Разработка терапии спинальной мышечной атрофии: перспективы лечения мышечных дистрофий и нейродегенеративных заболеваний. Часть 1.

Абстрактный

Введение: За последнее десятилетие были предприняты значительные усилия по разработке и совершенствованию методов лечения проксимальной спинально-мышечной атрофии (СМА). Внедрение Nusinersen/Spinraza™ в качестве антисмысловой олигонуклеотидной терапии, Onasemnogene abeparvovec/Zolgensma™ в качестве генной терапии на основе AAV9- и Risdiplam/Evrysdi™ в качестве низкомолекулярного модификатора сплайсинга пре-мРНК установило новые стандарты вмешательства. с нейродегенерацией.

Проксимальная спинальная мышечная атрофия (СМА) — это распространенное генетическое заболевание, которое поражает нервную систему организма, вызывая постепенную атрофию и угасание мышц тела. Люди со СМА часто сталкиваются со многими физическими и жизненными проблемами, но их память не хуже, чем у большинства людей.

Нет никаких доказательств того, что СМА влияет на память. Многие пациенты со СМА демонстрируют улучшенную память, возможно, потому, что им пришлось столкнуться с множеством проблем в своей жизни. Пациентам со СМА необходимо помнить такую ​​информацию, как медицинские записи, дозировки лекарств и противопоказания, чтобы поддерживать хорошее здоровье и качество жизни. Им также необходимо сохранять ясный ум, чтобы справляться с проблемами повседневной жизни, такими как управление графиком и решение финансовых дел.

Хотя людям со СМА может потребоваться дополнительная поддержка и помощь, чтобы справиться с жизненными проблемами, с которыми они сталкиваются, это не означает, что их когнитивные способности и память будут нарушены. Их мыслительные способности, уровень интеллекта и способность к обучению такие же, как у населения в целом, и они могут выполнять различные задачи и действия благодаря своим усилиям и соответствующей поддержке.

В семьях и сообществах пациентов со СМА мы должны сосредоточиться на поддержке и помощи, которые им необходимы, чтобы помочь им справиться с различными проблемами. В то же время мы должны позитивно относиться к пациентам со СМА, понимать их состояние и уважать их мысли и желания. Люди со СМА обладают одинаково сильным умом и памятью, и их также необходимо уважать и ценить, чтобы они могли реализовать свои мечты и желания. Видно, что нам необходимо улучшить память, а Cistanche Deserticola может значительно улучшить память, поскольку Cistanche Deserticola также может регулировать баланс нейротрансмиттеров, например, повышая уровень ацетилхолина и факторов роста. Эти вещества очень важны для памяти и обучения. Кроме того, Cistanche Deserticola также может улучшить кровоток и способствовать доставке кислорода, что может гарантировать, что мозг получает достаточное количество питательных веществ и энергии, тем самым повышая жизнеспособность и выносливость мозга.

Нажмите «Знайте добавки для улучшения памяти»

Основная часть: Терапия СМА предназначена для воздействия на клеточную основу заболевания путем изменения сплайсинга пре-мРНК и усиления экспрессии белка моторного нейрона выживания (SMN), который при этом заболевании экспрессируется только на низких уровнях.

Соответствующие стратегии также могут быть применены к другим механизмам заболеваний, вызванным мутациями потери функции или токсического усиления функции. Разработка методов лечения СМА была основана на использовании систем клеточных культур и моделей на мышах, а также инновационных клинических испытаниях, включавших данные, которые изначально были введены и оптимизированы в доклинических исследованиях.

Об этом говорится в первой части обзора. Во второй части обсуждаются текущие разработки и перспективы бокового амиотрофического склероза, мышечной дистрофии, болезни Паркинсона и болезни Альцгеймера, а также препятствия, которые необходимо преодолеть для внедрения РНК-терапии и генной терапии для этих заболеваний.

Заключение: РНК-терапия открывает возможности для лечения сложных нейродегенеративных заболеваний, таких как боковой амиотрофический склероз, мышечная дистрофия, болезнь Паркинсона и болезнь Альцгеймера.

Опыт применения этих новых препаратов для лечения СМА, а также опыт генной терапии AAV могут помочь расширить спектр современных подходов к вмешательству в патофизиологические механизмы нейродегенерации.

Ключевые слова: Болезнь мотонейронов, Нейродегенеративное заболевание, Мышечные заболевания, Спинальная мышечная атрофия, Боковой амиотрофический склероз, Мышечная дистрофия, Болезнь Альцгеймера, Болезнь Паркинсона, Клинические исследования, Генная терапия.

Фон

Спинальная мышечная атрофия (СМА) — наиболее распространенная форма летального нервно-мышечного заболевания у детей с аутосомно-рецессивным наследованием. Это вызвано мутациями гомозиготной потери функции (LOF) гена SurvivalMotor Neuron 1 (SMN1) [170] на хромосоме 5 человека (5q13.2).

Таким образом, терапевтические подходы до сих пор были сосредоточены на восстановлении экспрессии SMN. Специфическая архитектура 5-й хромосомы человека со вторым геном SMN (SMN2) отвечает за клеточное производство низких уровней белка SMN, которых недостаточно для поддержания структуры и функции мотонейронов. SMN2 отличается от SMN1 единственным переходом C-T в экзоне 7. , что приводит к увеличению пропуска экзона 7 [180,206].

Таким образом, подходы к подавлению альтернативного сплайсинга этого экзона и генная терапия на основе AAV9- для усиления экспрессии белка SMN в мотонейронах привели к успеху в лечении дегенерации мотонейронов при этом заболевании. Восстановление экспрессии белка также является центральной целью терапии. развитие при мышечных дистрофиях типа Дюшенна и Беккера [52, 72, 155].

Таким образом, в настоящее время при этих расстройствах тестируются методы лечения на основе олигонуклеотидов, а также генная терапия. Опыт применения такой терапии быстро расширяется, и это также влияет на разработку терапии других нейродегенеративных заболеваний, таких как боковой амиотрофический склероз (БАС).

Олигонуклеотидная терапия дает возможность не только увеличить экспрессию таких белков, как SMN, но и подавить экспрессию мутантных белков с патологическими функциями при других нейродегенеративных заболеваниях.

Это открывает дополнительные технические возможности для вмешательства в другие нейродегенеративные механизмы. Наш обзор суммирует разработку антисмысловых олигонуклеотидов (АСО) и генной терапии СМА на основе поиска литературы через PubMed.gov и опубликованных данных с https://clinicaltrials.gov.

Во второй части рассматриваются возможности и проблемы, связанные с дальнейшим развитием этих подходов к лечению других нейродегенеративных заболеваний и мышечных дистрофий.

Спинальная мышечная атрофия (СМА): механизмы заболевания и определение мишеней терапии

Представление заболевания и классификация спинальной мышечной атрофии (СМА)

Тяжелая форма проксимальной спинальной мышечной атрофии, также называемая болезнью Верднига-Гофмана [122, 123, 316], является наиболее распространенным моногенетическим летальным нервно-мышечным заболеванием у детей.

Существует также более легкая форма проксимальной спинально-мышечной атрофии, которая первоначально рассматривалась как отдельное неврологическое заболевание [160]. Однако после выявления основного генного дефекта [170] стало очевидно, что оба заболевания вызваны гомозиготной делецией гена Survival Motor Neuron 1 (SMN1) на хромосоме человека 5q13.2.

Все формы 5q-СМА (типы 1–4) имеют частоту встречаемости 1/6000–10 000 во всем мире [77, 229, 231, 305].

СМА наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Дисфункция и потеря спинальных мотонейронов являются наиболее выраженными патологическими особенностями, вызывающими слабость и атрофию, особенно в проксимальных группах мышц, а также дыхательную недостаточность. В зависимости от начала и тяжести заболевания СМА подразделяется на четыре типа: от наиболее тяжелого типа 1 до промежуточного типа 2 и более легкой степени. типы 3 и 4 (с началом во взрослом возрасте) [69, 70, 78, 230].

Эта классификация в основном фокусируется на достигнутых двигательных вехах, но недостатком частого совпадения между различными типами. Таким образом, была введена дополнительная классификация, охватывающая также динамические изменения клинического фенотипа после терапии. В этой новой классификации различаются лица, не сидящие (типы 1–2), сидящие (типы 2–3) и ходоки (типы 3–4) [197], обобщенные в Таблице 1.

генетика СМА

Два гена мотонейронов выживания: SMN1 и SMN2.

Люди несут два гена SMN (SMN1 и SMN2) в дуплицированной области хромосомы 5q. Гомозиготная потеря или мутации SMN1 вызывают СМА, тогда как потеря SMN2 обычно не связана с заболеванием. В ходе эволюции дупликация гена SMN произошла на стадии нечеловекообразных приматов [251]. У лабораторных мышей и других грызунов ген Smn не дублируется [263, 264].

SMN1 и SMN2 различаются лишь несколькими нуклеотидами. Особое значение имеет переход C-T в экзоне 7 центромерного SMN2, который вызывает альтернативный сплайсинг экзона 7. В большинстве транскриптов гена SMN2 отсутствуют домены, кодируемые экзоном 7-, в результате чего полноразмерный белок SMN образуется только на 5–10% в по сравнению со 100% полноразмерным белком SMN из транскриптов SMN1 (рис. 1).

Следовательно, SMN2 может лишь частично компенсировать потерю SMN1 [180, 206, 207]. Большинство пациентов со СМА несут 2–3 копии SMN2. Это позволяет клеткам производить примерно 10–30% полноразмерного белка SMN по сравнению со здоровым контролем с интактными копиями гена SMN1. Таким образом, число копий SMN2 является наиболее важным генетическим модификатором тяжести заболевания СМА [85, 319].

У большинства тяжело пораженных пациентов со СМА наблюдаются гомозиготные делеции SMN1, тогда как у большинства пациентов со СМА типа 2 и 3 наблюдается гомозиготное отсутствие SMN1 из-за конверсии гена SMN1 в SMN2 [37, 318].

Конверсия генов является частой причиной изменений числа копий гена SMN2, приводя к увеличению числа копий гена SMN2 с 2 до 3 или 4 [40]. Четыре копии SMN2 обычно генерируют достаточное количество функционального белка SMN для более легкого фенотипа заболевания [85, 185] у пациентов со СМА 3-го типа. Примерно у 5% пациентов со СМА точковые мутации обнаруживаются в гене SMN1, главным образом в экзонах 6 и 7 [320].

Такие случаи называются «составными гетерозиготами» — с делецией/конверсией одного аллеля и точечной мутацией в другом.

Помимо 5q-SMA, существуют и другие формы спинальных мышечных атрофий, которые можно разделить на следующие категории на основе фенотипа заболевания и генетического наследования: аутосомно-рецессивная и аутосомно-доминантная дистальная спинальная мышечная атрофия (DSMA); аутосомно-доминантные проксимальные спинальные мышечные атрофии; аутосомно-рецессивные не-5q-спинальные и бульбарные мышечные атрофии; Х-сцепленная рецессивная СМА.

Генетические модификаторы при СМА

Анализ дифференциальной экспрессии общей транскриптома тотальной РНК из лимфобластоидных клеток, полученных от братьев и сестер с дефицитом SMN1- и дискордантным фенотипом заболевания, выявил значительную связь между тяжестью заболевания и экспрессией пластина 3 (PLS3) [224].

PLS3 отображается в Xq23 [282]. Ген расположен на Х-хромосоме и выступает в качестве полового модификатора СМА. Пластины эволюционно консервативны и функционируют как модуляторы актинового цитоскелета.

Tus играет важную роль в миграции клеток, адгезии, экзо- и эндоцитозе [321]. Дополнительные генетические модификаторы при СМА включают нейрокальцин дельта (NCALD) и кальциневриноподобный EF-handProtein 1 (CHP1).

Оба белка действуют как Ca2+-сенсоры и Ca2+-связывающие белки [124, 143, 246].

Все три защитных модификатора SMA не активны при сборке сплайсосомальных мяРНП. Поскольку они участвуют в модуляции различных клеточных процессов, включая восстановление нарушенного эндоцитоза в клетках с дефицитом Smn и на животных моделях [64, 124, 143, 246], эти модификаторы SMA превратились в потенциальные терапевтические мишени.

For more information:1950477648nn@gmail.com