Разработка терапии спинальной мышечной атрофии: перспективы лечения мышечных дистрофий и нейродегенеративных заболеваний. Часть 2.

Клеточная и молекулярная функция SMN

Белок SMN экспрессируется повсеместно и обнаруживается не только в нервной системе, особенно в мотонейронах. SMN действует в составе белкового комплекса, который опосредует сборку сплайсосомных мяРНП [91, 176, 194, 233].

Нервная система — сложная биологическая система, которая контролирует различные виды деятельности человеческого организма, включая мышление, действие и память. Для улучшения памяти решающее значение имеет здоровье нервной системы.

Связь между нервной системой и памятью представлена ​​нейронами головного мозга, которые отвечают за передачу информации и создание связей в мозгу. Когда мы что-то изучаем или испытываем, нейроны мозга образуют новые связи, помогая нам запомнить больше информации.

В то же время нервная система также может играть важную роль в процессе нашей памяти. Память в уме состоит из связей и синхронизированной деятельности большого количества нейронов. Нервная система помогает нам укреплять и закреплять эти воспоминания, делая их более надежными и долговечными.

Однако некоторые неврологические расстройства также могут влиять на нашу память. Например, хронический стресс или недостаток сна могут помешать нормальному функционированию нервной системы и привести к ухудшению нашей памяти. Поэтому нам необходимо предпринять некоторые активные шаги, чтобы сохранить нашу нервную систему здоровой.

Некоторые привычки здорового образа жизни, такие как достаточный сон, правильные физические упражнения и сбалансированное питание, очень полезны для здоровья нервной системы. Кроме того, больше читать, узнавать больше новых знаний и больше бросать себе вызов также может стимулировать активность нервной системы и помочь нам улучшить нашу память.

Короче говоря, связь между нервной системой и памятью очень тесная, и поддержание здоровья нервной системы очень важно для нашей памяти. Пока мы принимаем соответствующие меры и активно поддерживаем здоровую и полноценную жизнь, у нас наверняка будут лучшие воспоминания. Видно, что нам необходимо улучшить память, а цистанхе пустынный может значительно улучшить память, потому что цистанхе пустынный — это традиционное китайское лекарственное средство, обладающее множеством уникальных эффектов, одним из которых является улучшение памяти. Эффективность Cistanche Deserticola обусловлена ​​множеством содержащихся в нем активных ингредиентов, включая дубильную кислоту, полисахариды, флавоноидные гликозиды и т. д. Эти ингредиенты могут способствовать здоровью мозга различными путями.

Нажмите «Узнай 10 способов улучшить память»

Классический нокаут гена Smn у мышей вызывает раннюю эмбриональную гибель [264], что согласуется с фундаментальной ролью Smn во всех типах клеток как важного клеточного белка для процессинга пре-мРНК.

У мышей с нокаутом гомозиготного гена эндогенного Smn с двумя дополнительными трансгенными копиями человеческого SMN2 развивается тяжелая форма СМА, имитирующая, таким образом, СМА типа 1 у человека [208].

Однако уровни мРНК в большинстве органов этих мышей, включая мозг, кажутся нормальными, а сплайсинг определенных транскриптов не затрагивается [140]. Это указывает на то, что процессинг пре-мРНК, включая сплайсинг, в целом не затрагивается при СМА.

Однако нельзя исключить, что немногие транскрипты требуют высоких уровней белка SMN и комплекса SMN, поэтому уровни SMN, которые могут быть продуцированы из четырех копий SMN2, недостаточны в таких клетках.

Исследования на дрозофиле предоставили доказательства того, что определенные транскрипты, требующие минорного комплекса сплайсинга U11/12, кажутся более уязвимыми к истощению Smn [132, 177,181], чем большинство транскриптов, которые процессируются через U1, 2, 4, 5, 6- зависимый главный сплайсосомный комплекс. Однако эти данные были поставлены под сомнение наблюдением, что развитие мальков с дефицитом Smn, как правило, задерживается и что U11/12-зависимый сплайсинг пре-мРНК во время нормального развития происходит только на более поздних личиночных стадиях [98].

Т.о., более низкие уровни модификаций мРНК, зависимых от минорного сплайсингового комплекса U11/12, могут отражать задержку личиночного развития у Smn-дефицитных мух. Хотя U11/12, а также U2-зависимое удержание интронов наблюдалось в транскриптах у Smn-дефицитных мух и мышей, лишь немногие из них были воспроизводимо подтверждены, например, TMEM41B/Stasimon и Mdm2/4 [66, 181, 275] , 300].

Несмотря на наблюдение, что восстановление экспрессии Mdm2/4 в некоторой степени улучшало двигательные функции, это восстановление Mdm2/4 не оказывало благоприятного влияния на выживаемость мышей со СМА [300].

Помимо компонентов классического комплекса SMN, выявлены дополнительные партнеры по взаимодействию SMN; среди них hnRNP R [256], TDP-43 [296], FUS [323] и HuD [82], которые участвуют во многих функциях нейронов, включая регуляцию транскрипции, ядерный процессинг пре-мРНК, ядерный экспорт и субклеточный транспорт многих мРНК. [4, 18, 81, 82, 102, 104, 110, 218, 255, 325,326].

В частности, аксональная транслокация -актинмРНК сильно нарушена в нейронах с дефицитом Smn-[255], hnRNP R-[102] и TDP-43- [33]. HnRNP R как партнер взаимодействия SMN обнаружен в ядре и цитозоле, включая аксоны мотонейронов [68,256]. Он участвует в субклеточном транспорте мРНК и других типов РНК в аксонах [32, 34, 261].

Регуляция экспрессии SMN во время развития

Экспрессия SMN в процессе развития у мышей и людей демонстрирует уникальные динамические особенности. Уровни белка SMN высоки во время пренатального развития и снижаются на ранних перинатальных стадиях [20, 38, 97, 140, 144, 240, 241].

В крови у детей раннего возраста обнаружен более высокий уровень экспрессии SMN по сравнению со взрослыми [309, 330]. Средний уровень белка SMN был в 2,3- раза выше у пренатально здоровых людей по сравнению с детьми раннего постнатального периода младше 3 месяцев.

Эта разница увеличивается в процессе развития. Уровни белка SMN примерно в 6,5-раз ниже в образцах тканей, полученных при аутопсии (поясничный или грудной отдел спинного мозга) у людей в возрасте от 3 месяцев до 14 лет [240, 241] по сравнению с образцами, полученными на стадиях плода. Уровни SMN в четыре раза ниже в образцах спинного мозга человека от пациентов со СМА на постнатальных стадиях (до 3-месячного возраста) по сравнению со здоровыми людьми.

Снижение высоких пренатальных уровней белка SMN на ранних постнатальных стадиях также наблюдалось в лобной коре, диафрагме и скелетных мышцах [240, 241]. Уровни белка SMN лишь умеренно коррелируют с общими уровнями транскриптов мРНК SMN1 и SMN2 в образцах пренатальных тканей.

Снижение медианного уровня мРНК полноразмерной SMN1 или SMN2 на ранних постнатальных стадиях в тканях здоровых людей является умеренным по сравнению с уровнем белка [240, 241]. Это указывает на то, что уровни белка SMN снижаются на ранних постнатальных стадиях независимо от активности промотора SMN [71, 206, 207, 257] посредством посттранскрипционных механизмов [53, 149]. У мышей уровень белка Smn снижается в спинном мозге между 14-м и 19-м днями эмбрионального развития (E).

За этим периодом следует дальнейшее снижение между 5-м и 15-м днями постнатального периода (P) [140]. На данный момент механизмы, регулирующие экспрессию SMN на посттранскрипционном и посттрансляционном уровнях, до конца не изучены. Роль могут играть как трансляционный контроль, так и регуляция деградации белка Smn.

Нестабильность белка SMNΔ7 опосредована сигналом деградации, называемым дегроном (SMNΔ7-DEG), который создается новым С-концом усеченного белка из гена SMN2 [45]. Инактивация SMNΔ7-DEG точечной мутацией стабилизирует SMNΔ7, что, в свою очередь, может компенсировать потерю SMN в клеточных линиях.

СМА: мотонейроны и нервно-мышечная патология

Как указывалось ранее, относительные уровни белка SMN являются самыми высокими на пренатальных стадиях у людей и мышей (за 1 неделю до рождения) [140, 240, 241], что указывает на решающую роль внутриклеточной дифференцировки SMN. В мотонейронах этот период высоких уровней белка SMN совпадает со стадией развития, когда эти нейроны вырастают из аксонов и образуют синаптические контакты со скелетными/полосатыми мышечными волокнами, образуя нервно-мышечные концевые пластинки.

Эти данные свидетельствуют о том, что большое количество белка SMN необходимо для правильного развития нервно-мышечной системы [38, 140, 141]. Во время раннего пренатального развития около половины постмитотических мотонейронов, первоначально образовавшихся в спинном мозге, подвергаются физиологической клеточной гибели. Гибель клеток развития контролируется нейротрофическими факторами [11, 116, 129, 234, 265, 266, 268].

У людей, как и у мышей, дефицит SMN не усиливает потерю мотонейронов в этот критический период развития. За этим периодом физиологической гибели мотонейронов следует элиминация синапсов, когда устраняются нештатные синапсы [173], так что одно мышечное волокно получает синаптический сигнал только от одного мотонейрона.

Это временное окно полисинаптической элиминации совпадает с ухудшением двигательной функции и дегенерацией мотонейронов, по крайней мере, в мышиных моделях СМА 1 и 2 типа [103, 126, 166]. На этой стадии в мышиных моделях СМА 1 типа теряется около 17–29% мотонейронов. по сравнению со здоровыми однопометниками [208]. Потеря мотонейронов продолжается и после этих ранних постнатальных стадий. У гетерозиготных мышей Smn, у которых удален только один аллель Smn, что приводит к снижению уровня белка Smn на 50%, на 12-месячном этапе теряется около 50% мотонейронов [140, 274].

Аналогичным образом, у детей со СМА 1 типа на терминальной стадии заболевания наблюдалась тяжелая потеря мотонейронов. В возрасте 5–22 месяцев гибель мотонейронов у пациентов со СМА 1 типа увеличивается более чем до 70% [272]. При выделении мотонейронов из эмбриональных Smn-/-; У мышей SMN2, культивированных в течение периода до 7 дней, гибель клеток не усиливается, но удлинение аксонов заметно изменяется.

Этот аксональный дефект [139, 156, 255] проявляется как характерная особенность и также наблюдается у других моделей животных с дефицитом Smn, таких как рыбки данио [192, 317]. Дефектный рост аксонов коррелирует со сниженной динамикой актина [211, 255] и измененной возбудимостью через потенциалзависимые каналы Ca2+ [139].

Лечение СМА и контрольных мышей модулятором кальциевых каналов R-Росковитином приводит к увеличению количества сохранившихся и даже регенерирующих нервно-мышечных соединений (НМС) [291]. Таким образом, дефектная пресинаптическая активность и снижение высвобождения медиатора способствуют патологии и дегенерации нервно-мышечных соединений и аксонов при СМА.

Общей и характерной патологической особенностью СМА является то, что проксимальные группы мышц кажутся более уязвимыми, чем дистальные. Например, группы мышц, отвечающие за движения пальцев, оказываются менее затронутыми, чем трапециевидные, дельтовидные, четырехглавые или икроножные мышцы [69]. На первый взгляд это кажется нелогичным, поскольку мотонейроны с длинными аксонами обычно считаются более уязвимыми, чем мотонейроны с более короткими аксонами. Однако мотонейроны, иннервирующие группы мышц для контроля положения, обычно генерируют крупные двигательные единицы с сильно разветвленными двигательными аксонами длиной до нескольких тысяч терминалей.

Напротив, двигательные единицы для тонких движений пальцев или позы обычно невелики. Например, двигательный блок мышц пальцев, таких как первая червеобразная мышца, находится в диапазоне 100 [84, 115]. Напротив, икроножная мышца имеет коэффициент иннервации 1000–2000 мышечных волокон на мотонейрон [84]. Таким образом, уязвимость мотонейронов при СМА, по-видимому, коррелирует с размером двигательных единиц. Аксоны мотонейронов содержат относительно высокие уровни мРНК, которые транспортируются в эти дистальные отделы нейронов, где они локально транслируются [34, 220, 261].

Транскрипты, кодирующие актин, митохондриальные белки или компоненты пресинаптических активных зон, сильно обогащены моторными аксонами. Транспорт этих транскриптов, по-видимому, сильно нарушен в Smnдефицитных мотонейронах [34, 211, 261].

В некоторой степени дефектная транслокация транскриптов этих белков, по-видимому, компенсируется в мотонейронах с небольшим количеством аксональных ветвей и соответствующим небольшим количеством нервно-мышечных соединений, которые обслуживаются этими ветвями.

Однако в мотонейронах крупных двигательных единиц такие компенсаторные процессы могут быть ограничены и тогда, вероятно, приводить к дегенерации пресинаптических отделов и ретроградной дегенерации аксонов.

For more information:1950477648nn@gmail.com