Разработка терапии спинальной мышечной атрофии: перспективы лечения мышечных дистрофий и нейродегенеративных заболеваний. Часть 8

Стратегии, направленные на мышцы

Мышечно-вегетативные механизмы заболевания при СМА могут способствовать течению заболевания, особенно на поздних стадиях у пациентов со СМА 2 и 3 типа [50]. Уровни SMN в мышцах и других тканях очень низкие у взрослых мышей со СМА и пациентов [50, 138].

Вегетативные мышечные заболевания – это нарушения нервной системы и мышечной ткани, включающие многие виды состояний, например рассеянный склероз, боковой амиотрофический склероз, миастению и другие. Эти расстройства не только влияют на движение мышц, но также могут отрицательно влиять на когнитивные функции.

Однако позитивный настрой может оказать положительное влияние на вегетативные мышечные нарушения и память. Во-первых, исследования показывают, что позитивный настрой может снизить тяжесть и продолжительность болезни. Когда пациенты активно противостоят этим заболеваниям, они с большей готовностью соглашаются на лечение и выздоровление, что помогает ускорить процесс выздоровления. Кроме того, позитивный настрой может уменьшить тревогу и депрессию пациентов по поводу болезни, которая вредит памяти и когнитивным функциям.

Кроме того, корректировка образа жизни также может быть полезной. Правильные физические упражнения могут улучшить состояние мышц, улучшить кровообращение и снабжение кислородом, что способствует улучшению когнитивных функций мозга. Кроме того, ключевым фактором является здоровое питание. Питательные продукты могут содержать большое количество витаминов и минералов, которые могут помочь улучшить иммунитет и сопротивляемость организма, тем самым снижая риск возникновения других заболеваний.

Благодаря позитивному мышлению и здоровому образу жизни люди с вегетативными мышечными расстройствами могут жить более энергично и энергично. Хотя эти заболевания неизбежны, здоровый образ жизни может помочь уменьшить их негативное воздействие на нас и существенно улучшить память и когнитивные функции. Поэтому нам следует сохранять оптимизм, преодолевать трудности, стараться жить как можно более здоровым образом и двигаться в направлении позитивного развития. Видно, что нам необходимо улучшить память, а Cistanche Deserticola может значительно улучшить память, поскольку Cistanche Deserticola также может регулировать баланс нейротрансмиттеров, например, повышая уровень ацетилхолина и факторов роста. Эти вещества очень важны для памяти и обучения. Кроме того, Cistanche Deserticola может также улучшить кровоток и способствовать доставке кислорода, что может гарантировать, что мозг получает достаточное количество питательных веществ и энергии, тем самым повышая жизнеспособность и выносливость мозга.

Нажмите «Знать», чтобы улучшить кратковременную память.

Чтобы предотвратить потерю мышечной массы, в качестве варианта было предложено ингибирование миостатина, поскольку этот секретируемый фактор роста/дифференцировки действует как негативный регулятор роста и размера скелетных мышечных волокон [169, 191, 332].

Активность миостатина обычно ингибируется фоллистатином и пропептидом миостатина [118]. Первые исследования ингибирования миостатина на моделях тяжелой СМА не показали значительных эффектов [248, 284].

Интересно, что эффекты ингибирования миостатина были сильнее на мышиных моделях более легких форм СМА. В частности, на более поздних стадиях заболевания ингибирование миостатина, по-видимому, оказывает положительное влияние на двигательную функцию и выживаемость, а также на атрофию мышц и костей [86,179, 331].

SRK-015/Apitegromap представляет собой селективное моноклональное антитело, блокирующее миостатин [86, 236]. В настоящее время он находится на стадии изучения во второй фазе исследования TOPAZ у 57 пациентов со СМА типа 2 и типа 3, которые уже получали Нусинерсен (амбулаторная группа; 2–20 мг/кг).

В неамбулаторной когорте (20 мг/кг) он тестировался как в качестве монотерапии, так и в сочетании с Нусинерсеном. В этом же направлении активатор тропонина Релдесемтив (CK-2127107) считается еще одним модулятором мышечной атрофии и потери веса. мышечной силы. Эта молекула действует путем замедления высвобождения кальция из тропонинового комплекса и, таким образом, повышает чувствительность саркомерной реакции на кальций [130], что приводит к усилению сократимости.

Самое главное, он усиливает частотно-силовой отклик скелетных мышц при стимуляции нерва [9]. Релдесемтив изучался в двойном слепом рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании 2 фазы (NCT02644668) в двух когортах. Пероральное применение однократной дозы Релдесемтива хорошо переносится. Улучшает ли это лечение также двигательную функцию, в настоящее время исследуется на более крупных когортах пациентов со СМА [258].

Человеческий инсулиноподобный фактор роста 1 (IGF1), который уже продемонстрировал нейропротекторный потенциал на мышиных моделях СМА, также был протестирован на мышиных моделях SMARD1/DSMA1 (мыши Nmd2J). Мыши Nmd2J страдают дефицитом IGF-1- и демонстрируют активацию рецептора IGF-1 в икроножной мышце и диафрагме, чего не наблюдается в спинном мозге [159].

Дефицит Te IGF-1 можно компенсировать фармакологическим применением человеческого пегилированного IGF-1. Такое наружное применение нормализует дифференцировку мышечных волокон в диафрагме и приводит к частичному восстановлению икроножной мышцы [159]. К сожалению, компенсаторный эффект ПЭГ-ИФР-1 не смог противодействовать атрофии. Потеря тел клеток и аксонов мотонейронов не уменьшается при лечении IGF-1 у мышей Nmd2J [159].

Олигонуклеотидная и генная терапия помимо СМА для других нейродегенеративных и мышечных заболеваний

Большинство методов лечения олигонуклеотидами сосредоточены на подавлении генов, а также модуляции транскрипции и сплайсинга. Поскольку олигонуклеотиды обычно взаимодействуют со своими молекулами-мишенями посредством комплементарного спаривания оснований, ген-специфичные ведущие соединения могут быть получены из первичной последовательности целевого гена.

Также возможны и успешно внедрены модификации для увеличения биодоступности, например, для правильного прохождения через плазматическую мембрану и повышения устойчивости к нуклеазам [182].

Кроме того, инструменты биоинформатики позволяют избежать предсказуемых нецелевых эффектов. Что касается применения ASO для индивидуальной терапии, также возможно нацеливаться на специфичные для пациента последовательности в определенных аллелях, таких как однонуклеотидные полиморфизмы (SNP) или мутантные транскрипты, содержащие расширенные повторы, которые являются причиной редких заболеваний. Это представляется преимуществом перед обычным скринингом для малые молекулы, основанные на воздействии на определенные механизмы клеточной мишени.

Хотя малые молекулы также обладают преимуществом системного применения, они обычно нуждаются в обширном токсикологическом анализе и химической оптимизации для снижения нецелевых эффектов. ASO подразделяются на ASO, компетентные по РНКазе H, и ASO с стерическим блоком без активности РНКазы H.

Стерические блокирующие олигонуклеотиды могут мешать взаимодействиям транскриптРНК-РНК и/или РНК-белок и маскировать специфичные последовательности внутри целевого транскрипта [250]. Они в основном используются для модуляции альтернативного сплайсинга, чтобы исключить (пропуск экзона) или сохранить определенный экзон (экзоны) (экзоновключение). В этих случаях олигонуклеотид «маскирует» сигнал сплайсинга, делая его невидимым для сплайсосомы.

В конечном итоге это приводит к изменениям в событиях сплайсинга, например, к сохранению экзона 7 SMN2 [277]. Далее мы дадим обзор текущих применений ASO при нейродегенеративных и мышечных расстройствах, помимо СМА.

АСО-терапия при боковом амиотрофическом склерозе (БАС) Боковой амиотрофический склероз представляет собой фатальное заболевание двигательных нейронов, возникающее преимущественно у взрослых. 10% случаев БАС являются семейными (fALS), тогда как остальные случаи считаются «спорадическими» (sALS) без четкого семейного анамнеза [150]. Расширенный генетический анализ выявил все основные гены моногенетических форм БАС [42].

Однако вопрос о том, как соответствующие мутации влияют на функцию соответствующих генных продуктов, почти во всех случаях не имеет должного ответа. Это имеет последствия для разработки генетически обоснованных терапевтических стратегий. В случае, если такие мутации вызывают потерю функции (LOF), необходимо разработать соответствующие подходы для восстановления этой функции.

Мутации усиления функции (GOF) потребуют блокады/ингибирования мутировавшего гена и его продукта. Однако подавление экспрессии мутировавшего гена обычно также влияет на экспрессию непораженного аллеля. Большинство мутаций, описанных для семейных форм БАС, демонстрируют доминантный характер наследования и подразумевают механизмы GOF, такие как агрегаты белков или измененные свойства белков, влияющие на важные клеточные процессы [290] ].

Однако есть доказательства того, что GOF и LOF встречаются вместе при некоторых мутациях гена, вызывающих БАС, таких как интронная экспансия C9ORF72 [278, 290]. Тогда эта ситуация требует стратегий, которые влияют только на мутантный ген и транскрипт. Здесь мы приведем примеры применения ASO в случаях модификаторов SOD1, C9ORF72, FUS и генетических ALS.

For more information:1950477648nn@gmail.com