Трансэтническое менделевское рандомизированное исследование выявило причинно-следственную связь между кардиометаболическими факторами и хронической болезнью почек Ⅰ

Абстрактный

Предыстория: Целью данного исследования была систематическая проверка наличия ранее сообщенных факторов рискахроническая болезнь почек(ХБП) причинно связаны с ХБП у европейских и восточноазиатских предков с использованием менделевской рандомизации. Методы: В общей сложности 45 факторов риска с генетическими данными у участников европейского происхождения и 17 факторов риска у участников из Восточной Азии были идентифицированы как воздействия по данным PubMed. Мы определилиХБПпо клиническому диагнозу или по расчетной скорости клубочковой фильтрации<60ml/min/1.73 m2. В конечном итоге, 51 672 случаев ХБП и 958 102 контрольной группы европейского происхождения из CKDGen, UK Biobank и HUNT, а также 13 093 случаев ХБП и 238 118 контрольной группы восточноазиатского происхождения из Биобанка Японии. , Китайский биобанк Kadoorie и Japan-Kidney-Biobank/ToMMo были включены. Результаты: Восемь факторов риска продемонстрировали надежные доказательствапричинное влияние на ХБПу европейцев, включая генетически предсказанную массу телаиндекс (ИМТ), гипертония,систолическое артериальное давление, липопротеин высокой плотности холестерин, аполипопротеин AI, липопротеин(а), диабет 2 типа (СД2) и нефролитиаз. У жителей Восточной Азии ИМТ, СД2 и нефролитиаз свидетельствовали о причинно-следственной связи с ХБП. В двух независимых повторных анализах мы заметили, что повышенный риск гипертонии продемонстрировал надежные доказательства причинного влияния на повышение риска ХБП у европейцев, но, напротив, показал нулевой эффект у жителей Восточной Азии. Хотя склонность к СД2 показалапоследовательное воздействие на ХБП, the effects of glycaemic phenotypes on CKD were weak. Non-linear Mendelian randomization indicated a threshold relationship between genetically predicted BMI and CKD, with increased risk at BMI of >25 кг/м2.

Выводы. Восемь кардиометаболических факторов риска показали причинное влияние на ХБП у европейцев, а три из них показали причинно-следственную связь у жителей Восточной Азии, что дает представление о разработке будущих вмешательств для снижения бремени ХБП.

Ключевые слова:хроническая болезнь почек, кардиометаболические факторы риска, Менделевская рандомизация, причинность, трансэтническое исследование

ЭКСТРАКТ ЦИСТАНХА С 25% ЭХИНАКОЗИДОМ И 9% АКТЕОЗИДОМ ПРИ ИНФЕКЦИИ ПОЧЕК

Ключевые сообщения

• Это крупномасштабное генетическое исследование выявило убедительные доказательства, подтверждающие причинную роль восьми кардиометаболических факторов риска в развитии хронической болезни почек (ХБП) среди европейцев, и три из этих факторов риска были причинными среди жителей Восточной Азии. • Трансэтнические сравнения показали, что гипертония оказывает сильное влияние на развитие ХБП у европейцев, но не имеет существенной роли у жителей Восточной Азии.

• Генетические данные свидетельствуют о том, что диабет 2 типа может иметь независимые от глюкозы механизмы влияния на ХБП.

• Это исследование подчеркнуло важность контроля мультиморбидности сердечно-сосудистых заболеваний и ХБП как стратегии вмешательства, направленной на снижение бремени обоих заболеваний.

Введение

Хроническая болезнь почек(ХБП) поражает 10–15% населения во всем мире. Оно оказывает серьезное воздействие на глобальное здравоохранение, являясь как непосредственной причиной заболеваемости и смертности, так и важным осложнением кардиометаболических заболеваний.1–3 С 1990 по 2017 год глобальная стандартизированная по возрасту смертность от многих важных неинфекционных заболеваний снизилась. . Например, смертность от сердечно-сосудистых заболеваний снизилась на 30,4%. Однако снижение смертности от ХБП составило всего 2,8%.4 Большинство интервенционных исследований были сосредоточены на лечении заболеваний, а не на первичной профилактике. В литературе нарушение уровня глюкозы натощак, высокое кровяное давление и высокий индекс массы тела (ИМТ) входят в число ведущих факторов риска ХБП. Однако даже при существующих мерах по устранению этих факторов риска бремяХБПне снизился, как ожидалось.4 Более того, осведомленность о ХБП среди населения и органов здравоохранения ограничена. Таким образом, срочно необходима систематическая оценка причинных детерминант ХБП, чтобы способствовать переходу от лечения ХБП.ХБПпациентов для профилактики заболевания в группах риска.

Хорошо спланированные рандомизированные контролируемые исследования (РКИ) обычно являются лучшим подходом к оценке причинно-следственной связи между фактором риска и заболеванием. Хотя в нескольких исследованиях были выявлены факторы риска прогрессирования ХБП, надежных доказательств, подтверждающих их причинную роль в заболеваемости ХБП, недостаточно. Менделевская рандомизация (MR) – это эпидемиологический метод, который можно использовать для получения данных о причинных последствиях изменения целей вмешательства.5 наблюдательные исследования. Растущая доступность ресурсов генетических ассоциаций дает своевременную возможность проверить причинное влияние различных факторов риска на ХБП.6,7

In this study, we aimed to investigate the causal effects of 45 previously reported risk factors on CKD using twosample linear and non-linear MR approaches. We used the largest available genome-wide association studies (GWASs) for risk factors in European and East Asian ancestries. Summary data for CKD and estimated glomerular filtration rate (eGFR) were obtained from >1 миллион участников из консорциума CKDGen8, Британского биобанка9, Trøndelag Health (HUNT) Study10, Биобанка Японии11, Китайского биобанка Kadoorie12 и консорциума Японско-почечного биобанка/ToMMo.

Методы

Данные, аналитические методы и материалы исследования будут доступны другим исследователям с целью воспроизведения результатов. Для получения более подробной информации данные о генетической ассоциации выбранных факторов риска доступны в дополнительных таблицах (доступны как дополнительные данные на сайте IJE онлайн). Сводные статистические данные GWAS по ХБП и рСКФ, полученные с использованием данных UK Biobank и CKDGen, доступны в базе данных MRC-IEU OpenGWAS (https://gwas.mrcieu.ac.uk/) и на веб-сайте CKDGen (http://ckdgen. imbi.uni-freiburg.de/) соответственно. Результаты GWAS, полученные от HUNT, Биобанка Японии, Китайского биобанка Кадури и Японского биобанка почек/ToMMo, можно получить по запросу владельцев данных. Аналитический сценарий MR-анализа, проведенного в этом исследовании, доступен в репозитории GitHub пакета R «TwoSampleMR» (https://github.com/MRCIEU/TwoSampleMR/).

Рисунок 1. Дизайн трансэтнического менделевского рандомизационного исследования хронической болезни почек.

Дизайн исследования

Наше исследование состояло из четырех компонентов (рис. 1). Во-первых, мы определили 45 факторов риска ХБП, проанализировав PubMed. Во-вторых, мы оценили причинное влияние этих факторов риска на ХБП и рСКФ в CKDGen8, Британском биобанке9, HUNT Study10, Японском биобанке11, Китайском биобанке Kadoorie12 и консорциуме Japan-Kidney-Biobank/ToMMo отдельно. В-третьих, мы оценили результаты, основываясь на убедительности и согласованности доказательств по всем методам МРТ и по отдельным исследованиям. Наконец, мы провели обширный последующий анализ для подтверждения результатов в отношении артериального давления, гликемии и фенотипов липидов крови при ХБП. Наконец, в UK Biobank и исследовании HUNT для оценки оптимального ИМТ и уровня глюкозы натощак для снижения риска ХБП была проведена нелинейная МРТ.

Выбор факторов риска Факторы риска ХБП были выявлены на основе обзора литературы с использованием MELODI-Presto13,14 для поиска в базе данных PubMed (дополнительное примечание S1, доступное как дополнительные данные на сайте IJE онлайн). Мы определили 45 факторов риска ХБП, включая фенотипы артериального давления, гликемические фенотипы, липидные фенотипы, ожирение, курение, употребление алкоголя, нарушения сна, нефролитиаз, сывороточную мочевую кислоту, ишемическую болезнь сердца, минеральную плотность костей, гомоцистеин, С-реактивный белок. , фенотипы микроэлементов (сывороточные металлы и витамины), обезвоживание и фенотипы щитовидной железы. Путем поиска по крупнейшим доступным GWAS (обеспечивая минимальное перекрытие выборки с выборками результатов) мы извлекли генетические варианты, связанные со всеми 45 факторами риска, из европейских исследований происхождения и извлекли 17 из 45 факторов риска из исследований восточноазиатского происхождения (дополнительная таблица S1 и дополнительная таблица S1 и дополнительная таблица). Примечание S1, доступно в разделе «Дополнительные данные» на сайте IJE онлайн). Для отбора независимых генетических вариантов значимые однонуклеотидные полиморфизмы (SNP) по всему геному были сгруппированы по неравновесию по сцеплению (LD) (r 2<0.001 for SNPs within 1 Mb genomic region) and the SNP with the lowest P-value per group was retained (Supplementary Tables S2 and S3, available as Supplementary data at IJE online).

Ассоциация генетических вариантов с ХБП и рСКФ

В Биобанке Великобритании9, исследовании HUNT Study10 и Биобанке Кадури Китая12 ХБП определялась в соответствии с 10-й редакцией Международной классификации болезней (МКБ). Случаи ХБП были определены как участники с кодом N18 по МКБ 10. Участники с любым типом заболевания почек (от N00 до N29) были исключены из контрольной группы, чтобы уменьшить вероятность включения случаев ХБП в контрольную группу. В консорциуме Japan-Kidney-Biobank/ToMMo ХБП определяли как рСКФ<60 ml/min/ 1.73 m2 and/or the presence of urine abnormality, which is similar to the clinical diagnosis for CKD. In CKDGen8 and Biobank Japan,11 CKD was defined as eGFR of <60 ml/min/1.73 m2 . In all studies, eGFR was estimated from serum creatinine using the Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI) formula.15 The genetic associations with CKD and eGFR were reported in three studies of European ancestry (CKDGen: 41 395 cases, 439 303 controls, 8.7% diabetes patients; UK Biobank: 6985 cases, 454 323 controls, 5.2% with diabetes; and HUNT Study: 3292 cases, 64 476 controls, 4.9% with diabetes). The genetic associations with CKD were reported in three East Asian studies (Biobank Japan: 8586 cases, 133 808 controls, 10.2% with diabetes; China Kadoorie Biobank: 461 cases, 94 887 controls, 6.7% with diabetes; Japan-Kidney-Biobank/ToMMo consortium: 4046 cases, 9423 controls, 7.3% with diabetes) and eGFR genetic associations were reported in Biobank Japan (Supplementary Table S4 and Supplementary Note S2, available as Supplementary data at IJE online). All participants included in the CKDGen,8 UK Biobank,9 HUNT,10 Biobank Japan,11 China Kadoorie Biobank12 and Japan-Kidney-Biobank/ToMMo provided written informed consent and studies were approved by their local research ethics committees and institutional review boards as applicable.

статистический анализ

MR — это метод инструментальных переменных, который использует генетические варианты в качестве инструментов для проверки причинно-следственных связей между воздействием (например, ИМТ) и результатом (например, ХБП) и требует выполнения трех основных предположений (дополнительный рисунок S1 и дополнительное примечание S3, доступные как Дополнительные данные на сайте IJE онлайн). Для бинарных воздействий (например, диабета 2 типа (СД2)) мы преобразовывали отношения шансов (ОШ) [умножая log(OR) на log (2) (равный 0,693), а затем возводя в степень], чтобы представляют собой ОШ результата на удвоение шансов восприимчивости к воздействию.16,17

Оценки MR для каждого фактора риска были определены с использованием взвешенного анализа обратной дисперсии (MR-IVW), который использует подход метаанализа случайных эффектов для объединения оценок коэффициента Вальда18 причинного эффекта, полученных из каждого из протестированных SNP. Для проверки лежащих в основе предположений о MR был проведен ряд анализов чувствительности, включая MR-Egger19, MR-взвешенную медиану20, оценщик режима MR21 и тест на гетерогенность22. Мы также исследовали возможность обратной причинно-следственной связи с использованием двунаправленного MR23 и применили многовариантный MR-анализ коррелирующих фенотипов (дополнительное примечание S4, доступное в качестве дополнительных данных на сайте IJE онлайн). Консервативный порог, скорректированный по Бонферрони (= 1,11·10–3, при оценке 45 факторов риска) использовался для учета множественных тестов. Дополнительное примечание S5 (доступно в разделе «Дополнительные данные» на сайте IJE онлайн) демонстрирует оценку прочности прибора20 и расчеты мощности.24,25 Анализы МР и чувствительности проводились с использованием пакета TwoSampleMR.26

Следовать за

МР-анализ Чтобы подтвердить различные причинные закономерности артериального давления у разных предков, мы провели ряд последующих анализов: (i) чтобы оценить потенциальное влияние размера инструмента и результирующую мощность МР-анализа, мы провели новые восточноазиатские исследования GWAS гипертония (N случаев ¼ 40 318, N контрольных ¼ 60 323),систолическое артериальное давление(СБП),диастолическое артериальное давление(ДАД) ипульсовое давление(PP) в 100 641 участниках Китайского биобанка Кадури. Извлекая генетические инструменты из мощных GWAS, мы еще больше увеличили силу инструмента (F-статистику) гипертонии с 275,19 до 330,85 (дополнительная таблица S3, доступная в качестве дополнительных данных на сайте IJE онлайн). Используя эти данные в качестве инструментов, мы провели валидацию MR между фенотипами артериального давления и ХБП в трех восточноазиатских исследованиях; (ii) для европейских инструментов SBP и DBP мы проверили, воспроизводятся ли их генетические ассоциации в восточноазиатских GWAS.27 Затем мы использовали реплицированные SNP SBP и DBP (дополнительная таблица S5, доступная в качестве дополнительных данных на сайте IJE онлайн), чтобы провести вторую валидацию MR (отмеченную как европейский вариант þ анализ влияния Восточной Азии); (iii) мы сравнили направление эффекта и гетерогенность генетических эффектов гипертонии у европейцев и жителей Восточной Азии, используя парный Z-тест, и провели МР-анализ чувствительности для удаления инструментов с гетерогенностью.

Чтобы лучше понять причинные механизмы, связывающие СД2 с ХБП, были проведены четыре дополнительных МР-анализа: (i) мы подтвердили влияние восьми гликемических фенотипов на ХБП с использованием фильтрации Штайгера28 и радиальной МР29; (ii) мы рассмотрели влияние генетической предрасположенности для диабета 1 типа (СД1)30 (дополнительная таблица S2, доступна в разделе «Дополнительные данные» на сайте IJE онлайн) при ХБП; (iii) участники с измерениями рСКФ были стратифицированы на диабетическую (N=11 529) и недиабетическую популяции (N=118 460)31, и мы провели МР-анализ СД2 и пяти гликемических фенотипов рСКФ в этих группах. две субпопуляции; (iv) диабетическая ретинопатия была включена в качестве положительного контрольного результата для проверки аналитического подхода. Инструменты для СД2 и гликемических фенотипов использовались в качестве воздействия, тогда как данные о ХБП из CKDGen, UK Biobank и HUNT, а также данные о диабетической ретинопатии из выпуска UK Biobank SAIGE32 использовались в качестве результатов (дополнительная таблица S4, доступная в качестве дополнительных данных по адресу IJE онлайн).

Для подтверждения результатов МРТ липидов при ХБП были проведены следующие анализы: (i) для подтверждения результатов МРТ холестерина липопротеинов высокой плотности (ХС-ЛПВП) у жителей Восточной Азии мы провели тот же европейский вариант - анализ восточноазиатского эффекта повысить достоверность результатов МР (данные о холестерине ЛПВП от Spracklen et al.33) (дополнительная таблица S5, доступная в качестве дополнительных данных на сайте IJE онлайн); (ii) мы протестировали независимое влияние холестерина ЛПВП и аполипопротеина AI на ХБП, используя многовариантную модель MR (дополнительное примечание S4, доступное в качестве дополнительных данных на сайте IJE онлайн); (iii) мы оценили влияние уровня циркулирующего белка-переносчика эфира холестерина34 на ХБП (дополнительная таблица S2, доступная в качестве дополнительных данных на сайте IJE онлайн); (iv) учитывая, что уровни липопротеина(а) для фиксированного размера изоформы аполипопротеина(а) могут варьироваться, мы оценили влияние размера изоформы аполипопротеина(а) на ХБП [повторы липопротеина(а) KIV2 и изоформа белка аполипопротеина(а) данные о размерах от Saleheen et al.35] (Дополнительная таблица S2 доступна в качестве дополнительных данных на сайте IJE онлайн).

Наконец, для оценки ИМТ и уровня глюкозы натощак был применен дробный полиномиальный подход36–38 для оценки нелинейной формы связи между этими факторами риска иХБПс использованием данных UK Biobank и HUNT (дополнительное примечание S6, доступное как дополнительные данные на сайте IJE онлайн).

Оценка данных МРТ

Предыдущие исследования показали, что пороговые значения P-значения не должны быть единственным критерием для определения «значимости».39,40,41 Поэтому мы оценивали доказательства MR с использованием трех критериев: (i) сила доказательств MR: преодолела ли оценка MR-IVW каждого фактора риска порог P-значения, скорректированного по Бонферрони (P < 1,1 · 10–3), по крайней мере, в одном исследовании и превысила порог репликации (P <0,05), по крайней мере, в одном другом исследовании; (ii) соответствие допущений MR: показали ли оценки MR для каждого фактора риска одинаковое направление эффекта при анализе чувствительности MR и показали ограниченное влияние горизонтальной плейотропии с использованием термина пересечения MR-Эггера и теста гетерогенности; (iii) было ли направление воздействия MR каждого фактора риска на ХБП одинаковым в нескольких исследованиях. На рисунке 1 показано, как доказательства МР оценивались отдельно у европейцев и жителей Восточной Азии: «Надежные доказательства» относятся к факторам риска, которые соответствовали всем трем критериям, тогда как «Слабые доказательства» относятся к факторам риска, которые не соответствуют всем критериям (например, МР оценки с убедительными доказательствами MR, но с непостоянной направленностью).

Служба поддержки Wecistanche-крупнейшего экспортера цистаншей в Китае:

Электронная почта:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Телефон:+86 15292862950

Магазин для получения дополнительных технических характеристик:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop

ПОЛУЧИТЕ НАТУРАЛЬНЫЙ ОРГАНИЧЕСКИЙ ЭКСТРАКТ ЦИСТАНШИ С 25% ЭХИНАКОЗИДОМ И 9% АКТЕОЗИДОМ ПРИ ИНФЕКЦИИ ПОЧЕК