Благотворное влияние экзогенных кетогенных добавок на процессы старения и возрастные нейродегенеративные заболевания. Часть 4

Было продемонстрировано, что элиминация стареющих клеток с помощью сенолитиков (таких как ассенолитические коктейли, содержащие кверцетин и дазатиниб) может вызывать облегчение эффектов при заболеваниях, связанных со старением, таких как болезнь Альцгеймера и болезнь Паркинсона, и улучшать продолжительность жизни пожилых людей [192,203,219].

С увеличением продолжительности жизни человека препараты против старения привлекают все больше внимания. Помимо замедления мышечной атрофии и уменьшения хронических заболеваний, антивозрастные препараты также могут положительно влиять на память.

Прежде всего, антивозрастные препараты часто обладают антиоксидантными функциями. Повреждение свободными радикалами является одной из причин старения, а антиоксиданты могут помочь уменьшить ущерб, причиняемый свободными радикалами. Некоторые исследования показали, что антиоксидантные вещества, такие как витамин С, витамин Е и т. д., могут эффективно предотвращать повреждение клеток мозга и, таким образом, оказывать положительное влияние на память.

Во-вторых, некоторые препараты против старения также могут способствовать росту нейронов головного мозга и улучшать способности к обучению и памяти. Например, длительный прием некоторых пищевых добавок, церебровазоактивных препаратов, амидаз и других препаратов потенциально влияет на улучшение памяти.

Наконец, модулирующее действие антивозрастных препаратов также может помочь улучшить память. Например, некоторые стероидные препараты могут играть положительную роль в улучшении памяти, регулируя баланс нейротрансмиттеров в мозге.

Важно отметить, что препараты против старения могут только помочь облегчить тенденцию к потере памяти, но не изменить дар памяти. Кроме того, лучше всего выбирать безопасные и надежные омолаживающие препараты и применять их согласно рекомендациям в инструкции к препарату, чтобы избежать побочных эффектов.

В целом существует положительная связь между антивозрастными препаратами и памятью. Правильно используя антивозрастные препараты, поддерживая достаточный сон и здоровое питание, мы можем замедлить процесс старения, сохраняя при этом хорошую память и когнитивные функции. Нам необходимо улучшить память, и цистанхе пустынный может значительно улучшить память, потому что цистанхе пустынный — это традиционное китайское лекарственное средство, обладающее множеством уникальных эффектов, одним из которых является улучшение памяти. Эффективность Cistanche Deserticola обусловлена ​​множеством содержащихся в нем активных ингредиентов, включая дубильную кислоту, полисахариды, флавоноидные гликозиды и т. д. Эти ингредиенты могут способствовать здоровью мозга различными путями.

Нажмите «Узнай 10 способов улучшить память»

Другой химиотерапевтической стратегией является введение ксеноморфных препаратов (например, метформина и рапамицина) для облегчения (устранения) признаков старения (например, снижения выработки и высвобождения факторов SASP) (рис. 1) без элиминации стареющих клеток, что может задерживать как старение, так и развитие возрастные заболевания [194]. Было высказано предположение, что mTOR играет роль, среди прочего, в контроле продолжительности жизни [220].

Действительно, рапамицин (сиролимус; в качестве ингибитора mTOR) (рис. 1) может снизить риск развития возрастных заболеваний, таких как нейродегенеративные заболевания, улучшить возрастное снижение функций памяти и обучения и продлить продолжительность жизни [74,220].

Рапамицин уменьшает накопление А и тау в СЭД, что приводит к уменьшению потери нейронов, ослаблению нейровоспаления и облегчению когнитивной дисфункции на мышиных моделях болезни Альцгеймера [221]. Ресвератрол также способствует выведению пептидов А [95], вероятно, за счет ингибирования mTOR и активации AMPK [,5], и предотвращает когнитивные нарушения [222] в различных клеточных линиях и моделях болезни Альцгеймера.

Таким образом, эти результаты свидетельствуют о том, что ресвератрол и рапамицин оказывают нейропротекторное, облегчающее воздействие на продолжительность здоровья, продолжительность жизни и возрастные заболевания, вероятно, путем модуляции аутофагии и протеостаза (посредством ингибирования mTOR), а также воспаления, среди прочего [211,212,220] (рис. 1). .

Рапамицин и метформин (противодиабетический препарат, снижающий уровень ИФР, резистентность к инсулину и уровень инсулина) снижали накопление альфа-синуклеина и улучшали поведенческие нарушения на моделях болезни Паркинсона [74,220,223].

Кроме того, метформин ингибирует митохондриальную цепь переноса электронов (комплекс I ЭТС: НАДН/убихиноноксидоредуктаза; тем самым окислительное фосфорилирование), следовательно, цитоплазматические соотношения АМФ/АТФ и АДФ/АТФ увеличиваются, что приводит к прямой активации (фосфорилированию) АМФК [224,225] и снижению Уровень АФК [226]. Активация AMPK (например, метформином) (рис. 1) усиливает биогенез митохондрий (посредством SIRT1/PGC-1) и бета-окисление липидов (посредством АСС), ингибирует выработку глюкозы в печени и облегчает протеостаз (посредством ингибирование mTOR), усиливает аутофагию (посредством ингибирования mTOR и активации ULK1), вызывает гипогликемию (снижение уровня глюкозы в плазме, например, за счет улучшения чувствительности печени к инсулину, что приводит к снижению выработки глюкозы в печени), улучшает восприятие питательных веществ (посредством IIS/mTOR/SIRT1 пути), ингибирует NF-κB, улучшает репарацию ДНК и снижает уровень провоспалительных цитокинов (например, посредством активации SIRT1) [6,12,225–228], что приводит к смягчению воздействия на процессы старения и связанные с ним нейродегенеративные заболевания.

В качестве независимого от AMPK влияния метформин может ингибировать выработку АФК (например, посредством ингибирования митохондриальной ETC и активации антиоксидантного фактора транскрипции, ядерного фактора эритроидного 2-родственного фактора 2/Nrf2) (рис. 1), усиливать аутофагию (путем прямого ингибирования mTOR). ), усиливают активность SIRT1 (особенно когда уровень НАД+ сильно снижен), активируют реакцию, подобную повреждению ДНК (и способствуют репарации ДНК, вероятно, через p53), ослабляют передачу сигналов NF-κB и синтез (высвобождение) провоспалительных цитокинов, ингибируют факторы SASP через Nrf2 и уменьшают уровень инсулина и уровни IGF-1, тем самым обеспечивая передачу сигналов инсулина/IGF-1 (за счет чего снижается активность mTOR) [66,86,225,229–232].

Все эти процессы могут увеличить продолжительность жизни и оказать смягчающее воздействие как на старение, так и на возрастные заболевания, такие как болезнь Альцгеймера и болезнь Паркинсона [224,225,233]. Более того, метформиканто ингибирует преждевременное старение стволовых клеток (посредством Nrf2), усиливает омоложение стволовых клеток (посредством AMPK). ) [234], влияют на модификации гистонов (например, посредством активации SIRT1, ингибирования HDAC класса II и фосфорилирования HAT) через AMPK-зависимые и независимые пути [235], повышают уровни нескольких микроРНК, которые участвуют в регуляции старения и клеточное старение, вероятно, через AMPK [236] и уменьшение укорочения теломер (например, через AMKP/PGC-1/теломерный повтор, содержащий РНК/путь TERRA; TERRA транскрибируется с теломер и играет важную роль в защите целостности теломер) [225,237,238 ] (Рисунок 1).

Действительно, было продемонстрировано, что активация AMPK может как усиливать экспрессию генов (например, путем фосфорилирования/инактивации HDAC и активации HAT1-, вызывающей ацетилирование гистонов), так и ингибировать транскрипцию генов (например, за счет повышения клеточных уровней NAD+ и как следствие, повышается активность деацетилирования SIRT1) [235]. Более того, ресвератрол также может продлить продолжительность жизни и предотвратить нейродегенеративные заболевания [239].

Например, ресвератрол может оказывать противовоспалительное и антиоксидантное действие (например, снижать уровень АФК, p53, NF-κB и провоспалительных цитокинов, таких как TNF- и IL-1) [5] и увеличивать среднюю продолжительность жизни. и максимальная продолжительность жизни на моделях болезни Альцгеймера [240]. Более того, ресвератрол улучшил функцию двигательных нейронов и продлил продолжительность жизни на мышиной модели бокового амиотрофического склероза [241].

Было высказано предположение, что ресвератрол может оказывать свое действие посредством активации модулированных путей AMPK/SIRT1- [242] (рис. 1), с помощью которых этот препарат может деацетилировать некоторые субстраты, такие как asp53, PGC-1, FOXO (например, FOXO3) и SREBP1, приводящие к индукции остановки клеточного цикла, митохондриального биогенеза, восстановления ДНК, реакции на окислительный стресс, аутофагии и регуляции липидного обмена [6,101,243]. Например, SIRT1 может уменьшать эффекты, вызываемые АФК и NF-κB (например, нейровоспаление), через Nrf2 [5] (рис. 1).

Однако было также высказано предположение, что не только SIRT, но и PGC1- могут увеличивать экспрессию Nrf2 [244,245], а AMPK усиливает ядерную транслокацию Nrf2 [246]. На основе этих результатов были разработаны более эффективные соединения, активирующие сиртуин, такие как SRT2104, который может оказаться перспективным препаратом против старения (например, он увеличивает продолжительность жизни и уменьшает воспалительные процессы) [247].

Другие натуральные продукты, такие как куркумин, бери-берин и кверцетин [6], также могут оказывать положительное влияние на продолжительность жизни (замедляя старение), возраст и возрастные заболевания, например, посредством активации AMPK и ингибирования mTOR (например, индуцируя аутофагия), активация SIRT1 (для стимулирования митохондриального биогенеза) и противовоспалительные эффекты [74,248–250].

Таким образом, применение химиотерапевтических препаратов предполагает, что терапевтические инструменты и лекарства модифицируют процессы старения посредством активации или ингибирования определенных сигнальных путей, а также могут предотвратить развитие (или улучшить симптомы) нейродегенеративных заболеваний (таких как болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона и боковой амиотрофический склероз). , улучшают память и функции обучения, а также продлевают продолжительность жизни.

3. Смягчение влияния кетоза на продолжительность жизни, старение и возрастные нейродегенеративные заболевания.

3.1. Нейропротекторные эффекты, вызванные кетозом, и нижестоящие сигнальные пути

Было продемонстрировано, что кетоз и введение HB (в качестве альтернативного энергетического топлива глюкозе) могут увеличивать выработку митохондриального АТФ и высвобождение АТФ, что приводит к увеличению внеклеточного уровня пуринового нуклеозида аденозина (за счет метаболизма АТФ) [251–253].

Аденозин может активировать свои рецепторы, что приводит к снижению окислительного стресса (уровня АФК) [254] и уменьшению воспалительных процессов [255]. Действительно, повышенный уровень АФК может активировать (открыть) mPTporese, тем самым отсоединяя систему транспорта электронов от продукции АТФ, а вызванное HB снижение продукции АФК [94] может улучшить митохондриальное дыхание и продукцию АТФ [49].

Было также высказано предположение, что терапевтический кетоз может усиливать ингибирующие ГАМКергические эффекты [22,256], уменьшать высвобождение глутамата и индуцированную глутаматом возбудимость нейронов [256,25,7] и модулировать (увеличивать) уровень дофамина, адреналина, норадреналина и серотонина [256,25,7]. 258,259].

В качестве регулятора эпигенетического гена HB может ингибировать активность классического семейства HDAC (HDAC класса I и класса IIa), что приводит к усилению ацетилирования остатков гистонов, тем самым обеспечивая доступ к ДНК для транскрипционных факторов, таких как FOXO3A [53,132,260].

FOXO3A генерирует повышенную экспрессию различных антиоксидантных генов, усиливает митохондриальный гомеостаз (например, за счет регуляции митохондриального биогенеза и синтеза АТФ) и снижает окислительный стресс [260,261]. Более того, снижение окислительного стресса также может быть вызвано вызванным HB ингибированием HDAC за счет ослабления стресса ER [262].

Также было продемонстрировано, что экспрессия нейротрофического фактора головного мозга (BDNF) может быть увеличена за счет вызванного HB ингибирования HDAC [263], посредством которого HB вызывает противовоспалительные эффекты (посредством ингибирования как NLRP3, NF-,κB, так и провоспалительных цитокинов). уровни) [264,265], увеличивает митохондриальное дыхание и уровни АТФ [266], усиливает активность антиоксидантных ферментов (таких как СОД) и защищает ткани от эксайтотоксичности, вызванной глутаматом [267,268].

Было также продемонстрировано, что HB может модулировать экспрессию генов посредством стимулирования ацетилирования гистонов и негистонов с помощью HAT [266,269]. Более того, он может напрямую связываться с РНК-связывающим белком hnRNPA1 (гетерогенным ядерным рибонуклеопротеином А1), который регулирует, например, процессинг и функцию РНК, а также стабилизацию мРНК [59,270,271].

Предыдущие исследования показали, что HB через HCAR2 активирует AMPK, что приводит к образованию NAD+-, что повышает активность SIRT (например, SIRT1 и SIRT3; пути HB/HCAR2/NAD+/SIRTs) [272] (рис. 1). и тем самым вызывать нейропротекторные эффекты [53,83,273,274]. Через путь HB/HCAR2/AMPK/SIRT1/NF-κB и путь HB/HCAR2/AMPK/mTOR HB может генерировать противовоспалительные эффекты, например, путем ингибирования провоспалительной транскрипции. фактор NF-κB и усиление аутофагии соответственно [55,272,275], что приводит к снижению уровня провоспалительных агентов (например, TNF-, IL-1) [50,55,57,276]. Путь HB/HCAR2/AMPK/SIRT1/FOXO3A может вызывать антиоксидантное влияние, уменьшая окислительный стресс за счет увеличения экспрессии генов антиоксидантов (например, марганцевой супероксиддисмутазы/MnSOD: путь HB/HCAR2/AMPK/SIRT1/FOXO3A/MnSOD) [164,277] . Кетоновые тела увеличивают экспрессию не только HCAR2 [278,279], но также SIRT (например, SIRT1 и SIRT3) и PGC1- [164,278,280].

Эти результаты позволяют предположить, что в ЦНС могут функционировать пути HB/HCAR2/AMPK/SIRT1/PGC1- и HB/HCAR2/AMPK/SIRT3/PGC1-. Действительно, нейропротекторные эффекты PGC1- (например, противовоспалительные эффекты и стимулирование митохондриальных функций) можно модулировать не только с помощью SRT1, но и SIRT3 [278,281–283]. Было также высказано предположение, что эффекты HBevoked на функции митохондрий (например, митохондриальный биогенез) могут осуществляться через путь HB/HDAC/BDNF/PGC1- [284].

Более того, кетоз может усиливать экспрессию PPAR и активность Nrf2 в мозге, вероятно, через путь HB/HCAR2/AMPK/Nrf2 или HB/HCAR2/AMPK/SIRTs/PGC1-/Nrf2 [285–287].

Было высказано предположение, что кетоз может усиливать экспрессию UCP, тем самым снижая выработку АФК [23,288,289] и защищая митохондрии и митохондриальные функции (например, за счет снижения окислительного стресса) посредством активации HB/HCAR2/AMPK/SIRT3/PGC{{5 }} Путь /UCP1 [283] и/или путь HB/HCAR2/AMPK/SIRT3/PGC1- /UCP2 [278].

Более того, не только кетоз (HB, но и снижение уровня глюкозы может смягчать воспалительные процессы за счет снижения активности воспалительной сомы NLRP3. А именно, HB является эндогенным ингибитором воспалительной сомы NLRP3, вероятно, через HB/NLRP3/IL-1R( путь IL-1 рецептор)/NF-κB, тогда как повышенный уровень глюкозы может усиливать активность NLRP3 и воспалительные процессы.

Кроме того, повышенный уровень глюкозы обычно увеличивает уровень инсулина, что приводит к снижению синтеза кетоновых тел [290–292]. Было доказано, что EKS снижают уровень глюкозы [21,26,28,36,293], тем самым они могут повышать активность сигнальных путей AMPK/SIRTs и ингибировать эффекты, вызванные mTOR (рис. 1).

Таким образом, согласно предыдущим исследованиям, пути HB/HCAR2/AMPK/SIRT1/NF-κB, HB/HCAR2/AMPK/mTOR и HB/NLRP3/IL-1R/NF-κB (противовоспалительные эффекты) , Путь HB/HCAR2/AMPK/SIRT1/FOXO3A (улучшение митохондриальных функций, антиоксидантное влияние), HB/HCAR2/AMPK/SIRT1/PGC1- /Nrf2, HCAR2/AMPK/SIRT3/PGC{{18} } Пути /Nrf2 и HCAR2/AMPK/Nrf2 (улучшение митохондриальных функций, антиоксидантное и противовоспалительное действие), путь HB/HDAC/BDNF/PGC1- (улучшение митохондриальных функций, антиоксидантное и противовоспалительное действие) влияния), пути HB/HCAR2/AMPK/SIRT3/PGC1-/UCP1 и/или HB/HCAR2/AMPK/SIRT3/PGC1-/UCP2 (антиоксидантное и противовоспалительное действие, улучшение митохондриальные функции) и модулирующие эффекты HB на нейротрансмиссию (например, пуринергическую, ГАМКергическую, дофаминергическую, норадренергическую и глутаматергическую системы), экспрессию генов (например, усиление ацетилирования остатков гистонов посредством HB/HDAC, стимулирование ацетилирования гистонов и негистонов посредством HB/ HAT и гидроксибутирилирование гистонов) и функции РНК (например, через РНК-связывающие белки) могут активироваться во время кетоза (рис. 2).

Следовательно, кетоз, вызванный EKSs (повышение уровня HB в крови), может влиять на все вышеперечисленные (например, вызванные mTOR, AMPK и SIRTs) нижестоящие сигнальные пути и модулирующие эффекты, что может привести к возникновению смягчающих эффектов (например, противовоспалительное действие) на возрастные процессы (признаки старения) (рис. 1 и 2).

Более того, теоретически модуляция этих сигнальных путей и эффектов, генерируемая EKS, может быть способна улучшить симптомы и/или задержать развитие признаков, не связанных со старением (таких как изменения в активности путей восприятия питательных веществ, укорочение теломер, геномная нестабильность, эпигенетические изменения). изменения, митохондриальная дисфункция, изменение межклеточной коммуникации, клеточное старение, утрата протеостаза и истощение стволовых клеток), но и возрастные нейродегенеративные заболевания, а также увеличение продолжительности жизни (как за счет повышения уровня HB, так и за счет снижения уровня глюкозы, вызванного изменениями в активности нескольких сигнальных путей). ) (рисунки 1 и 2).

For more information:1950477648nn@gmail.com