 PMID:25568137

6. Bax SM, Scherzer R, Greenblatt RM, Minkoff H, Sharma A, Cohen M, et al. Повышенное воздействие тенофовира связано с продольным снижениемФункция почекв Women Living with Hiv.AIDS.2016;30 (4):609-18.https://doi.org/10.1097/QAD.0000000000000958 PMID: 26558723

7. Casado JL, Banon S, SantiusteC, Serna J, Guzman P, Tenorio M, et al. Распространенность и значение аномалий проксимальных почечных канальцев у ВИЧ-инфицированных пациентов, получающих тенофовир.СПИД.2016; 30 (2):231-9.https:/doi.org/10.1097/ PMID:26684820

8. Ramamoorthy H, Abraham P, Isaac B. Митохондриальная дисфункция и комплексный дефект электрон-транспортной цепи в крысиной модели нефротоксичности тенофовира дизопроксила фумарата. Журнал биохимической и молекулярной токсикологии. 2014; 28(6):246-55.

9. Халлам. Обновленная информация о токсичности тенофовира вПочка. Детская нефрология (Берлин, Германия).2013;28 (7):1011-23.https://doi.org/10.1007/s00467-012-2269-7 PMID:22878694

10. Вахид С., Аттиа Д., Эстрелла М.М., Зафар Ю., Атта М.Г., Лукас Г.М. и соавт. дисфункция проксимальных канальцев иТравма почекСвязанные с тенофовирином ВИЧ-инфицированные пациенты: серия случаев. КлиническиеПочкаЖурнал.2015;8 (4):420-5. https://doi.org/10.1093/cki/sfv041 PMID: 26251709

11. Дойл Дж.Ф., Фоми Л.Г.Острое повреждение почек: Short-Term and Long-Term Effects.Critical Care.2016;20 (1):188.https://doi.orq/10.1186/s13054-016-1353-y PMID: 27373891

12. Парр С.К., Сев Э.Д. Отсроченные последствияОстрое повреждение почек.Достижения вХроническое заболевание почек.2016; 23(3):186-94.https://doi.org/10.1053/.ckd (хроническое заболевание почек).2016.01.014 PMID: 27113695

13. Сидат Ф., Мартинсон Н., Мотлхаоленг К., Абрахам П., Манама Д., Найкер С. и др.Острое повреждение почек,Факторы риска и прогноз у госпитализированных ВИЧ-инфицированных взрослых в Южной Африке в сравнении с воздействием тенофовира. AIDS Res Hum Retroviruses.2017;33(1):33-40.

14. Fernandez-FermandezB, Montoya-Ferrer A, Sanz AB, Sanchez-Nino MD, lzquierdo MC, PovedaJ, et al, TenofovirNephrotoxicity: Update 2011. Исследования и лечение СПИДа. 2011:2011:354908. https://doi.org/10.1155/2011/354908 PMID: 21716719

15. Дель Паласио М., Ромеро С., Касадо Х.Л. Дисфункция или повреждение проксимальных канальцев почек у ВИЧ-инфицированных пациентов. AIDS Rev.2012;14(3):179-87.PMID:22833061

16.ЧавлаЛС. Амдур Р.Л.Шоу А.Д. Faselis C. Palant CE.Kimmel PL.Ассоциация между Аки (острая почечная недостаточность) и долгосрочные почечные и сердечно-сосудистые исходы у ветеранов США. Клинический журнал Американского общества нефрологов: CJASN.2014;9(3):448 56.

17. Tsagalis G, Akrivos T, Alevizaki M, Manios E, Stamatellopoulos K, Laggouranis A. et al. Почечная дисфункция при остром инсульте: независимый предиктор долгосрочных всех комбинированных сосудистых событий и в целом