Три случая терапии ниволумабом и ипилимумабом у гемодиализных пациентов с метастатическим почечно-клеточным раком

Абстрактный.

Предыстория: Хотя исследование CheckMate 214 подтвердило эффективность комбинированной терапии ниволумаб-ипилимумаб при распространенном или метастатическом почечно-клеточном раке (мПКР), ее безопасность и эффективность у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (ТПН), находящихся на гемодиализе, остается неизученной. Отчет о клиническом случае: все пациенты были мужчинами и перенесли лечение мПКР с частичной нефрэктомией или нефрэктомией. У них была терминальная почечная недостаточность, и они находились на гемодиализе. В случаях 1 и 2 были обнаружены метастазы в лимфатических узлах и легких после первоначальной операции и проводилась терапия ниволумабом-ипилимумабом.

Случай 1 имел надпочечниковую недостаточность 3 степени после четырех курсов, которую контролировали стероидами. В случае 2 нежелательных явлений не наблюдалось. Оба хорошо контролировались с полным (CR) или частичным ответом (PR). Случай 3 перенес локальный рецидив после нефрэктомии и получил комбинированную терапию. Надпочечниковая недостаточность 3 степени развилась после трех курсов, и размер опухоли существенно не изменился. Заключение. Комбинированная терапия ниволумаб-ипилимумаб может эффективно лечить пациентов с мПКР с тХПН, находящихся на гемодиализе.

Лечение метастатического почечно-клеточного рака (мПКР) значительно изменилось с появлением ингибиторов иммунных контрольных точек (ИКИ). Для пациентов, отнесенных к группе среднего и низкого риска в соответствии с Международным консорциумом баз данных по метастатическому ПКР (IMDC) (1), комбинированная терапия ниволумабом и ипилимумабом обеспечивает значительно более высокие показатели общей выживаемости (ОВ), чем сунитиниб, как показано в исследовании CheckMate 214 (2). . Однако это клиническое исследование не включало пациентов с тХПН, находящихся на гемодиализе. Частота ПКР у гемодиализных больных выше, чем в общей популяции (3). Кроме того, пациенты с мПКР чаще встречаются в реальной клинической практике. Однако устоявшихся стратегий лечения пациентов с мПКР, находящихся на гемодиализе, не существует.

Здесь мы сообщаем о результатах трех пациентов с мПКР, находящихся на гемодиализе, получавших комбинированную терапию ниволумаб-ипилимумаб.

По мере прогрессирования заболевания почек могут появляться следующие симптомы. Тошнота и рвота, мышечные судороги, потеря аппетита, отеки стоп и лодыжек, сухость кожи, зуд, одышка, бессонница, слишком обильное или слишком малое мочеиспускание. Эти симптомы обычно проявляются на более поздних стадиях, хотя могут встречаться и при других заболеваниях. В нашем исследовании мы обнаружили, что Цистанхе может лечить хроническое заболевание почек. Цистанхе содержит множество активных ингредиентов, таких как атрактилид, лициум, аденозин, аденин, дезоксиаденозин и т. д. Эти ингредиенты могут регулировать функцию иммунной системы, антиоксидантные, противовоспалительные и другие эффекты для достижения эффекта лечения хронического заболевания почек. .

Нажмите, когда принимать цистанхе

История болезни

Характеристики и результаты лечения трех пациентов приведены в таблице I.

Случай 1. У 70-летнего мальчика была диагностирована опухоль правой почки во время скринингового ультразвукового исследования брюшной полости, и он был направлен в нашу больницу для дальнейшего обследования. У него была 4-я стадия хронической болезни почек (ХБП) из-за почечного склероза. Усиленная компьютерная томография (КТ) выявила подозрительный ПКР диаметром 55 мм, расположенный в верхнем полюсе правой почки. В августе 2018 года ему была проведена роботизированная частичная нефрэктомия. Патологические данные выявили светлоклеточный почечно-клеточный рак, pT1b и отрицательный хирургический край. Повторная КТ в сентябре 2019 г. показала метастазы на коже спины, впоследствии была выполнена метастазэктомия. Патологоанатомический диагноз: метастатический ПКР. Метастазы в парааортальные лимфатические узлы (ЛУ) произошли в декабре 2019 г., а метастазы в легких наблюдались в феврале 2020 г. Его почечная функция ухудшилась, и в апреле 2020 г. был начат гемодиализ.

В связи с увеличением ВН и метастазами в легкие его лечили ниволумабом (240 мг) плюс ипилимумабом (1 мг/кг) каждые 3 недели по поводу мПКР промежуточного риска по IMDC в мае 2020 г. После 4 курсов терапии ниволумабом и ипилимумабом ВН (рис. 1А), а поражения легких показали CR.

Впоследствии, в соответствии с Общими терминологическими критериями нежелательных явлений (CTCAE) версии 5.0 возникла центральная надпочечниковая недостаточность 3 степени, которая является иммунозависимым нежелательным явлением (irAE). Надпочечниковую недостаточность купировали пероральными стероидами. Его лечили ниволумабом (480 мг) каждые 4 недели. Он неоднократно страдал надпочечниковой недостаточностью из-за инфекции мочевыводящих путей. Поэтому терапия ниволумабом была прекращена. Тем не менее, болезнь остается под контролем, и его статус CR сохраняется в течение семи месяцев после прекращения приема ниволумаба.

Случай 2. 63-летний мужчина был направлен в нашу больницу по поводу двусторонней опухоли почки, диагностированной с помощью обычной КТ с усилением. С 1994 г. он находился на гемодиализе по поводу терминальной почечной недостаточности вследствие хронического гломерулонефрита. В апреле 2011 г. была выполнена левосторонняя лапароскопическая нефрэктомия, а в июне 2011 г. — правосторонняя нефрэктомия. рТ1а) справа; оба хирургических края были отрицательными.

После операции больной прекратил посещения стационара. В сентябре 2020 года он посетил нашу больницу с метастазами в легкие и ЛУ, диагностированными на КТ в больнице поддерживающего диализа. Его лечили ниволумабом (240 мг) и ипилимумабом (1 мг/кг) каждые 3 недели по поводу мПКР промежуточного риска IMDC. Метастазы в легкие и лимфатические узлы уменьшились в размере (PR) без каких-либо побочных эффектов (рис. 1B). После 4 курсов комбинированной терапии терапию ниволумабом начинали каждые 4 нед. На данный момент он получил пять курсов ниволумаба. Рост его опухоли остается под контролем со статусом PR, и до написания этого отчета не было отмечено никаких побочных эффектов.

Случай 3. 40-летний мужчина находился на гемодиализе по поводу терминальной стадии почечной недостаточности (ТХПН), этиология которой неизвестна, с 2008 г. Ему была проведена лапароскопическая нефрэктомия по поводу кистозной опухоли левой почки в другой больнице. в 2018 г., во время операции произошел разрыв кисты почки. Патологический диагноз: светлоклеточный ПКР (pT1a), хирургический край был отрицательным. На контрольной КТ в декабре 2019 г. выявлено мягкотканное образование в левом забрюшинном пространстве.

К январю 2021 года эти опухоли увеличились, и он был направлен в нашу больницу для лечения. Он начал терапию ниволумабом (240 мг) и ипилимумабом (1 мг/кг) каждые 3 недели по поводу мПКР промежуточного риска по IMDC. После трех курсов комбинированной терапии он был госпитализирован в отделение неотложной помощи в связи с высокой температурой и утомляемостью. При повторном обследовании была диагностирована центральная надпочечниковая недостаточность 3 степени, больная получала стероидную терапию. Размер местно-рецидивных опухолей существенно не изменился, что свидетельствует о стабильном заболевании (SD). После контроля надпочечниковой недостаточности с помощью стероидов мы начали монотерапию ниволумабом (480 мг/4 недели). Его лечили тремя курсами ниволумаба, и он достиг статуса SD без дополнительных НЯ.

Обсуждение

Исследование CheckMate 214, проведенное в 2018 г., продемонстрировало эффективность терапии первой линии комбинированной терапией ниволумаб-ипилимумаб при распространенном или метастатическом светлоклеточном ПКР. Комбинированная терапия также может быть полезна при несветлоклеточном ПКР (4), даже при метастазах в сердце (5). Напротив, комбинированная терапия папиллярного ПКР характеризовалась высокой частотой прогрессирования заболевания (ПЗ) и меньшей выживаемостью без прогрессирования, чем при светлоклеточном ПКР (6). Однако оба исследования исключали пациентов, находящихся на гемодиализе. Таким образом, не существует установленной стратегии лечения пациентов с мПКР с терминальной стадией почечной недостаточности, находящихся на гемодиализе.

Имеются сообщения о нескольких случаях лечения пациентов с терминальной почечной недостаточностью и мПКР с использованием ИКИ. Сообщается, что 68-летний мужчина с мПКР, получавший гемодиализ в течение 20 лет, имел контролируемое заболевание при длительном применении ниволумаба без нежелательных явлений, связанных с иммунной системой (IRAE), после того как сунитиниб был сочтен неэффективным (7). В другом случае у 77-летнего мужчины с мПКР, находящегося на гемодиализе, ниволумаб применяли в качестве терапии четвертой линии. Через две недели после начала приема ниволумаба у него развилась дыхательная недостаточность, и ему потребовалась интубация. Его случай был расценен как псевдопрогрессирование опухоли, и его состояние улучшилось с помощью антибиотиков и диуреза, что позволило провести экстубацию через 2 дня. Через восемь месяцев после начала приема ниволумаба рак пациента достиг статуса PR (8). Кавальканте и др. сообщили о двух случаях гемодиализа у пациентов с метастатической меланомой, получавших лечение ипилимумабом (9).

Хотя появился зуд 1-й степени, терапия ипилимумабом помогла достичь статуса PR в первом случае, а во втором случае достичь статуса CR с буллезным пемфигоидом 3-й степени. Было сказано, что irAE были связаны с прогнозом пациентов с ICI, получавших лечение mRCC. Кроме того, у пациентов с irAEs была значительно более длительная ОВ и выживаемость без прогрессирования, чем у пациентов без (10).

В нашем случае опухоль хорошо контролировалась у каждого пациента со статусом CR, PR или SD. Поскольку наши случаи были светлоклеточным или папиллярным ПКР, эффективность комбинированной терапии у пациентов с приобретенной кистозной болезнью, связанной с ПКР, которая также возникала у пациентов, находящихся на гемодиализе, была неясна. Более того, мы должны учитывать, что местно-специфический ответ на ниволумаб может варьироваться в зависимости от органа, в котором были метастазы (11).

Однако, что касается нежелательных явлений, у двух из трех пациентов развилась центральная надпочечниковая недостаточность 3 степени, которую можно было контролировать с помощью стероидной терапии. Надпочечниковая недостаточность рецидивировала у первого больного на фоне инфекций.

Систематический обзор литературы показал, что у пациентов, получавших комбинированные ИКИ, частота надпочечниковой недостаточности была выше, чем у пациентов, получавших монотерапию ИЦИ ​​(12-14). Однако в этом обзоре не обсуждались случаи пациентов, находящихся на гемодиализе. Сообщается, что несколько пациентов с центральной надпочечниковой недостаточностью, вызванной ипилимумабом, нуждаются в продолжении стероидной терапии из-за стойкой центральной надпочечниковой недостаточности (15). Пациенты с тХПН могут иметь более высокую заболеваемость инфекциями, чем население в целом, из-за приобретенного иммунодефицита (16), а стероиды могут еще больше увеличить риск инфекций (17). Принимая во внимание эти наблюдения, пациенты, находящиеся на гемодиализе, имеют значительный риск инфекций при приеме стероидов.

Основываясь на результатах нашего случая, считалось, что инфекции вызывают относительную недостаточность надпочечников, как и в нашем первом случае. У пациентов, находящихся на гемодиализе и получающих комбинированные ИКИ, инфекции или любой стресс могут вызвать относительную надпочечниковую недостаточность. Однако сравнение НЯ у пациентов, находящихся на гемодиализе, остается сложной задачей из-за ограниченного количества сообщений о случаях.

Пациенты, находящиеся на гемодиализе, получающие стероиды из-за ирАЭ, должны находиться под тщательным наблюдением. Комбинированная терапия ниволумаб-ипилимумаб у пациентов с мПКР с тХПН может помочь эффективно контролировать заболевание.

Заключение

Мы сообщили о случаях трех пациентов с мПКР, находящихся на гемодиализе, получавших комбинированную терапию ниволумаб-ипилимумаб. Мы считаем, что раннее выявление ирАЭ и надлежащее лечение имеют решающее значение, особенно у пациентов, находящихся на гемодиализе, получающих комбинированную терапию. Комбинированную терапию ниволумаб-ипилимумаб можно считать эффективной даже у гемодиализных пациентов с мПКР.

Конфликт интересов

Все авторы не имеют конфликта интересов, чтобы заявить об этом исследовании.

Вклад авторов

Ю.К. написал эту рукопись и предоставил таблицу и рисунок. YK, KY, JI, TK, HI, KT и TT ухаживали за пациентами и проводили комбинированную терапию. Все авторы прочитали и одобрили окончательный вариант рукописи.

Рекомендации

1 Хенг Д.Ю., Се В., Риган М.М., Харшман Л.С., Бьярнасон Г.А., Вайшампаян У.Н., Маккензи М., Вуд Л., Донсков Ф., Тан М.Х., Ра С.Ю., Агарвал Н., Коллманнсбергер С., Рини Б.И. и Чуейри Т.К.: внешняя проверка и сравнение с другими моделями прогностической модели Международного консорциума базы данных метастатической почечно-клеточной карциномы: популяционное исследование. Lancet Oncol 14(2): 141-148, 2013. PMID: 23312463. DOI: 10.1016/S1470-2045(12)70559-4.

2 Мотцер Р.Дж., Таннир Н.М., Макдермотт Д.Ф., Арен Фронтера О., Меличар Б., Шуейри Т.К., Плимак Э.Р., Бартелеми П., Порта С., Джордж С., Поулз Т., Донсков Ф., Нейман В., Коллманнсбергер К.К., Салман П., Герни Х., Хокинс Р., Раво А., Гримм М.О., Бракарда С., Барриос Х., Томита И., Кастеллано Д., Рини Б.И., Чен А.С., Мекан С., МакГенри М.Б., Ветер-Ротоло М., Доан Дж., Шарма П., Хаммерс Х.Дж., Эскудье Б. и CheckMate 214 Исследователи: ниволумаб плюс ипилимумаб по сравнению с сунитинибом при распространенном почечно-клеточном раке. N Engl J Med 378(14): 1277-1290, 2018. PMID: 29562145. DOI: 10.1056/NEJMoa1712126.

3 Кондо Т., Саса Н., Ямада Х., Такаги Т., Иидзука Дж., Кобаяши Х., Ёсида К., Фукуда Х., Исихара Х., Танабэ К. и Цузуки Т.: Почечно-клеточная карцинома, связанная с приобретенной кистозной болезнью, является наиболее доношенные диализные пациенты: результаты центральной патологии в соответствии с классификацией ВОЗ 2016 года в многоучрежденческом исследовании. Pathol Int 68(10): 543-549, 2018. PMID: 30187581. DOI: 10.1111/pin.12718.

4 Gupta R, Ornstein MC, Li H, Allman KD, Wood LS, Gilligan T, Garcia JA, Merveldt DV, Hammers HJ и Rini BI: Клиническая активность ипилимумаба плюс ниволумаб у пациентов с метастатическим несветлоклеточным почечно-клеточным раком. Clin Genitourin Cancer 18(6): 429-435, 2020. PMID: 32800717. DOI: 10.1016/j.clgc.2019.11.012.

5 Широтаке С., Умэдзава Й., Окабе Т., Канеко Г.О., Канао К., Нишимото К. и Ояма М.: Эффективность комбинации ниволумаб и ипилимумаб у пациента с почечно-клеточным раком в сочетании с метастазами в сердце: клинический случай. In Vivo 34(3): 1475-1480, 2020. PMID: 32354949. DOI: 10.21873/invivo.11932

6 Татибана Х., Кондо Т., Исихара Х., Фукуда Х., Йошида К., Такаги Т., Изука Дж., Кобаяши Х. и Танабэ К.: Умеренная эффективность ниволумаба плюс ипилимумаб у пациентов с папиллярным почечно-клеточным раком. Jpn J Clin Oncol 51(4): 646-653, 2021. PMID: 33212488. DOI: 10.1093/jjco/hyaa229

7 Morinaga R, Kawahara T, Miyoshi Y, Yao M и Uemura H: Более длительный контроль ниволумаба у пациентов с метастатическим почечно-клеточным раком и терминальной стадией заболевания почек, находящихся на диализе. Case Rep Oncol 12(2): 608-612, 2019. PMID: 31543776. DOI: 10.1159/000501768.

8 Карло М.И. и Фельдман Д.Р.: Ответ на ниволумаб у пациента с метастатическим светлоклеточным почечно-клеточным раком и терминальной стадией почечной недостаточности на диализе. Eur Urol 70(6): 1082-1083, 2016. PMID: 27311362. DOI: 10.1016/j.eururo.2016.05.040.

9 Cavalcante L, Amin A и Lutzky J: Ипилимумаб был безопасным и эффективным у двух пациентов с метастатической меланомой и терминальной стадией почечной недостаточности. Cancer Manag Res 7: 47-50, 2015. PMID: 25632239. DOI: 10.2147/CMAR.S73389.

10 Fiala O, Sorejs O, Sustr J, Kucera R, Topolcan O и Finek J: Неблагоприятные эффекты, связанные с иммунитетом, и исходы у пациентов с раком, получавших ингибиторы иммунных контрольных точек. Anticancer Res 40(3): 1219-1227, 2020. PMID: 32132018. DOI: 10.21873/anticanres.14063

11 Негиши Т., Фурубаяши Н., Накагава Т., Нишияма Н., Китамура Х., Хори Ю., Куроива К., Сон Ю., Секи Н., Томода Т., Окадзима Э. и Накамура М.: Сайт-специфический ответ на ниволумаб при почечно-клеточном раке. Anticancer Res 41(3): 1539-1545, 2021. PMID: 33788747. DOI: 10.21873/anticanres.14913

12 Brahmer JR, Lacchetti C и Thompson JA: Ведение иммунозависимых нежелательных явлений у пациентов, получавших терапию ингибиторами контрольных точек иммунного ответа: Краткое изложение руководства по клинической практике Американского общества клинической онкологии. J Oncol Pract 14(4): 247-249, 2018. PMID: 29517954. DOI: 10.1200/JOP.18. 00005

13 Салинас С., Реннер А., Рохас С., Самтани С. и Буротто М. Первичная недостаточность надпочечников при лечении ингибиторами контрольных точек иммунитета: отчеты о клинических случаях и обзор литературы. Case Rep Oncol 13(2): 621-626, 2020. PMID: 32595473. DOI: 10.1159/000507652

14 Корселло С.М., Барнабеи А., Маркетти П., Де Векчис Л., Сальватори Р. и Торино Ф. Эндокринные побочные эффекты, вызванные ингибиторами иммунных контрольных точек. J Clin Endocrinol Metab 98(4): 1361- 1375, 2013. PMID: 23471977. DOI: 10.1210/jc.2012-4075

15 Mahzari M, Liu D, Arnaout A и Lochnan H: гипофизит, связанный с терапией ингибиторами контрольных точек. Clin Med Insights Endocrinol Diabetes 8: 21-28, 2015. PMID: 25861234. DOI: 10.4137/CMED.S22469.

16 Сарнак М.Дж. и Джабер Б.Л. Смертность от сепсиса у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности по сравнению с общей популяцией. Kidney Int 58(4): 1758-1764, 2000. PMID: 11012910. DOI: 10.1111/j.1523-1755.2000.00337.x

17 Юссеф Дж., Новосад С.А. и Уинтроп К.Л. Риск инфекции и безопасность применения кортикостероидов. Rheum Dis Clin North Am 42(1): 157-76, ix-x, 2016. PMID: 26611557. DOI: 10.1016/j.rdc.2015. 08.004

ЮКИ КОБАРИ 1, КАЗУХИКО ЁШИДА1, ДЖУНПЕЙ ИИДЗУКА1, ЦУНЭНОРИ КОНДО2, ХИДЕКИ ИШИДА1, КАЗУНАРИ ТАНАБЕ1 и ТОШИО ТАКАГИ 1.

1Кафедра урологии, больница Токийского женского медицинского университета, Токио, Япония; 2Кафедра урологии, Восточный медицинский центр Токийского женского медицинского университета, Токио, Япония.

For more information:1950477648nn@gmail.com